Mesangioproliferatiivinen glomerulonefriitti

Mesangioproliferatiiviselle glomerulonefriitille on ominaista mesangiaalisolujen lisääntyminen, mesangiumin laajeneminen ja immuunikompleksien kertyminen mesangiumiin ja endoteelin alle.

Mesangioproliferatiivinen glomerulonefriitti on melko yleinen glomerulonefriitin morfologinen tyyppi, joka (toisin kuin edelliset variantit) täyttää kaikki glomerulonefriitin kriteerit immuuni-inflammatorisena sairautena. Mesangioproliferatiivisen glomerulonefriitin pääoireita ovat proteinuria, hematuria ja joissakin tapauksissa nefroottinen oireyhtymä ja valtimoverenpainetauti. Mesangioproliferatiivisen glomerulonefriitin kulku on suhteellisen suotuisa. Varhaisissa havainnoissamme 10 vuoden eloonjäämisaste (ennen terminaalisen munuaisten vajaatoiminnan puhkeamista) oli 81%. Tällä hetkellä on taipumus erottaa erilaisia kliinisiä ja morfologisia variantteja glomerulaarisissa kertymien immunoglobuliinien luokasta riippuen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

IgA-nefropatian syyt ja patogeneesi

IgA-nefropatian syitä ja patogeneesiä tutkitaan parhaillaan intensiivisesti. Yksi hypoteesi ehdottaa IgA:n epänormaalia glykosylaatiota, joka johtaa sen kertymiseen glomeruluksiin ja aiheuttaa leukosyyttien aktivaatiota ja tulehduskaskadin.

Mahdollisina etiologisina tekijöinä käsitellään viruksia (ja muita tarttuvia), ruokaa ja endogeenisiä antigeenejä. Viruksista tutkitaan hengitystievirusten, sytomegaloviruksen ja Epstein-Barr-viruksen mahdollista roolia. Nielurisojen UHF-säteilytys (mahdollisesti stimuloimalla ARVI:ta) heikentää virtsaanalyysiä, erityisesti potilailla, joilla on ollut makrohematuriaa.

Mykotoksiinin etiologisesta roolista on raportteja. Uskotaan, että suolistoon joutuessaan ja limakalvon immuunijärjestelmän toimintaa häiritsevä mykotoksiini voi aiheuttaa IgA-H:n esiintymisen ihmisillä.

Ruoka-antigeeneistä gluteenin rooli on osoitettu joillakin potilailla. IgA-H-potilaiden seerumissa IgA-AT-tiitterit gliadiinille ja muille ruokaproteiineille ovat koholla. Endogeenisten antigeenien, mukaan lukien lämpöshokkiproteiinien, rooli on mahdollinen.

Myös geneettiset tekijät ovat tärkeitä. Yhteyksiä on kuvattu IgA-nefriitin ja HLA-BW35:n sekä HLA-DR4-antigeenin välillä. Perinnölliset tapaukset ovat mahdollisia. On viitteitä yhteydestä IgA-H:n etenemisen ja ACE-geenipolymorfismin välillä.

Munuaisvaurioille on ominaista fokaalinen tai diffuusi mesangioproliferatiivinen glomerulonefriitti tai muuntyyppinen proliferatiivinen glomerulonefriitti. Tällä hetkellä on taipumus luokitella muita morfologisia glomerulonefriittityyppejä, joissa IgA:ta kertyy munuaisiin, IgA-H:ksi. Morfologisesti IgA-H-aktiivisuutta arvioidaan samoilla ominaisuuksilla kuin muiden morfologisten tyyppien aktiivisuutta.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

IgA-nefropatian oireet

IgA-nefropatian oireet kehittyvät nuorella iällä, useammin miehillä. 50 %:lla potilaista havaitaan toistuvaa makrohematuriaa, jota esiintyy kuumeisten hengitystiesairauksien yhteydessä sairauden ensimmäisinä päivinä tai jopa tunteina ("synfaryngeaalinen makrohematuria"), harvemmin muiden sairauksien, rokotusten tai raskaan fyysisen rasituksen jälkeen. Makrohematuriaan liittyy useinlievää tylsää kipua alaselässä, ohimenevää verenpainetautia ja joskus kuumetta. Makrohematuriajaksoja voi esiintyä ohimenevän oligurisen akuutin munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, jonka oletetaan johtuvan punasoluvalosten tukkeutumisesta munuaistiehyissä.

Useimmissa tapauksissa nämä jaksot kulkevat jäljettömiin, mutta on kuvauksia potilaista, joilla munuaisten toiminta ei ole täysin palautunut akuutin munuaisten vajaatoiminnan jälkeen.

Muilla potilailla IgA-nefriitti on piilevä, ja siihen liittyy mikrohematuriaa, usein lievää proteinuriaa. 15–50 %:lla potilaista (yleensä iäkkäillä ja/tai mikrohematuriaa sairastavilla) nefroottinen oireyhtymä voi liittyä myöhäisvaiheeseen (havainnoissamme 25 %:lla potilaista) ja 30–35 %:lla valtimoverenpainetauti. Mikrohematuriapotilaillamme havaittiin usein systeemisiä oireita: nivelkipua, lihaskipua, Raynaud'n oireyhtymää, polyneuropatiaa ja hyperurikemiaa.

IgA-nefropatia

Mesangioproliferatiivisen glomerulonefriitin varianttien joukossa pääasiallinen sija on glomerulonefriitillä, jossa immunoglobuliini A:ta kertyy glomeruluksiin - IgA-nefriitti, IgA-nefropatia (IgA-H) ja Bergerin tauti. J. Berger ym. kuvasivat sen vuonna 1967 toistuvaksi hyvänlaatuiseksi hematuriaksi. Seuraavina vuosina pitkäaikaisessa seurannassa havaittiin, että 20–50 %:lla aikuispotilaista munuaisten toiminta heikkenee ajan myötä. Sitä pidetään nykyään jatkuvana tai hitaasti etenevänä sairautena.

Tällä hetkellä IgA-H:n käsite laajenee merkittävästi. Useat tutkijat sisällyttävät tähän ryhmään muita nefriittityyppejä, joissa IgA:ta havaitaan glomeruluksissa. Samanaikaisesti termit "IgA-nefriitti" tai useammin "IgA-nefropatia" korvautuvat vähitellen termillä "mesangioproliferatiivinen glomerulonefriitti", vaikka mainitaankin, että IgA-H kuuluu laajaan mesangioproliferatiivisten nefriittien ryhmään, johon kuuluvat glomerulonefriitti, jossa on C3- ja IgG-kerrostumia, sekä glomerulonefriitti, jossa on IgM-kerrostumia.

Ongelmaa mutkistaa entisestään IgA-H:n ja hemorragisen vaskuliitin (Schonlein-Henochin purppura) välinen epäselvä suhde. Tässä sairaudessa seerumin IgA-tasot ovat myös koholla ja IgA-kertymiä löytyy munuaisista, mikä viittaa siihen, että IgA-H on yksielinperäinen hemorragisen vaskuliitin muoto.

IgA-nefriitin esiintyvyys muiden glomerulonefriittityyppien joukossa on noin 30 % Aasiassa ja 10–12 % Euroopassa ja Australiassa. Joissakin maissa (Japani) IgA-nefriitistä on tullut yleisempi (25–50 %) kaikista kroonisista glomerulonefriiteista. Klinikkamme mukaan sitä havaittiin 12,7 %:lla 1218 morfologisesti varmistetusta glomerulonefriittitapauksesta (8,5 % kaikista biopsioista).

IgA-nefropatian diagnoosi

35–60 %:lla potilaista veriseerumissa IgA-pitoisuus on koholla, ja sen polymeeriset muodot ovat vallitsevia. IgA:n kohoamisen aste ei heijasta taudin kliinistä kulkua eikä vaikuta ennusteeseen. Seerumissa havaitaan myös korkeita IgA:ta sisältävien immuunikompleksien tittereitä, jotka joissakin tapauksissa sisältävät vasta-aineita bakteeri-, virus- ja ruoka-antigeenejä vastaan. Seerumin komplementti on yleensä normaali.

IgA-nefropatian differentiaalidiagnostiikka suoritetaan virtsakivitaudin, munuaiskasvainten, IgA-nefriitin yhteydessä hemorragisessa vaskuliitissa ja kroonisessa alkoholismissa, Alportin oireyhtymän ja ohuen tyvikalvon taudin yhteydessä.

Ohutkalvosairaus (hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria) on hyväennusteinen sairaus, johon liittyy mikrohematuria; se periytyy yleensä autosomaalisesti dominanttisti; munuaisissa ei ole IgA-kertymiä; diagnoosin lopulliseksi vahvistamiseksi on tarpeen mitata GBM:n paksuus elektronimikroskopialla, joka on 191 nm ohutkalvosairaudessa ja 326 nm IgA-H-sairaudessa.

IgA-H:n kulku on suhteellisen suotuisa, erityisesti potilailla, joilla on makrohematuria. Munuaisten vajaatoiminta kehittyy 10–15 vuoden kuluttua 15–30 %:lla potilaista, ja se etenee hitaasti.

IgA-nefropatian ennustetta pahentavat tekijät:

• vaikea mikrohematuria;
• voimakas proteinuria;
• valtimoverenpainetauti;
• munuaisten vajaatoiminta;
• morfologisten muutosten vakavuus (glomerulaarinen skleroosi, interstitium);
• IgA:n kertyminen perifeeristen verisuonten seinämiin;
• miespuolinen sukupuoli;
• vanhempi ikä taudin puhkeamishetkellä.

L. Frimat ym. (1997) tunnistivat prospektiivisessa tutkimuksessa kolme pääasiallista huonon ennusteen kliinistä tekijää: miespuolinen sukupuoli, päivittäinen proteinuriataso yli 1 g ja seerumin kreatiniinitaso yli 150 mmol/l.

IgA-H uusiutuu usein siirteessä, 50 %:lla vastaanottajista kahden vuoden kuluessa. Ruumiin munuaissiirrossa siirteen eloonjäämisaste on kuitenkin parempi kuin muissa munuaissairauksissa. HLA-identtisiltä sisaruksilta tehtävää siirtoa ei suositella.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mesangioproliferatiivisen glomerulonefriitin ja IgA-nefropatian hoito

Tällä hetkellä mesangioproliferatiivisen glomerulonefriitin ja IgA-nefropatian hoitoa ei ole kehitetty. Tämä voidaan osittain selittää taudin lopputulosten suurella vaihtelulla (terminaalinen munuaisten vajaatoiminta kehittyy vain osalle potilaista ja eri tahtiin) sekä yksittäisen potilaan ennusteen ennustamisen vaikeudella, jopa ottaen huomioon jo vakiintuneet kliiniset ja morfologiset ennustetekijät. Useimmat tähän mennessä tehdyt tutkimukset, joissa on päädytty siihen, että proteinuria vähenee tai toiminta vakautuu hoidon seurauksena, perustuvat joko yksittäisiin havaintoihin tai retrospektiiviseen data-analyysiin.

Infektiopesäkkeiden poistaminen, nielurisojen poisto

Muiden infektion pahenemisen ehkäisyyn tarkoitettujen toimenpiteiden, nimittäin infektiolähteen poistamisen (nielurisaleikkaus) ja pitkäaikaisen antibioottihoidon, tehokkuudesta keskustellaan edelleen. Nielurisaleikkaus vähentää makrohematuriajaksojen määrää ja joskus myös proteinuriaa ja seerumin IgA-tasoa. On näyttöä nielurisaleikkauksen mahdollisesta estävästä vaikutuksesta munuaisprosessin etenemiseen. Tässä suhteessa nielurisaleikkausta voidaan suositella potilaille, joilla on usein nielurisatulehduksen pahenemisvaiheita.

Jotkut kirjoittajat uskovat, että lyhytaikainen antibioottihoito akuutin hengitystieinfektion tai ruoansulatuskanavan infektion hoidossa on perusteltua, erityisesti silloin, kun infektio aiheuttaa makrohematuriajaksoja.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroidit ja sytostaatit

Immunosuppressanttien (glukokortikoidit tai niiden yhdistelmä sytostaattien kanssa) merkittävästä vaikutuksesta hitaasti etenevien taudin muotojen kulkuun ei ole näyttöä.

Laajassa italialaisessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin glukokortikoidien tehoa (vuorotteleva hoito) potilailla, joilla oli suuri etenemisriski - proteinuriataso 1–3,5 g/vrk, vahvistettiin proteinurian väheneminen ja munuaisten toiminnan vakautuminen.

Havaintojemme mukaan sytostaattinen hoito oli tehokasta 59 %:lla mesangioproliferatiivista glomerulonefriittiä sairastavista potilaista. Satunnaistetussa prospektiivisessa tutkimuksessa syklofosfamidilla annettavan pulssihoidon teho oli sama kuin suun kautta annettavan hoidon, mutta sivuvaikutuksia oli merkittävästi vähemmän.

Syklofosfamidi, dipyridamoli, varfariini (fenyyli)

Tämä kolmikomponenttinen menetelmä (syklofosfamidi 6 kuukautta, kaksi muuta lääkettä 3 vuotta) vähensi proteinuriaa ja vakautti munuaisten toiminnan kontrolloidussa singaporelaisessa tutkimuksessa. Singaporen tutkimuksen potilaiden uusinta-arviointi 5 vuoden kuluttua ei kuitenkaan osoittanut eroa munuaisten vajaatoiminnan etenemisnopeudessa hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden välillä.

Satunnaistetussa tutkimuksessa siklosporiini annoksella 5 mg/kg x vrk vähensi proteinuriaa, seerumin IgA-pitoisuutta ja interleukiini-2-reseptorien ilmentymistä T-soluissa. V. Chabova ym. (1997) hoitivat siklosporiini A:lla kuutta IgA-nefropatiaa sairastavaa potilasta, joilla oli proteinuria yli 3,5 g/vrk (keskimäärin 4,66 g/vrk) ja kreatiniinipitoisuus alle 200 μmol/l; proteinuria laski 1 kuukauden kuluttua 1,48 g:aan/vrk ja 12 kuukauden kuluttua 0,59 g:aan/vrk. Komplikaatiot: kohonnut verenpaine (4 potilasta), hypertrikoosi (2 potilasta), oksentelu (1 potilas). Tutkimuksissamme siklosporiini A aiheutti remission 4:llä 6:sta resistenttiä tai steroidiriippuvaista MPGN:ää ja nefroottista oireyhtymää sairastavasta potilaasta.

Omega-3-monityydyttymättömiä rasvahappoja (jotka estävät tulehduksellisten prostaglandiinien synteesiä) sisältävä kalaöljy oli tehoton IgA-nefriittiä sairastavilla potilailla kolmessa kontrolloidussa tutkimuksessa ja hidasti munuaisten vajaatoiminnan etenemistä yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniini <3 mg%) ja joille annettiin 12 g/vrk kalaöljyä kahden vuoden ajan.

Näin ollen IgA-nefropatian eri varianttien ennusteen vakavuuden perusteella voidaan suositella seuraavia hoitomenetelmiä:

• Aggressiivista hoitoa ei suositella potilaille, joilla on erillinen hematuria (erityisesti nielutulehduksen yhteydessä esiintyvän makrohematurian yhteydessä), lievä proteinuria (<1 g/vrk) ja normaali munuaisten toiminta. ACE:n estäjiä (munuaisten suojaamiseen) ja dipyridamolia voidaan määrätä.
• Potilaille, joilla on riski taudin etenemiseen (proteinuria >1 g 24 tunnin sisällä, valtimoverenpainetauti, normaali tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta tai taudin aktiivisuuden morfologiset merkit), voidaan määrätä:
  • ACE-estäjät: pitkäaikainen käyttö jopa normaalilla verenpaineella;
  • kalaöljy: 12 g/vrk 2 vuoden ajan (tehokkuus edelleen kyseenalainen);
  • kortikosteroidit: prednisolonin oraalinen anto joka toinen päivä, alkaen 60 mg/vrk 3 kuukauden ajan annoksen asteittaisella pienentämisellä;
• Vaikeaa proteinuriaa (>3 g/vrk) tai nefroottista oireyhtymää sairastaville potilaille on aiheellista aktiivinen hoito - glukokortikoidit, sytostaatit (mukaan lukien CFA-pulssihoito).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]