Krooninen hepatiitti B

Kroonista hepatiitti B:tä ei aina edellytä tunnistettava akuutti hepatiitti B -muoto. Krooninen hepatiitti kuitenkin joskus ilmenee välittömästi akuutin jakson jälkeen. Toisissa tapauksissa krooninen hepatiitti on jo läsnä, vaikka se alkaisi äkillisesti ja muistuttaisi akuuttia sairautta. Noin 10 prosentilla aikuispotilaista, joilla on akuutti hepatiitti B, HBsAg ei häviä seerumista 12 viikon kuluessa, ja heistä tulee kroonisia kantajia. Vastasyntyneistä, joilla on hepatiitti B, tulee kroonisia kantajia 90 prosentissa tapauksista.

Hepatiitti B -viruksen tärkeimmät tartuntareitit ovat parenteraalinen (erilaiset injektiot, erityisesti laskimonsisäiset, verensiirrot, sen korvikkeet ja komponentit), seksuaalinen ja äidistä sikiöön.

Akuutti virushepatiitti B ilmenee anikteerisessä, ikterisessä tai fulminantissa muodossa. Akuutin virushepatiitti B:n parantumisen jälkeen HBsAg häviää seerumista 4–6 viikon kuluessa taudin alkamisesta.

Prosessin siirtyminen krooniseen virushepatiittiin liittyy HBsAgemiaan. Krooninen virushepatiitti B (CHVH-B) voi kehittyä maksakirroosiksi (LC), jota vasten voi kehittyä maksasyöpä.

Krooninen hepatiitti B on akuutin hepatiitti B:n seuraus, jonka aiheuttaa hepatiitti B -viruksen pysyvyys elimistössä. Krooninen hepatiitti B jaetaan yleensä kahteen päävarianttiin, jotka perustuvat infektioon "villin" (HBe-positiivinen krooninen B) tai mutantin HBV-variantin (HBe-negatiivinen anti-HBe-positiivinen virushepatiitti B - pre-core/core-promoottorimutanttivariantit) avulla. Jokaisella näistä varianteista on epätasainen jakautuminen eri alueilla, ja niille on ominaista tietty HBV-aktiivisuuden biokemiallinen ja replikaatioprofiili sekä vaste hoitoon sekä interferonilla että nukleosidianalogeilla. Kroonisen hepatiitti B:n varhaisvaiheissa potilaalla voi olla sekä "villi" HBV-tyyppi että HBeAg-negatiivinen mutanttikanta. Infektion keston kasvaessa viruksen "villi" kanta kehittyy elimistön immuunijärjestelmän vaikutuksesta ja mutanttimuotojen prosenttiosuus alkaa vähitellen vallita, ja myöhemmin mutanttivariantti syrjäyttää viruksen "villin" tyypin. Tässä suhteessa uskotaan, että HBeAg-negatiivinen krooninen virushepatiitti B on kroonisen HBV-infektion luonnollisen kulun vaihe eikä erillinen nosologinen muoto. Ehdotetaan myös kroonisen hepatiitti B:n erottamista korkean ja matalan replikatiivisen aktiivisuuden omaavien potilaiden välillä. PCR:n käyttö mahdollisti matalan viremian omaavien potilaiden tunnistamisen ja jatkuvasti korkean viruskuorman ja epäsuotuisien tautitulosten - maksakirroosin ja maksasolukarsinooman - välisen yhteyden luomisen. Jatkuvasti korkeaa viruskuormaa ehdotetaan tällä hetkellä yhdeksi kriteeriksi antiviraalisen hoidon määräämiselle kroonista HBV-infektiota sairastavalle potilaalle.

Kuitenkin vain maksan morfologisen tutkimuksen tulokset voivat diagnosoida tietyn aktiivisuuden ja vaiheen hepatiitin sellaisten indikaattoreiden arvioinnin perusteella kuin tulehduksen ja fibroosin vakavuus. Näin ollen jokaista potilasta, jolla on havaittava HBV-taso, tulisi pitää kroonista hepatiitti B:tä sairastavana potilaana, ja morfologisesti diagnosoitu hepatiitin aktiivisuusaste ja fibroosin vaihe yhdessä ALAT-aktiivisuuden dynamiikan ja viruskuorman tason kanssa antaa lääkärille mahdollisuuden tehdä tarkka diagnoosi ja päättää antiviraalisen hoidon aloittamisen tarkoituksenmukaisuudesta tai sopimattomuudesta tässä vaiheessa.

Oireettoman HBV-kantajuuden kriteerit ovat useiden ominaisuuksien yhdistelmä: HBsAg:n pysyvyys 6 kuukautta tai kauemmin ilman HBV:n replikaation serologisia markkereita (HBeAg, anti-HBcIgM), normaalit maksan transaminaasitasot, histologisten muutosten puuttuminen maksassa tai kroonisen hepatiitin kuva, jossa on minimaalinen nekroinflammatorinen aktiivisuus [histologinen aktiivisuusindeksi (HAI) 0–4] ja HBV-DNA-taso <105 ^kopiota /ml.

Maksan morfologian osalta "inaktiivinen HBsAg-kantajuus" voidaan määritellä jatkuvaksi HBV-infektioksi ilman voimakasta maksan tulehdus-nekroottista prosessia ja fibroosia. Vaikka useimpien näiden potilaiden ennuste on yleisesti ottaen suotuisa, "inaktiivisen viruskantaja" -tilaa ei voida pitää pysyvänä tilana, koska potilailla, jotka olivat "inaktiivisen HBsAg-kantajuusvaiheessa", HBV-infektion uudelleenaktivoituminen ja voimakkaan maksan tulehdus-nekroottisen prosessin uusiutuminen ovat mahdollisia. Tässä ihmisryhmässä on myös mahdollista kirroosin muodostuminen ja maksasolusyövän kehittyminen, mikä oikeuttaa tämän potilasryhmän elinikäisen dynaamisen seurannan tarpeen. Samanaikaisesti HBsAg:n spontaani eliminaatio tapahtuu vuosittain 0,5 %:lla "inaktiivisista HBsAg-kantajista", ja anti-HBs-vasta-aineita rekisteröidään myöhemmin useimpien näiden potilaiden veressä.

Krooniselle HBV-infektiolle on ominaista laaja kirjo kliinisiä variantteja taudin kulussa ja lopputuloksissa. Kroonisen HBV-infektion luonnollisessa kulussa on neljä vaihetta riippuen HBeAg:n esiintymisestä potilaan veressä, ALAT-arvon nousun asteesta ja viremian tasosta: immuunitoleranssin vaihe, immuunipuhdistuman vaihe, immuunikontrollin vaihe ja uudelleenaktivoitumisen vaihe.

Maksasyövän kehittymisen itsenäisiä riskitekijöitä ovat potilaan miespuolinen sukupuoli, tupakointi, alkoholin väärinkäyttö, kohonneet ALAT-arvot, HBeAg:n esiintyminen ja jatkuvasti korkeat HBV-DNA-arvot (> 105 ^kopiota /ml tai 20 000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Krooninen HBe-positiivinen hepatiitti B

HBV-viruksen "villin" tyypin aiheuttaman HBV-infektion aiheuttama krooninen hepatiitti on laajalle levinnyt pääasiassa Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa, mutta sitä esiintyy myös alueilla, joilla HBsAg-kantajuus on korkea. Sille on ominaista jatkuvasti lisääntynyt maksan transferaasien aktiivisuus ja korkea viremiataso. Tartunta-ajankohdasta riippuen tämä virushepatiitti B -variantti etenee eri tavoin. Kohdussa tai perinataalisesti tartunnan saaneilla lapsilla 18–20-vuotiaaksi asti havaitaan immuunitoleranssin vaihe – normaalit ALAT-tasot, ei kliinisiä taudin oireita, minimaaliset histologiset muutokset maksassa, mutta korkea HBV-DNA:n replikaatiotaso ja HBeAgemia. Aikuisien saavuttaessa HBeAg:n spontaani puhdistuma tapahtuu joillakin näistä potilaista. HBeAg:n immuunipuhdistuma voi olla oireeton tai siihen voi liittyä akuutin hepatiitti B:n kliinisiä oireita. Myöhemmin tauti voi remissio tapahtua ja siirtyä kroonisen HBV-infektion vaiheeseen, jossa HBV-DNA:n taso on havaitsematon jatkuvan HBsAgemian taustalla.

Merkittävä osa kohdussa tai perinataalisesti tartunnan saaneista henkilöistä kehittää kuitenkin myöhemmin HBeAg-positiivisen kroonisen virushepatiitti B:n, johon liittyy kohonneet ALAT-tasot veren seerumissa. HBeAg/anti-HBe-serokonversiota ei koskaan tapahdu, ja kehittyy etenevä hepatiitti, joka voi johtaa maksakirroosiin. Jos infektio ilmenee lapsuudessa, useimmilla HB Ag -positiivisilla lapsilla on kohonneet ALAT-tasot veren seerumissa, ja HBeAg-serokonversio anti-HBe:ksi tapahtuu yleensä 13–16 vuoden iässä. Aikuisuudessa tartunnan saaneilla potilailla (tyypillistä Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa) taudille on ominaista kliinisten oireiden esiintyminen, pysyvästi kohonnut ALAT-aktiivisuus, HBeAg:n ja HBV-DNA:n esiintyminen veressä sekä kroonisen hepatiitin histologinen kuva. Kaikilla ikäryhmillä, joilla on lapsuudessa tai aikuisuudessa saatu HBV-infektio, HBeAg:n spontaanin poistumisen nopeus elimistöstä vaihtelee 8–12 %:n välillä vuodessa. HBsAg:n spontaanin puhdistuman nopeus on 0,5–2 % vuodessa. Kaiken kaikkiaan 70–80 %:lla kroonista HBV-infektiota sairastavista potilaista tulee ajan myötä oireettomia kantajia, ja 20–50 %:lla kroonista HBV-infektiota sairastavista potilaista tauti etenee ja heille voi kehittyä maksakirroosi ja maksasolukarsinooma 10–50 vuoden kuluessa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Krooninen HBeAg-negatiivinen hepatiitti B

HBV-mutanttivariantin aiheuttamalle krooniselle hepatiitille on ominaista anti-HBe:n esiintyminen veressä, HBeAg:n puuttuminen ja alhaisemmat HBV-pitoisuudet verrattuna HBcAg-positiiviseen virushepatiitti B:hen. Krooninen HBeAg-negatiivinen virushepatiitti B on yleisin muoto Etelä-Euroopassa ja Aasiassa, Pohjois-Euroopassa ja Yhdysvalloissa sitä esiintyy 10–40 %:lla kroonista HBV-infektiota sairastavista. Välimeren alueella infektio tällä virushepatiitti B -variantilla esiintyy yleensä lapsuudessa, on oireeton 3–4 vuosikymmentä ja johtaa maksakirroosiin keskimäärin 45 vuoden ikään mennessä. HBeAg-negatiivisen kroonisen virushepatiitti B:n kululle on ominaista joko pysyvästi kohonnut ASAT- ja ALAT-aktiivisuus (3–4 kertaa normaalia korkeampi), jota havaitaan 3–40 %:lla potilaista, tai ASAT- ja ALAT-aktiivisuuden vaihtelu (45–65 %) ja harvinaiset pitkäaikaiset spontaanit remissiot (6–15 %) tapauksista. HBeAg-negatiivisen kroonisen hepatiitti B:n siirtymistä viruksen kantajuuden inaktiiviseen, ei-replikatiiviseen vaiheeseen tai spontaaniin toipumiseen ei juurikaan havaita.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Kroonisen hepatiitti B:n hoito

"Hoitovasteen" käsitteen osatekijät on nyt määritelty ja standardoitu.

• Biokemiallinen vaste (eli potilaalla oli kohonnut ALAT-taso ennen hoitoa) - ALAT-tasojen normalisoituminen hoidon aikana.
• Histologinen vaste - histologisten aktiivisuusindeksien paraneminen 2 pisteellä (IGA-asteikon mukaan - histologinen aktiivisuusindeksi - 0-18 pistettä) ilman fibroosi-indeksien pahenemista tai tämän indeksin paraneminen verrattaessa maksaan liittyvien biopsioiden tuloksia ennen hoidon päättymistä ja sen jälkeen.
• Virologinen vaste - veren viruskuorman lasku havaitsemattomalle tasolle (riippuen käytetyn menetelmän ja testijärjestelmän herkkyydestä) ja HBeAg:n katoaminen potilaalla, jolla on HBeAg veressä ennen hoidon aloittamista.
• Täydellinen vaste - biokemiallisten ja virologisten vastekriteerien olemassaolo ja HBeAg:n häviäminen.

Seuraavat käsitteet erotetaan myös: hoitovaste hoidon aikana, pysyvä vaste hoidon aikana (koko hoitojakson ajan), vaste hoidon lopussa (suunnitellun hoitojakson lopussa), pysyvä vaste hoidon päättymisen jälkeen kuudennella kuukaudella ja pysyvä vaste hoidon päättymisen jälkeen 12. kuukaudella.

Seuraavia termejä käytetään myös kuvaamaan pahenemisvaiheita:

• virologinen läpimurto - HBV-DNA-viruskuorman ilmaantuminen tai lisääntyminen yli 1xIg10:llä (kymmenkertainen kasvu) virologisen vasteen saavuttamisen jälkeen antiviraalisen hoidon taustalla;
• virologinen läpimurto (rebound) - HBV-DNA-viruskuorman nousu yli 20 000 IU/ml tai HBV-DNA-viruskuorman nousu, joka on suurempi kuin ennen hoitoa mitattu, samalla kun viruslääkitystä jatketaan. Hoidon kesto, mukaan lukien hoitotavoitteen saavuttamisen jälkeen (tuloksen vakiinnuttaminen, vakiinnuttava hoito), riippuu kroonisen virushepatiitti B:n tyypistä ja hoidossa käytetystä lääkkeestä.

Kroonisen hepatiitti B:n hoito suoritetaan interferonivalmisteilla tai nukleosidianalogeilla.

Ukrainassa kroonisen hepatiitti B:n hoitoon on rekisteröity kaksi interferonilääkettä (standardi interferoni alfa, pegyloitu interferoni alfa-2) ja kolme nukleosidianalogia: lamivudiini, entekaviiri ja telbivudiini.

Interferonihoito

Kroonista hepatiitti B:tä sairastaville potilaille, joilla on alhainen viruskuorma ja kohonneet seerumin aminotransferaasiarvot (yli kaksinkertaiset normaaliarvoon verrattuna), suositellaan hoitoa tavanomaisella interferonilla, koska hoito on tehotonta korkealla viruskuormalla ja normaaleilla ALAT-arvoilla. HBe-positiivisen kroonisen hepatiitti B:n tavanomaisella interferonilla hoidettaessa 18–20 %:lla potilaista saavutetaan HBeAg/anti-HBe-serokonversio, 23–25 %:lla potilaista havaitaan vakaa biokemiallinen vaste ja 37 %:lla potilaista virologinen hoitovaste. 8 %:lla hoitoon reagoineista potilaista voidaan saavuttaa täydellinen hoitovaste (HBsAg:n häviäminen). HBeg-negatiivisessa kroonisessa hepatiitti B:ssä, huolimatta suuremmasta hoitoon reagoivien potilaiden prosenttiosuudesta (60–70 %:n virologinen ja biokemiallinen vaste), vakaa vaste havaitaan hoidon aikana vain 20 %:lla potilaista, ja useimmissa tapauksissa hoidon lopettamisen jälkeen havaitaan pahenemisvaihe. Hoitoa suoritetaan 16 viikon ajan annoksella 5 miljoonaa IU päivässä tai 10 miljoonaa IU kolme kertaa viikossa ihon alle.

Pegyloidulla interferoni alfa-2:lla on samat käyttöaiheet kuin standardi-interferonilla, mutta hoidon teho on serokonversion suhteen korkeampi (27–32 %). Hoitoa annetaan 48 viikon ajan annoksella 180 mikrog kerran viikossa ihon alle.

Lamivudiinihoito

HBe-positiivisilla kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla HBeAg/anti-HBe-serokonversio saavutetaan 16–18 %:ssa tapauksista, kun lääkettä otetaan 100 mg suun kautta kerran päivässä vuoden ajan, ja 27 %:ssa tapauksista, kun lääkettä käytetään kahden vuoden ajan. Maksan histologisen kuvan paranemista havaittiin noin 50 %:lla potilaista serokonversiosta riippumatta. HBeAg-negatiivisilla kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla 48–52 viikon lamivudiinihoidon aikana virologinen ja biokemiallinen vaste havaitaan 70 %:lla potilaista, mutta hoidon lopettamisen jälkeen viremia palaa ja ALAT-aktiivisuus lisääntyy 90 %:lla potilaista. Myös maksan histologisen kuvan paranemista havaitaan yli puolella potilaista vuoden hoitojakson jälkeen. Täydellistä virologista vastetta ei yleensä havaita. Interferonin ja lamivudiinin yhdistelmähoito ei osoittanut etua verrattuna pegyloitujen interferonien monoterapiaan.

Lamivudiinihoidon merkittävä haittapuoli on lääkeresistenssin kehittymisen suuri todennäköisyys (17–30 % kahden vuoden kuluttua) virusmutaation vuoksi. Hoito voidaan lopettaa 6 kuukauden kuluttua serokonversion saavuttamisesta (6 kuukautta konsolidoitua hoitoa). Hoito suoritetaan annoksella 100 mg vuorokaudessa suun kautta. Lamivudiinille on ominaista hyvä turvallisuusprofiili.

Entekaviirihoito

Entekaviiri estää tehokkaimmin ja nopeimmin HBV:n replikaatiota 48 viikon kuluessa hoidosta (67 %:n ja 90 %:n tehokkuus HBe-positiivisessa ja HBe-negatiivisessa kroonisessa hepatiitti B:ssä) ja yli 70 %:n tehokkuudella biokemiallisen remission saavuttamisessa molemmissa kroonisen hepatiitti B:n muodoissa. Viruskuorman nopean laskun vaikutus on havaittu myös potilailla, joilla on aluksi korkea replikatiivinen aktiivisuus. Histologinen vaste on havaittu 70–72 %:lla HBe-positiivisista ja HBe-negatiivisista kroonisesta hepatiitti B:stä kärsivistä potilaista 48 viikon hoidon jälkeen. HBe/anti-HBe-serokonversion esiintymistiheys yhden vuoden hoidon jälkeen ei ylitä 21 %:a, mutta se kasvaa hoidon keston myötä (11 %:lla potilaista, jotka jatkoivat hoitoa vielä vuoden). Entekaviiriä merkittävästi edistää resistenssin kehittyminen, sillä se on pieni todennäköisyys hoitoon (alle 1 % viiden vuoden hoidon jälkeen). Hoidon optimaalista kestoa ei ole määritetty. Entekaviiria annetaan 0,5 mg:n annoksella vuorokaudessa suun kautta. HBe-positiivisen hepatiitti B -virusinfektion konsolidaatiohoidon suositeltu kesto on vähintään 6 kuukautta. Potilaille, joille on kehittynyt resistenssi tai hoitovaste lamivudiinille, hoitoa annetaan 1,0 mg:n vuorokausiannoksella vähintään 6 kuukauden ajan. Entekaviirilla on hyvä turvallisuusprofiili.

Telbivudiinihoito

Telbivudiinille on ominaista HBV-replikaation tehokas suppressio 48 viikon hoidon aikana (60 %:n ja 88 %:n teho HBe-positiivisessa ja HBe-negatiivisessa kroonisessa hepatiitti B:ssä, ja yli 70 %:n teho biokemiallisen remission saavuttamisessa molemmissa kroonisen virushepatiitti B:n muodoissa). Histologinen vaste on havaittu 65–67 %:lla HBe-positiivisista ja HBe-negatiivisista kroonisesta hepatiitti B:stä kärsivistä potilaista. HBe- ja anti-HBe-serokonversion esiintymistiheys yhden vuoden hoidon jälkeen ei ylitä 23 %:a. Resistenssin kehittymisen riski telbivudiinille on merkittävästi pienempi kuin lamivudiinille, mutta suurempi kuin entekaviirihoidolla (8–17 % kahden vuoden hoidon jälkeen). Telbivudiinille on ominaista hyvä turvallisuusprofiili. Telbivudiinihoito suoritetaan annoksella 600 mg vuorokaudessa suun kautta. HBe-positiivisen virushepatiitti B:n konsolidaatiohoidon suositeltu kesto on vähintään 6 kuukautta.

Kroonista hepatiitti B:tä sairastavat potilaat ovat työkykyisiä. On suositeltavaa, että tartuntatautien erikoislääkäri, poliklinikka tai maksakeskuksen erikoislääkäri tarkkailee potilaita. Entsymaattisten oireiden ilmetessä taudin pahenemisessa on suositeltavaa lopettaa työ, ja jos ALAT-aktiivisuus nousee yli 10 prosenttiin, sairaalahoito on suositeltavaa. Maksakirroosipotilailla on rajoitettu työkyky ilman dekompensaatiota ja he ovat työkyvyttömiä taudin dekompensaation oireiden ilmetessä.

Entekaviiri (Baraclude) on guanosiininukleosidianalogi, jolla on voimakas ja selektiivinen vaikutus hepatiitti B -viruksen DNA-polymeraasia vastaan. Se estää nopeasti ja voimakkaasti viruksen replikaatiota havaitsemattomille tasoille ja sille on ominaista myös alhainen resistenssi.

Käyttöaiheet. Lääke on tarkoitettu kroonisen hepatiitti B:n hoitoon aikuisilla potilailla, joihin liittyy kompensoitu maksan toiminta, aktiivisen virusreplikaation merkkejä ja maksan tulehdus.

Entekaviirin kliininen teho on tällä hetkellä osoitettu kuudessa faasi II-III kliinisessä tutkimuksessa, ja suunnitteilla on vielä kaksitoista faasi II-IV -tutkimusta entekaviirin tehon tutkimiseksi tietyillä potilasryhmillä sekä sen vertailevan tehon määrittämiseksi muiden viruslääkkeiden kanssa. On huomattava, että useimmat entekaviirin kliiniset tutkimukset tehtiin venäläisten tutkimuskeskusten osallistumisella.

Rekisteröintikliinisten tutkimusten, joihin osallistui yhteensä noin 1 700 kroonista hepatiitti B:tä sairastavaa potilasta, tulosten perusteella entekaviiri osoitti maksimaalisen kyvyn estää hepatiitti B -viruksen replikaatiota ja minimoi resistenssin kehittymisen riskin, erityisesti potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet nukleosidianalogeja.

Baraclude on hyvin siedetty, sillä on korkea turvallisuusprofiili, kuten lamivudiinilla, ja se on helppokäyttöinen (yksi tabletti päivässä). Tämän perusteella lääke on sisällytetty nykyaikaisiin suosituksiin kroonisen hepatiitti B:n hoidossa ensilinjan lääkkeenä (esim. American Association for the Study of Liver Diseasesin suositukset, 2007; European Association for Liver Diseasesin suositukset, 2008).

Antotapa ja annostus. Baraclude tulee ottaa suun kautta tyhjään mahaan (eli vähintään 2 tuntia aterian jälkeen ja viimeistään 2 tuntia ennen seuraavaa ateriaa). Baracluden suositeltu annos on 0,5 mg kerran vuorokaudessa. Potilaille, jotka eivät ole saaneet hoitoa lamivudiiniin (eli potilaille, joilla on ollut hepatiitti B -viruksen viremia, joka jatkuu lamivudiinihoidon aikana, tai potilaille, joilla on vahvistettu resistenssi lamivudiinille), suositeltu annos on 1 mg entekaviiria kerran vuorokaudessa.