Krooninen hepatiitti B

Kroonista hepatiitti B: tä ei aina edeltää hepatiitti B: n tunnistettavissa oleva akuutti muoto. Kuitenkin joskus välittömästi akuutin episodin jälkeen, kronisointi tapahtuu. Muissa tapauksissa kroonisesta hepatiitista esiintyy jo äkillisesti alkavan äkillisen kaltaisen akuutin sairauden kaltaisesta. Noin 10% aikuispotilailla, joilla on akuutti hepatiitti B, HBsAg ei katoa seerumista 12 viikon ajan, ja niistä tulee kroonisia kantajia. Hepatiitti B: n vastasyntyneistä tulee kroonisia kantajia 90 prosentissa tapauksista.

Hepatiitti B -viruksen pääasialliset hoitomuodot ovat parenteraaliset (erilaiset injektiot, erityisesti suonensisäiset, verensiirrot, sen korvikkeet ja komponentit), seksuaalisesti ja äidistä sikiöön.

Akuutti viruksen hepatiitti B ilmenee ani- teriaalisissa, icteric- tai fulminanttisissa muodoissa. Kun akuutti virus hepatiitti B on ratkaistu 4-6 viikon kuluttua taudin puhkeamisesta, HBsAg katoaa seerumista.

Prosessin siirtyminen krooniseen virusperäiseen hepatiittiin liittyy HBsAg-emei: n kanssa. Krooninen virusperäinen hepatiitti B (CVH-B) voi kehittyä maksakirroosiin (CP), jota vastaan maksasyövä voi kehittyä.

Krooninen hepatiitti B - on tulos akuutin hepatiitti B vuoksi säilyy elimistössä hepatiitti B-viruksen. Jaetaan kroonisen hepatiitti B: 2 tärkeimmät variantteja periaatetta infektio "villi" (NVE-kroonisen B) tai mutantti-variantin HBV (NVE-negatiivinen anti-NVE-positiivinen hepatiitti B - pre-core / core-promoottori mutantti-variantit). Näiden kunkin variantin on epätasainen jakautuminen eri alueilla, erilaisia tietyn biokemiallisen profiilin ja HBV: n replikaation aktiivisuutta ja vastauksena hoito interferoni tai nukleosidianalogeja. Potilas alkuvaiheessa kroonisen hepatiitti B voidaan havaita "villi" tyypin HBV, ja NVeAg-negatiivinen mutanttikanta. Koska tartunnan kestosta vaikutuksesta immuunijärjestelmän on evoluutio on "villi" viruskanta ja prosenttiosuus mutanttimuotojen vähitellen alkaa hallita. Ja sen jälkeen mutanttimuunnos syrjäyttää "luonnonvaraisen" viruksen tyypin. Tässä suhteessa uskotaan, että HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B - tämä on luonnollista kroonisen vaiheen HBV-infektio, ja ei ole erillinen nosological muodossa. Lisäksi ehdotetaan eroa kroonisen hepatiitti B: n, jolla on korkea ja matala replikaatiotoiminta. PCR: ää käyttäen paljasti, potilailla, joilla on alhainen viremian ja luoda suhdetta jatkuvasti korkea viruskuorman ja haitallisia tuloksia taudin - maksakirroosi ja hepatosellulaarista karsinoomaa. Aina korkeat viruskuorman nyt ehdotettu kriteerinä pidetään annettavaksi potilaalle, jolla on krooninen HBV-infektio viruslääkitystä.

Kuitenkin vain tulokset morfologisen tutkimuksen maksan hepatiitti voidaan diagnosoida tiettyä toimintaa ja arviointia askel perusteella sellaiset tekijät kuin vakavuus tulehduksen ja fibroosia. Näin ollen, jokainen potilas, jolla havaittavia tasoja HBV olisi pidettävä potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B ja diagnosoitu morfologisesti verran aktiivisuutta hepatiitti ja fibroosin vaihe yhdessä dynamiikan ALT ja viruskuorman avulla lääkäri voi tehdä tarkan diagnoosin ja päättää toivottavaa tai muuten alkaa antiviraalisen hoitoa tällä hetkellä.

Kriteerien nositelsgva oireeton HBV on yhdistelmä useiden ominaisuuksia: HBsAg pysyvyys yli 6 kuukausi ilman serologinen markkereita replikaation HBV (HBeAg anti-NVcIgM), normaalin transaminaasit. Koska histologisia muutoksia maksassa tai rakenteessa krooninen hepatiitti minimaalisella nekroinflammatorisessa aktiivisuus [histologista aktiivisuutta indeksi (HAI) 0-4], ja taso DNA HBV <10 ⁵ kopiota / ml.

Näkökulmasta maksan morfologia "aktiivinen kantaja HBsAg» voidaan määritellä pysyvä HBV-infektio ilman merkittävää tulehduksellinen prosessi nekroottisella maksassa ja fibroosi. Huolimatta suotuisaan yleiskuvaan että valtaosa näistä potilaista, tila "ei-aktiivinen viruksen kantaja" ei ole pysyvä olotila, koska potilaat, jotka olivat "passiivinen kantajavaihe HBsAg" vaihe, on mahdollista aktivoida uudelleen HBV-infektio ja uudelleen kehittäminen tulehdukseen nekroottisen avulla maksassa . Tähän ryhmään kuuluvien henkilöiden ei myöskään poissuljettu muodostumista maksakirroosi ja kehittämiseen maksasyövän, mikä oikeuttaa tarve elinikäisen dynaaminen havainto tässä potilasryhmässä. Samalla, 0,5% "toimeton harjoittajien HBsAg» vuosittain on spontaani eliminointi HBsAg, ja suurin osa näistä potilaista myöhemmin tallennettu veren anti-HBs.

Krooninen HBV-infektio on tunnettu laaja kliininen taudinkulku ja tästä tuloksesta. Jakaa 4 vaihe luonnollisen HBV-krooninen infektio, riippuen veren läsnäolon potilaan HBeAg ja ALT lisätä aste viremian taso: vaihe immuunitoleranssin, immuuni puhdistuma vaihe, immuuni ohjaus vaihe ja vaiheen uudelleenaktivointi.

Itsenäiset riskitekijät hepatosellulaarisen karsinooman kehittymiselle ovat potilaan miespuolinen sukupuoli, tupakointi, alkoholin väärinkäyttö, kohonneet ALAT-tasot, HBeAg: n esiintyminen. Jatkuvasti korkeita HBV-DNA-tasoja (> 10 ⁵ kopiota / ml tai 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Krooninen HBe-positiivinen hepatiitti B

Krooninen hepatiitti aiheuttama HBV-infektion aiheuttama "villi" tyypin HBV-viruksen yleisiä pääasiassa Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa, mutta esiintyy myös alueilla, joilla on suuri operaattorin HBsAg. Sillä on ominaista maksan siirtojen jatkuvasti lisääntynyt aktiivisuus ja korkea viremia. Infektiohetkestä riippuen viruksen hepatiitti B-variantti vaihtelee. Lapset kohdussa infektoituneet tai ennen syntymää on 18-20 vuotta iän, immuunisieto faasi, joka havaitaan - normaali ALT-tasot, ei ole kliinisiä merkkejä sairaudesta, minimaalinen histologisia muutoksia maksassa, mutta läsnä on korkean tason replikaatio HBV-DNA ja HBeAg-emiya. Joillakin näistä potilaista saavuttaessa aikuisuuteen mennessä tapahtuu HBeAg: n spontaani puhdistuma. Immuunipoistumaa HBeAg voi olla oireeton tai liitettävä kliinisiä merkkejä akuutti hepatiitti B. Edelleen taudin remission voi esiintyä siirtymävaiheessa ja krooninen HBV-infektio havaittavissa tason HBV-DNA HBsAg-resistenttejä tausta emii.

Kuitenkin, huomattava osa tartunnan saaneista kohdussa tai syntymää myöhemmin kehittyy HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B seerumin kohonnut ALT-tasot, ja ei esiinny serokonversiota HBeAg / anti-HBeAg ja muodostettu etenevä hepatiitti kanssa mahdollisen lopputuloksen maksakirroosi . Jos infektio esiintyy lapsuudessa, useimmat HB antigeenipositiivista lapset ovat kohonneet ALAT veren seerumin, ja HBeAg serokonversio anti-NVE yleensä tapahtuu ikävälillä 13-16 vuosi. Potilailla tartunnan aikuisiässä (tyypillistä Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa), sairaus, jolle on tunnusomaista kliinisten oireiden, jatkuvasti koholla ALT toimintaa. HBeAg- ja HBV-DNA: n esiintyminen veressä, histologinen kuva kroonisesta hepatiitista. Joukossa kaikenikäisten potilaiden HBV-infektio hankittu lapsuudessa tai aikuinen, taajuus spontaani kehosta poistamista HBeAg on 8-12% vuodessa. HBsAg: n spontaani puhdistuma on 0,5-2% vuodessa. Yleensä potilaita, joilla on krooninen HBV-infektio 70-80% ajan tullut oireettomia kantajia, ja 20-50%: lla potilaista, joilla on krooninen HBV-infektio ja etenevä sairaus kehittyy yli 10-50 vuotta voivat muodostaa kirroosi ja hepatosellulaarinen karsinooma.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Krooninen HBeAg-negatiivinen hepatiitti B

Krooninen hepatiitti HBV: n aiheuttaman mutantti variantti, tunnettu siitä, että läsnä veressä anti-NVE, ilman HBeAg-ja HBV pienempiä pitoisuuksia kuin HBcAg-viruksen pozitivnym nepatitom B. HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B-virus - yleisin Etelä-Euroopassa ja Aasiassa, Pohjois-Euroopassa ja Yhdysvalloissa esiintyy 10-40% henkilöistä, joilla on krooninen HBV-infektio. Välimeren Tässä sovelluksessa infektio Hepatiitti B, esiintyy yleensä lapsuudessa, oireeton 3-4 vuosikymmeniä, mikä johtaa maksakirroosiin vuonna keskimäärin 45-vuotiaita. HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B on tunnusomaista jatkuvasti koholla tai aktiivisuutta ACT ja ALT: n (3-4 kertaa yli normaalin), joka havaittiin 3-40%: lla potilaista, tai vaihteleva aktiivisuus ACT ja ALT: n (45-65%) ja harvoin pitkäaikaisia spontaaneja korvauksia (6-15%) tapauksista. Päivänvalo HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B aktiivinen faasi on ei-replikoituvan viruksen infektion tai spontaani toipuminen tuskin täyttyvät.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Kroonisen hepatiitti B: n hoito

Käsitteen "vasteen hoitoon" liittyvät osat on nyt määritelty ja standardoitu.

• Biokemiallinen vaste (on selvää, että ennen hoitoa potilas oli kohonnut ALT-taso) - ALAT-indeksin normalisointi terapiassa.
• Histologinen vaste - parantaminen histologista aktiivisuutta 2 pistettä (asteikolla IGA - histologista aktiivisuutta indeksi - 0-18 pistettä) uhraamatta fibroosi tai parannuksia tämän parametrin vertaamalla maksabiopsiat ennen ja jälkeen hoidon.
• Virologisen vasteen - vähentäminen virusmäärä havaittavissa veressä (herkkyydestä riippuen käytetystä menetelmästä ja testijärjestelmä) ja katoaminen HBeAg potilaalla, jolla on läsnä HBeAg veressä ennen hoitoa.
• Täysi vastaus on biokemiallisten ja virologisten vastausten kriteerien olemassaolo ja HBeAg: n katoaminen.

Lisäksi on olemassa seuraavat käsitteet: hoitovasteen hoidon aikana, pysyvä hoitovasteen (koko kurssi), vastauksen hoidon lopettamisesta (lopussa aikataulun hoitokuurin), pysyvä vaste hoidon jälkeen kuusi kuukautta ja kestävän hoidon jälkeen 12. Kuussa.

Seuraavia termejä käytetään myös pahenemisvaiheiden karakterisoinnissa:

• virologinen paheneminen (läpimurto) - ulkonäkö tai virusmäärä lisääntyi HBV DNA yli 1xIg10 (kymmenkertainen suurennos) saavuttamisen jälkeen virologinen vaste virushoidon tausta;
• virologisen läpimurto (rebound) - virusmäärä lisääntyi HBV: n DNA on enemmän kuin 20 000 IU / ml, tai virusmäärä lisääntyi HBV-DNA-tasot on suurempi kuin ennen hoitoa oli rekisteröity käynnissä oleva viruslääkitystä. Hoidon kesto, mukaan lukien saavuttamisen jälkeen lopullisena tavoitteena hoidon (kiinnittäminen tulos vahvistaa hoito) riippuen variantti kroonisen hepatiitti B: n ja tyyppi formulaation hoidettavan.

Kroonisen hepatiitti B: n hoito suoritetaan interferonivalmisteilla tai nukleosidianalogeilla.

Ukrainassa kroonisen hepatiitti B on rekisteröity tyypin 2 interferonin valmisteet (standardi interferoni-alfa, interferoni-alfa-pegilirovannyn 2) ja 3 nukleosidianalogi: lamivudiini, entekaviiria ja telbivudiinilla.

Interferonihoito

Hoidon standardi IFN suositellaan kroonista hepatiitti B potilailla, joilla on alhainen viruskuorma ja kohonneet seerumin transaminaasien (2 standardit), koska suuremmat viruskuorma ja normaaliarvot ALT hoito on tehoton. Potilaiden hoidossa NVE standardi-interferoni kroonisen hepatiitti B avulla saavutetaan serokonversio HBeAg / Anti-HBe on 18-20%: lla potilaista, kestävä biokemiallinen vaste on tallennettu 23-25%: lla potilaista, ja virologisen hoitovasteen - 37%: lla potilaista. 8% potilaista, jotka vastasivat hoitoon, on mahdollista saavuttaa täydellinen hoitovaste (HBsAg: n katoaminen). Kun HBeg-negatiivinen krooninen hepatiitti B, vaikka suurempi osuus reagoi hoitoon, hoidon aikana (60-70% virologinen ja biokemiallinen vaste) kestävä vaste rekisteriin vain 20%: lla potilaista, ja useimmissa tapauksissa paheneminen tallennetaan hoidon lopettamisen jälkeen. Hoito suoritetaan 16 viikon ajan annoksella 5 miljoonaa IU päivässä tai 10 miljoonaa IU kolme kertaa viikossa ihon alle.

Pegyloidulla interferoni alfa-2: lla on samat indikaatiot kuin standardi interferoni, mutta hoidon tehokkuus on suurempi serokonversionopeudella (27-32%). Hoito toteutetaan 48 viikon ajan annoksella 180 mikrogrammaa kerran viikossa ihon alle.

Lamivudiinihoito

Potilaat HBe-positiivinen krooninen hepatiitti B onnistuu saavuttamaan serokonversio HBeAg / anti-HBe vuonna 16-18% tapauksista, kun sitä käytetään 100 mg lääkeainetta suun kautta kerran päivässä koko vuoden ajan, ja 27%: ssa tapauksista vuonna valmisteen käytön 2 vuotta. Maksan histologisen rakenteen paraneminen kirjattiin riippumatta serokonversiosta noin 50 prosentilla potilaista. Potilailla, joilla on HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B lamivudiinilla hoidon aikana on 48-52 viikkoa virologinen ja biokemiallinen vaste havaittiin 70%: lla potilaista, mutta hoidon lopettamisen jälkeen 90%: lla potilaista kirjataan paluu viremian ja kohonneet ALAT. Maksan histologisen mallin paraneminen on myös kirjattu yli puoleen potilaista vuosihoidon jälkeen. Täydellinen virologinen vaste ei periaatteessa kirjata. Interferonin ja lamivudiinin yhdistelmähoito ei osoittanut mitään etuja pegyloidun interferonien monoterapiana.

Merkittävä haitta lamivudiinihoidolle on suuri todennäköisyys vastustaa lääkeainetta (17-30% 2 vuodessa) viruksen mutaation vuoksi. Hoito voidaan suorittaa 6 kuukauden kuluttua serokonversion saavuttamisesta (6 kuukautta konsolidoitua hoitoa). Hoito suoritetaan annoksella 100 mg päivässä per os. Lamivudiinille on ominaista hyvä turvallisuusprofiili.

Hoito entekaviirilla

Entekaviiria tehokkaimmin ja nopeasti vaimentaa HBV: n replikaation aikana 48 viikko hoidon (67 ja 90% tehokkuus NVE-positiivisia ja NVE-negatiivinen krooninen hepatiitti B, vastaavasti) ja jolla on yli 70% muodostumisen tehokkuutta biokemiallisia remission aikana, että ja muut kroonisen hepatiitin muodot B Myös viruskuorman nopean vähenemisen vaikutus kirjataan potilaille, joilla on alun perin korkea replikaatiotoiminta. Histologinen vaste tallennettu 70-72%: lla potilaista, joilla NVE NVE-positiivisten ja-negatiivisten krooninen hepatiitti B jälkeen 48 viikko hoidon. Serokonversio- NVE / anti-NVE vuosi hoidon enintään 21%, mutta suurenee hoidon kesto (11% potilaista jatkaa hoitoa vielä vuosi). Merkittävä etu entekaviiria on pieni todennäköisyys, että resistenssin kehittyminen hoito (alle 1% sen jälkeen kun 5 vuosi hoidon). Hoidon optimaalista kestoa ei ole määritetty. Hoito entekaviirilla suoritetaan annoksella 0,5 mg päivässä per os. HBe-positiivisen viruksen hepatiitti B: n konsolidointiterapian kesto on suositeltava vähintään 6 kuukautta. Potilaille, joilla on pitkälle edennyt tai tulenkestävän lamivudiinille käsittely suoritetaan annoksella 1,0 mg päivässä vähintään 6 kuukausi. Entekaviirille on ominaista hyvä turvallisuusprofiili.

Telbivudiinihoito

Telbivudiinin tunnettu tehokas HBV: n replikaation inhibitio 48 viikko hoidon (60 ja 88% tehokkuutta HBe-positiivinen ja HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B, vastaavasti, ja yli 70%: n tehokkuudella muodostumisen biokemiallisia remission aikana, että ja muut kroonisen virushepatiitin B). Histologinen vaste on kirjattu 65-67%: lla potilaista, joilla HBe-positiivisia ja HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B taajuus serokonversiota HBe, anti-HBe vuoden kestäneen hoidon ei ylitä 23%. Riski kehittää resistenssin telbivudiinille), paljon pienempi kuin lamivudiinilla, mutta korkeampi kuin hoidossa entekaviirin (8-17%, kun 2 vuosi hoidon). Telbivudiinille on ominaista hyvä turvallisuusprofiili. Telbivudiinia hoidetaan annoksella 600 mg päivässä per os. Kesto tukihoitona HBe-positiivisia hepatiitti B -viruksen suositellaan vähintään 6 kuukauden ajan.

Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B, pystyvät toimimaan. Tartuntatautien tarkkailua suositellaan; poliklinikka, hepatiakeskuksen asiantuntija. Entsymaattisessa tapauksessa: taudin pahenemisvaiheet suosittelevat poikkeusta työssä, ja ALT-aktiivisuus on yli 10 normaa, suositellaan sairaalahoitoa. Potilaat, joilla on maksakirroosi, ovat rajalliset, jotka pystyvät toimimaan ilman kompensointia, eivätkä pysty toimimaan, jos oireet ovat taudin vajaatoiminnan oireita.

Entekaviiria (Baraklyud) on guanosiininukleosidianalogi kanssa tehokas ja selektiivinen aktiivisuus DNA-polymeraasin viruksen hepatiitti B: nopeasti ja voimakkaasti estää viruksen replikaatiota havaintokyvyn alapuolelle, sekä alhainen vastus.

Käyttöaiheet. Lääke on tarkoitettu aikuispotilaille, joilla on krooninen hepatiitti B, johon liittyy kompensoitunut maksan toiminta, aktiivisen virusreplikaation merkkejä ja maksan tulehdus.

Nykyisen kliinisen tehon entekaviirin asennettu kuudessa kliinisessä tutkimuksessa vaiheen II-III, toinen kaksitoista vaiheen tutkimuksessa II-IV on tarkoitus tutkia tehokkuutta entekaviirin tiettyjen potilaiden, ja myös määrittää suhteellinen tehokkuus muiden viruslääkkeiden. On huomattava, että suurin osa entekaviirin kliinisistä tutkimuksista on tehty venäläisten tutkimuskeskusten kanssa.

Tulosten mukaan rekisteröinnin kliinisten tutkimusten, joihin osallistui yhteensä noin 1700 potilasta, joilla oli krooninen hepatiitti B, entekaviiria osoitti maksimi kyky inhiboida hepatiitti B -viruksen, ja minimaalinen riski resistenssin kehittymisen, erityisesti potilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu nukleosidianalogien.

Baraklad on hyvin siedetty, sillä on korkea turvallisuusprofiili sekä lamivudiini, se on kätevä käyttää (yksi tabletti päivässä). Pohjalta tätä valmistetta sisältyy nykyiseen suosituksia potilaiden hoitoon krooninen hepatiitti B ensilinjan lääke (esim suositusten American Association for Study maksasairaudet, 2007, suositusten European Association for maksasairaus, 2008).

Antotapa ja annos. Baraklyud otetaan suun kautta tyhjään vatsaan (eli vähintään 2 tuntia aterian jälkeen ja vähintään 2 tuntia ennen seuraavaa ateriaa). Baraccludan suositusannos on 0,5 mg kerran päivässä. Lamivudiinihoito on epäonnistunut (eli potilaat, joilla on ollut viremiaa hepatiitti B -viruksen, jatkuvat taustalla lamivudiinihoito, tai potilailla, joilla oli vahvistettu lamivudiiniresistenssissä) kannustetaan nimittämään entekaviiri 1 mg kerran vuorokaudessa.