Insulinoma

Insulinoomia on haiman yleisin endokriininen kasvain. Se muodostaa 70–75 % tämän elimen hormonaalisesti aktiivisista kasvaimista. Insulinoomia voi esiintyä yksittäin tai useammin, ja 1–5 %:ssa tapauksista kasvain on osa multippelia endokriinistä adenomatoosia. Se voi esiintyä missä tahansa iässä, mutta useimmiten 40–60-vuotiailla, yhtä usein miehillä ja naisilla. Hyvänlaatuiset kasvaimet ovat vallitsevia (noin 90 % tapauksista). Insulinoomia voi sijaita missä tahansa haiman osassa. Noin 1 %:lla potilaista se sijaitsee haiman ulkopuolella – vatsapannassa, mahalaukun seinämässä, pohjukaissuolessa, pernan hilumissa ja muilla alueilla. Kasvainten koot vaihtelevat muutamasta millimetristä 15 cm:n halkaisijaan, useimmiten ne ovat kooltaan 1–2 cm.

Suurin osa kasvaimen soluista on B-soluja, mutta mukana on myös A-soluja, soluja, joilla ei ole erittäviä jyväsiä ja jotka ovat samanlaisia kuin eritystiehyiden solut. Pahanlaatuinen insulinooma voi metastasoitua eri elimiin, mutta useimmiten maksaan.

Insuliinioman tärkeimmät patogeneettiset tekijät ovat insuliinin hallitsematon tuotanto ja eritys verensokeritasosta riippumatta (kasvainsolujen insuliinituotannon lisääntyessä niiden kyky varastoida propeptidiä ja peptidiä heikkenee). Hyperinsulinemista johtuvahypoglykemia aiheuttaa suurimman osan kliinisistä oireista.

Insuliinin ohella insulinooma-solut voivat tuottaa myös muita peptidejä lisääntyneissä määrin - glukagonia, PP:tä.

Insulinoomia kutsutaan Langerhansin saarekkeiden beetasolujen kasvaimeksi, joka erittää liikaa insuliinia. Tämä ilmenee hypoglykeemisenä oireyhtymänä. Kirjallisuudessa tälle taudille on käytetty seuraavia nimityksiä: insuliinioomi, hypoglykemia, orgaaninen hypoglykemia, Harrisin oireyhtymä, orgaaninen hyperinsulinismi, insuliinia erittävä apudooma. Nykyään yleisesti hyväksytty termi on insulinoomi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologia

Insuliinia erittävää kasvainta esiintyy kaikissa ikäryhmissä – vastasyntyneistä vanhuksiin, mutta useimmiten se vaikuttaa työkykyisimpiin – 30–55-vuotiaisiin. Potilaista noin 5 % on lapsia.

Syyt insulinomas

Pian sen jälkeen, kun Banting ja West löysivät insuliinin vuonna 1921, sen yliannostuksen oireet kaupallisten valmisteiden kliinisessä käytössä diabetes mellitusta sairastavilla potilailla tulivat tunnetuiksi. Tämä mahdollisti Harrisille spontaanin hypoglykemian käsitteen muodostamisen, jonka aiheuttaa tämän hormonin lisääntynyt eritys. Lukuisia yrityksiä insuliinin tunnistamiseksi ja hoitamiseksi tehtiin vuonna 1929, kun Graham onnistui ensimmäisen kerran poistamaan insuliinia erittävän kasvaimen. Siitä lähtien maailmankirjallisuudessa on raportoitu noin 2 000 potilaasta, joilla on toimivia beetasolukasvaimia.

Ei ole epäilystäkään siitä, että insulinooman oireet liittyvät sen hormonaaliseen toimintaan. Hyperinsulinismi on tärkein patogeneettinen mekanismi, josta koko taudin oireyhtymä riippuu. Jatkuva insuliinin eritys, joka ei tottele fysiologisia mekanismeja, jotka säätelevät homeostaasia suhteessa glukoosiin, johtaa hypoglykemian kehittymiseen. Verensokeri on välttämätön kaikkien elinten ja kudosten, erityisesti aivojen, normaalille toiminnalle, jonka aivokuori käyttää sitä intensiivisemmin kuin kaikki muut elimet. Noin 20 % kaikesta elimistöön tulevasta glukoosista käytetään aivotoimintaan. Aivojen erityinen herkkyys hypoglykemialle selittyy sillä, että toisin kuin lähes kaikissa kehon kudoksissa, aivoilla ei ole hiilihydraattivarastoja, eivätkä ne pysty käyttämään kiertäviä vapaita rasvahappoja energialähteenä. Kun glukoosin pääsy aivokuoreen lakkaa 5–7 minuutiksi, sen soluissa tapahtuu peruuttamattomia muutoksia, ja aivokuoren erilaistuneimmat elementit kuolevat.

Kun glukoositaso laskee hypoglykemiaksi, aktivoituvat mekanismit, jotka tähtäävät glykogenolyysiin, glukoneogeneesiin, vapaiden rasvahappojen mobilisointiin ja ketogeneesiin. Näihin mekanismeihin osallistuu pääasiassa neljä hormonia - noradrenaliini, glukagoni, kortisoli ja kasvuhormoni. Ilmeisesti vain ensimmäinen niistä aiheuttaa kliinisiä oireita. Jos hypoglykemiaan liittyvä reaktio noradrenaliinin vapautumisella tapahtuu nopeasti, potilaalla esiintyy heikkoutta, vapinaa, takykardiaa, hikoilua, ahdistusta ja nälän tunnetta; keskushermoston oireita ovat huimaus, päänsärky, kaksoiskuvat, käyttäytymishäiriöt ja tajunnan menetys. Kun hypoglykemia kehittyy vähitellen, keskushermostoon liittyvät muutokset ovat vallitsevia, ja reaktiivinen (noradrenaliiniin reagoiva) vaihe voi puuttua.

Oireet insulinomas

Insuliinioman oireisiin kuuluvat yleensä molemmat oireryhmät vaihtelevassa määrin, mutta neuropsykiatristen häiriöiden esiintyminen ja lääkäreiden heikko tietämys tästä sairaudesta johtavat usein siihen, että diagnostisten virheiden vuoksi insulinoomapotilaita hoidetaan pitkään ja tuloksetta erilaisilla diagnooseilla. Virheellisiä diagnooseja tehdään prosentilla insulinoomapotilaista.

Insuliinioman oireita tarkastellaan yleensä painottaen hypoglykemiakohtausten ilmenemismuotoja, vaikka kohtausten välisenä aikana esiintyy oireita, jotka heijastavat kroonisen hypoglykemian haitallista vaikutusta keskushermostoon. Nämä vauriot koostuvat keskushermoston kaltaisten aivohermojen VII ja XII parien vajaatoiminnasta; jänne- ja luukalvorefleksien epäsymmetriasta. Joskus voidaan havaita Babinskyn, Rossolimon ja Marinescu-Radovićin patologisia refleksejä. Joillakin potilailla havaitaan pyramidaalisen vajaatoiminnan oireita ilman patologisia refleksejä. Korkeamman hermoston toiminnan heikkeneminen kohtausten välisenä aikana ilmenee muistin ja henkisen suorituskyvyn heikkenemisenä sekä ammattitaidon menetyksenä, mikä usein pakottaa potilaat vähemmän ammattitaitoiseen työhön.

Väärät diagnoosit insuliiniomapotilailla

Diagnoosi	%
Epilepsia	34
Aivokasvain	15
Aivoverenkierron häiriö	15
Vegetatiivinen-vaskulaarinen dystonia	11
Dienkefaalinen oireyhtymä	9
Psykoosi	5
Neuroinfektion jäännösvaikutukset	3
Neurastenia	3
Päihtymys	2
Myrkytys ja muut	3

Akuutin hypoglykemian vaihe on seurausta keskushermoston vasta-aineiden ja adaptiivisten ominaisuuksien vajaatoiminnasta. Useimmiten kohtaus kehittyy aamun tunteina, mikä liittyy pitkään (yön) taukoon ruokailussa. Yleensä potilaat eivät voi "herätä". Tämä ei ole enää unta, vaan vaihtelevan syvyyden omaavaa tajunnan häiriötä, joka korvaa sen. He pysyvät pitkään hämmentyneinä, tekevät tarpeettomia toistuvia liikkeitä ja vastaavat yksinkertaisiin kysymyksiin yksitavuisilla sanoilla. Näillä potilailla havaitut epileptiformiset kohtaukset eroavat todellisista kohtauksista pidemmän kestonsa, koreoformisen kouristusnykimisen, hyperkineesin ja runsaiden neurovegetatiivisten oireidensa osalta. Pitkästä taudinkulusta huolimatta potilaat eivät koe epileptikoille kuvattuja luonteenpiirteitä.

Hypoglykeemiset tilat insuliiniomapotilailla ilmenevät usein psykomotorisen agitaation kohtauksina: jotkut ryntäävät ympäriinsä, huutavat jotain, uhkailevat jotakuta; toiset laulavat, tanssivat, vastaavat kysymyksiin epäolennaisesti, antavat vaikutelman humalasta. Joskus hypoglykemia insulinoomassa voi ilmetä unenomaisena tilana: potilaat lähtevät tai menevät määrittelemättömään suuntaan eivätkä sitten pysty selittämään, miten he päätyivät sinne. Jotkut syyllistyvät epäsosiaalisiin tekoihin - he helpottavat itseään ensimmäisessä tarpeessa, joutuvat erilaisiin motivoimattomiin konflikteihin, voivat maksaa millä tahansa esineillä rahan sijaan. Kohtauksen eteneminen päättyy useimmiten syvään tajunnan häiriintymiseen, josta potilaat herätetään suonensisäisellä glukoosiliuoksen infuusiolla. Jos apua ei anneta, hypoglykemiakohtaus voi kestää useista tunneista useisiin päiviin. Potilaat eivät pysty kuvailemaan kohtauksen luonnetta, koska he eivät muista, mitä tapahtui - retrogradinen amnesia.

Insuliinikasvaimista johtuva hypoglykemia ilmenee tyhjään mahaan. Oireet ovat salakavalia ja voivat muistuttaa erilaisia psykiatrisia ja neurologisia häiriöitä. Keskushermoston häiriöihin kuuluvat päänsärky, sekavuus, hallusinaatiot, lihasheikkous, halvaus, ataksia, persoonallisuuden muutokset ja mahdollisesti sairauden edetessä tajunnan menetys, kouristuskohtaukset ja kooma. Autonomiset oireet ( huimaus, heikkous, vapina, sydämentykytys, hikoilu, nälkä, lisääntynyt ruokahalu, hermostuneisuus) ovat usein poissa.

Lisätietoja on artikkelissa: Insuliinioman oireet

Diagnostiikka insulinomas

Funktionaalisia testejä käytetään insulinoomien diagnostiikassa. Laajalti käytetty testi on 24 tunnin paastotesti vähäkalorisella ruokavaliolla (rajoitetusti hiilihydraatteja ja rasvoja) 72 tunnin ajan. Insulinoomia sairastavilla potilailla ilmenee hypoglykemian oireita, mutta jopa ilman niitä verensokeripitoisuus on päivän aikana alle 2,77 mmol/l. Insulinoomisolut tuottavat insuliinia itsenäisesti verensokeritasosta riippumatta, ja insuliini/glukoosi-suhde on korkea (glukoosin laskun ja insuliinitasojen nousun vuoksi), mikä on patognomonista. Paastotestin diagnostinen tarkkuus on lähes 100 %.

Käytetään myös insuliinisuppressiivista testiä. Eksogeenisen insuliinin antaminen aiheuttaa hypoglykeemisen tilan. Normaalisti eksogeenisen insuliinin aiheuttama verensokeripitoisuuden lasku johtaa endogeenisen insuliinin ja C-peptidin vapautumisen suppressioon. Insulinoomisolut tuottavat edelleen hormonia. Korkeat C-peptidipitoisuudet, jotka ovat suhteettomia alhaiseen glukoosipitoisuuteen nähden, osoittavat insulinoomin läsnäolon. Testin diagnostinen arvo on yhtä korkea kuin paastotestien. Näiden testien haittapuolena on, että insulinoomia sairastavilla potilailla on mahdotonta välttää hypoglykemian ja neuroglukopenian kehittymistä, mikä vaatii niiden toteuttamiseksi laitoshoitoa.

Insuliiniprovokaatiotestin tarkoituksena on vapauttaa endogeenistä insuliinia antamalla laskimonsisäisesti glukoosia (0,5 g/kg) tai glukagonia (1 mg) tai hypoglykeemisiä sulfonyyliureajohdannaisia (esim. tolbutamidia annoksella 1 g). Seerumin insuliinipitoisuuden nousu insulinoomapotilailla on kuitenkin merkittävästi suurempi kuin terveillä henkilöillä vain 60–80 %:ssa tapauksista. Positiivisen insuliinin vapautumisen stimulaatiotestin esiintyvyys kasvaa merkittävästi glukoosin ja kalsiumin (5 mg/kg) samanaikaisen annon yhteydessä. Insulinoomasolut ovat herkempiä kalsiumstimulaatiolle kuin normaalit B-solut. Lisäksi tämä testi kompensoi glukoosi-infuusion aiheuttamaa hypoglykemian kehittymistä.

Paastoverensokerin, insuliinin ja C-peptidin määrittämisen ohella radioimmuuni proinsuliinitestaus voi auttaa diagnosoimaan insulinoomia. Hyperproinsulinemia on kuitenkin mahdollinen paitsi orgaanista hyperinsulinismia sairastavilla potilailla, myös potilailla, joilla on uremia, maksakirroosi, tyreotoksikoosi, sekä henkilöillä, jotka ovat ottaneet insuliinia tai verensokeria alentavia lääkkeitä esimerkiksi itsemurha-asioissa.

Lisätietoja on artikkelissa: Insuliinioman diagnosointi

[ 7 ], [ 8 ]

Differentiaalinen diagnoosi

Erota spontaani hypoglykemia haiman ulkopuolisista sairauksista, joihin ei liity hyperinsulinemia: aivolisäkkeen ja/tai lisämunuaisten vajaatoiminnasta, vakavasta maksavauriosta (riittämätön glukoosin tuotanto), haiman ulkopuolisista pahanlaatuisista kasvaimista, kuten suurista fibrosarkoomista (lisääntynyt glukoosin kulutus), galaktosemiasta ja glykogeenin varastointisairauksista (entsyymipuutos) sekä keskushermoston sairauksista (riittämätön hiilihydraattien kulutus). Diagnoosia auttavat kliiniset ja laboratoriotiedot, jotka ovat spesifisiä kullekin edellä mainitulle sairausryhmälle. Niiden erottamiseksi insulinoomasta mitataan paastoimmunoreaktiiviset insuliini- ja C-peptiditasot yhdessä glukoosipitoisuuksien sekä glukoosi- jakalsiumaltistustestin kanssa. Hyperinsulinemia ja positiivinen insuliinialtistustesti viittaavat insulinoomaan. Paasto- ja hypokaloriset ruokavaliotestit ovat joissakin tapauksissa vasta-aiheisia (esimerkiksi primaarisessa tai sekundaarisessa hypokortisismissa).

On tarpeen suorittaa erotusdiagnoosi orgaanisen hypoglykemian ja myrkyllisen (alkoholiperäisen sekä lääkkeiden aiheuttaman, insuliinin tai hypoglykeemisten sulfonyyliureajohdannaisten käyttöönoton aiheuttaman) välillä. Alkoholiperäinen hypoglykemia esiintyy ilman hyperinsulinemiaa. Eksogeenisen insuliinin tai hypoglykeemisten lääkkeiden käyttöönotto johtaa immunoreaktiivisen insuliinin pitoisuuden lisääntymiseen veressä normaalilla tai alentuneella C-peptidipitoisuudella, koska molemmat peptidit muodostuvat ekvimolaarisissa määrin proinsuliinista ja pääsevät verenkiertoon.

Reaktiivisissa (postprandiaalisissa) hyperinsuliinismin muodoissa – lisääntynyt vagushermon sävy, prediabetes mellitus, myöhäinen dumping-oireyhtymä – paastoverensokeri on normaali.

Vastasyntyneillä ja pienillä lapsilla esiintyy toisinaan haimasaarekkeiden hyperplasiaa eli nesidioblastoosia, joka voi aiheuttaa orgaanista hypoglykemiaa (nesidioblastit ovat pienten haimatiehyiden epiteelisoluja, jotka erilaistuvat insuliinikompetenteiksi soluiksi). Pienillä lapsilla nesidioblastoosia ei voida erottaa insulinoomasta kliinisten ja laboratoriokokeiden perusteella.

Hoito insulinomas

Yleisesti ottaen insulinoomien kirurgisen hoidon tehokkuus on 90 %. Leikkauskuolleisuus on 5–10 %. Pienet, yksinäiset, pinnalliset haiman insulinoomit poistetaan yleensä kirurgisesti. Jos adenooma on yksinäinen, mutta suuri ja sijaitsee syvällä rauhasen rungon tai hännän kudokseen, jos havaitaan useita rungon tai hännän (tai molempien) muodostumia, tai jos insulinoomia ei havaita (epätyypillinen tilanne), suoritetaan distaalinen, subtotaalinen haimanpoisto. Alle 1 %:ssa tapauksista havaitaan insulinoomien ektooppinen lokalisaatio pohjukaissuolen seinämän peripankreaattisella alueella tai periduodenaalisella alueella; tässä tapauksessa kasvaimen havaitseminen on mahdollista vain perusteellisella tutkimuksella leikkauksen aikana. Jos pahanlaatuiset leikattavat insulinoomit sijaitsevat proksimaalisesti, on aiheellista haima-pohjukaissuolen poisto (Whipplen leikkaus). Täydellinen haimanpoisto suoritetaan, kun subtotaalinen haimanpoisto on tehoton.

Jos hypoglykemia jatkuu, voidaan käyttää diatsoksidia alkaen 1,5 mg/kg suun kautta kahdesti vuorokaudessa yhdessä natriureettisen lääkkeen kanssa. Annosta voidaan nostaa 4 mg:aan/kg. Somatostatiinianalogi oktreotidi (100–500 mikrog ihon alle 2–3 kertaa vuorokaudessa) ei ole aina tehokas, ja sitä tulisi harkita potilailla, joilla on jatkuva hypoglykemia, joka ei reagoi diatsoksidiin. Potilaille, jotka reagoivat oktreotidiin, voidaan antaa lääkettä lihaksensisäisesti 20–30 mg kerran vuorokaudessa. Oktreotidia saaville potilaille tulisi antaa myös haimaentsyymejä, koska oktreotidi estää haimaentsyymien eritystä. Muita lääkkeitä, joilla on pieni ja vaihteleva vaikutus insuliinineritykseen, ovat verapamiili, diltiatseemi ja fenytoiini.

Jos insulinoomien oireet jatkuvat, voidaan käyttää kemoterapiaa, mutta sen teho on rajallinen. Streptotsotosiini on tehokas 30 %:ssa tapauksista, ja yhdessä 5-fluorourasiilin kanssa teho saavuttaa 60 %:n ja kestää jopa 2 vuotta. Muita lääkkeitä ovat doksorubisiini, klorotsotosiini ja interferoni.

Lisätietoja on artikkelissa: Insuliinioman hoito