Krooninen hepatiitti

Krooninen hepatiitti on maksassa esiintyvä polyetiologinen diffuusi tulehdusprosessi, joka kestää yli 6 kuukautta (Euroopan (Rooma, 1988) ja maailman (Los Angeles, 1994) gastroenterologien kongressien suositukset). Toisin kuin maksakirroosi, krooninen hepatiitti ei häiritse maksan rakennetta.

Tärkeimmät syyt ovat virushepatiitti B tai C, autoimmuuniprosessit (autoimmuunihepatiitti) ja lääkkeet. Monilla potilailla ei ole aiemmin ollut akuuttia hepatiittia, ja kroonisen hepatiitin ensimmäinen merkki on oireeton aminotransferaasiarvojen nousu. Joillakin potilailla taudin ensimmäinen ilmentymä on maksakirroosi tai sen komplikaatiot (esim. portaalihypertensio). Maksabiopsia on tarpeen diagnoosin vahvistamiseksi, luokitteluksi ja prosessin vakavuuden määrittämiseksi.

Hoidon tavoitteena on hoitaa komplikaatioita ja taustalla olevaa syytä (esim. glukokortikoidit autoimmuunihepatiitissa, antiviraalinen hoito virushepatiitissa). Maksansiirto on yleensä aiheellista taudin loppuvaiheessa.

Krooninen hepatiitti on laajalle levinnyt sairaus. AF Blugerin ja N. Novitskyn (1984) mukaan kroonisen hepatiitin esiintyvyys on 50–60 potilasta 100 000 asukasta kohden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mikä aiheuttaa kroonista hepatiittia?

Krooninen hepatiitti määritellään yleensä yli kuusi kuukautta kestäväksi sairaudeksi, vaikka tämä ajanjakso onkin mielivaltainen. Hepatiitti B -virus (HBV) ja hepatiitti C -virus (HCV) ovat yleisimmät kroonisen hepatiitin aiheuttajat; 5–10 % HBV-infektioista (hepatiitti D -koinfektiolla tai ilman) ja noin 75 % HCV-infektioista muuttuu krooniseksi. Hepatiitti A- ja E-virukset eivät aiheuta kroonista hepatiittia. Vaikka kroonisuuden kehittymismekanismia ei täysin ymmärretä, maksavaurio määräytyy ensisijaisesti elimistön immuunivasteen perusteella infektiolle.

Monet tapaukset ovat idiopaattisia. Suurella osalla idiopaattisen kroonisen hepatiitin tapauksista on merkittäviä immuunimaksasellulaarisen vaurion (autoimmuunihepatiitti) piirteitä, mukaan lukien serologisten immuunimerkkiaineiden esiintyminen; yhteys autoimmuunisairauksille tyypillisiin histokompatibiliteettiantigeenin haplotyyppeihin (esim. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); T-lymfosyyttien ja plasmasolujen hallitsevuus maksavaurioiden histologisissa preparaateissa; heikentynyt soluimmuniteetti ja immunosäätelytoiminta in vitro -tutkimuksissa; yhteys muihin autoimmuunisairauksiin (esim. nivelreuma, autoimmuunihemolyyttinen anemia, proliferatiivinen glomerulonefriitti) ja positiivinen vaste glukokortikoidi- tai immunosuppressiiviselle hoidolle. Joskus kroonisessa hepatiitissa ilmenee sekä autoimmuunihepatiitin että toisen kroonisen maksasairauden oireita (esim. primaarinen sappirakkokirroosi, krooninen virushepatiitti). Näitä tiloja kutsutaan päällekkäisoireyhtymiksi.

Monet lääkkeet, kuten isoniatsidi, metyylidopa, nitrofuraanit ja joskus parasetamoli, voivat aiheuttaa kroonista hepatiittia. Hepatiitin mekanismi riippuu lääkkeestä ja voi liittyä muuttuneeseen immuunivasteeseen, sytotoksisten välituotteiden muodostumiseen tai geneettisesti määräytyneisiin aineenvaihduntahäiriöihin.

Muita kroonisen hepatiitin syitä ovat alkoholiperäinen hepatiitti ja alkoholiton steatohepatiitti. Harvemmin kroonisen hepatiitin aiheuttaa alfa1 antitrypsiinin puutos tai Wilsonin tauti.

Aiemmin krooninen hepatiitti luokiteltiin histologisten ominaisuuksien perusteella ja siihen kuuluivat krooninen jatkuva hepatiitti, krooninen lobulaarinen hepatiitti ja krooninen aktiivinen hepatiitti. Jälkimmäisessä luokittelussa otetaan huomioon etiologia, tulehduksen ja nekroosin voimakkuus (vaikeusaste) sekä fibroosin aste (vaihe), jotka määritetään histologisessa tutkimuksessa. Tulehdus ja nekroosi ovat mahdollisesti palautuvia; fibroosi on yleensä peruuttamaton.

Kroonisen hepatiitin syyt

Kroonisen hepatiitin oireet

Kliiniset oireet vaihtelevat. Noin kolmasosassa tapauksista ne kehittyvät akuutin hepatiitin jälkeen, mutta useimmiten vähitellen. Monet potilaat ovat oireettomia, erityisesti kroonisessa HCV-infektiossa. Usein esiintyy oireita, kuten huonovointisuutta, ruokahaluttomuutta ja väsymystä, joskus lievän kuumeen ja epämääräisen epämukavuuden tunteen kanssa ylävatsassa. Keltaisuutta ei yleensä esiinny. Usein, erityisesti HCV-infektiossa, ensimmäiset kliiniset oireet ovat merkkejä kroonisesta maksasairaudesta (esim. splenomegalia, verisuonten hämähäkit tai tähdet, kämmenten punoitus, kipu oikealla puolella ). Joillakin kroonista hepatiittia sairastavilla potilailla voi kehittyä kolestaasi. Autoimmuuniprosessissa, erityisesti nuorilla naisilla, sairauden ilmenemismuodot voivat koskea käytännössä mitä tahansa elinjärjestelmää ja niihin voi sisältyä sellaisia oireita kuin akne, amenorrea, nivelkipu, haavainen paksusuolitulehdus, keuhkofibroosi, kilpirauhastulehdus, nefriitti ja hemolyyttinen anemia.

Krooniseen HCV-infektioon liittyy joskus jäkälän punatautia (Wilsonin jäkälätauti), mukokutaanista vaskuliittia, glomerulonefriittiä, porfyria cutanea tardaa ja mahdollisesti non-Hodgkinin B-solulymfoomaa. Noin 1 %:lla potilaista kehittyy kryoglobulinemia, johon liittyy väsymystä, lihaskipuja, nivelkipuja, neuropatiaa, glomerulonefriittiä ja ihottumia (urtikariaa, purppuraa tai leukosytoklastista vaskuliittia); oireeton kryoglobulinemia on yleisempää.

Kroonisen hepatiitin diagnoosi

Diagnoosia tulisi harkita potilailla, joilla on samanlaisia oireita, satunnaisesti löydettyjä kohonneita aminotransferaasiarvoja ja anamneesissa akuutti hepatiitti. Maksan toimintakokeisiin (jos niitä ei ole aiemmin tehty) tulee kuulua seerumin ALAT ja ASAT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini. Kohonneet aminotransferaasiarvot ovat tyypillisimmät laboratoriolöydökset. Vaikka entsyymitasot voivat vaihdella, ne ovat yleensä 100–500 IU/l. ALAT on yleensä korkeampi kuin ASAT. Aminotransferaasiarvot voivat olla normaaleja kroonisessa hepatiitissa, jos tauti on vakaa, erityisesti HCV-infektiossa.

Alkalinen fosfataasi on yleensä normaali tai hieman koholla, mutta se voi toisinaan olla huomattavasti koholla. Bilirubiini on yleensä normaali lievissä tapauksissa ja ilman taudin etenemistä. Näiden laboratoriokokeiden muutokset eivät kuitenkaan ole spesifisiä ja voivat johtua muista sairauksista, kuten alkoholiperäisestä maksasairaudesta, toistuvasta akuutista virushepatiitista ja primaarisesta sappirakkikirroosista.

Jos laboratoriokokeiden tulokset vahvistavat hepatiitin kliinisiä ilmentymiä, tehdään serologiset virustestit HBV:n ja HCV:n poissulkemiseksi. Jos nämä testit eivät vahvista viruksen aiheuttamaa etiologiaa, tarvitaan lisätutkimuksia. Alustaviin testeihin kuuluvat autovasta-aineiden, immunoglobuliinien ja alfa1-antitrypsiinipitoisuuksien määrittäminen. Lapsille ja nuorille seulotaan Wilsonin tauti määrittämällä seruloplasmiinipitoisuudet. Kohonneet seerumin immunoglobuliinipitoisuudet viittaavat krooniseen autoimmuunihepatiittiin, mutta eivät ole varmoja. Autoimmuunihepatiitti diagnosoidaan yleensä antinukleaaristen vasta-aineiden (ANA) esiintymisellä, joiden titterit ovat yli 1:80 (aikuisilla) tai 1:20 (lapsilla), sileän lihaksen vasta-aineilla tai maksan ja munuaisten mikrosomien tyypin 1 vasta-aineilla (anti-LKMI).

Toisin kuin akuutissa hepatiitissa, maksaan tehtävä biopsia on tarpeen, kun epäillään kroonista hepatiittia. Tietyissä kroonisen hepatiitin tapauksissa voi ilmetä vain lievää maksasolunekroosia ja tulehduksellista soluinfiltraatiota, yleensä porttilaskimoiden alueella, normaalilla asinusrakenteella ja vain vähän tai ei lainkaan fibroosia. Tällaiset tapaukset ovat harvoin kliinisesti ilmeisiä eivätkä yleensä etene kirroosiksi. Vakavammissa tapauksissa biopsia paljastaa yleensä periportaalisen nekroosin ja mononukleaaristen solujen infiltraation, johon liittyy periportaalista fibroosia ja sappitiehyiden proliferaatiota, joiden vaikeusaste vaihtelee. Asinusarkkitehtuuri voi olla vääristynyt vaurio- ja fibroosialueiden vuoksi, ja joskus ilmeiseen kirroosiin liittyy meneillään olevan hepatiitin piirteitä. Biopsia tehdään myös taudin vakavuuden ja vaiheen arvioimiseksi.

Useimmissa tapauksissa kroonisen hepatiitin tarkkaa syytä ei voida tunnistaa biopsialla, vaikka HBV-infektiosta johtuvat tapaukset voidaan erottaa toisistaan hiomalasimaksasolujen läsnäolon ja HBV-komponenttien spesifisen värjäytymisen perusteella. Autoimmuunihepatiitissa on yleensä selvempää lymfosyytti- ja plasmasolujen infiltraatiota. Potilaat, joilla on histologisia, mutta ei serologisia todisteita kroonisesta autoimmuunihepatiitista, tulisi tutkia sen eri varianttien varalta; monet näistä voivat vastata päällekkäisoireyhtymiä.

Seerumin albumiini ja protagonistiarvot tulisi mitata prosessin vakavuuden arvioimiseksi; matala albumiini ja pitkittynyt protagonistiaika ovat tyypillisiä maksan vajaatoiminnalle. Jos kroonisessa hepatiitissa, erityisesti kroonisessa C-hepatiitissa, ilmenee kryoglobulinemian oireita tai merkkejä, kryoglobuliinitasot ja reumatekijät on mitattava; korkeat reumatekijätasot ja matalat komplementtitasot viittaavat myös kryoglobulinemiaan.

Kroonista hepatiitti B:tä sairastaville potilaille tulisi tehdä vuosittainen ultraäänitutkimus ja seerumin alfafetoproteiinitesti maksasolusyövän poissulkemiseksi, vaikka tämän lähestymistavan kustannustehokkuus onkin kiistanalainen. Kroonista hepatiitti C:tä sairastaville potilaille tulisi tehdä HCC-seulonta vain, jos heille kehittyy kirroosi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kroonisen hepatiitin hoito

Hoidon tavoitteena on hoitaa komplikaatioita (esim. askites, enkefalopatia) ja taustalla olevaa syytä. Hepatiittia mahdollisesti aiheuttavien lääkkeiden käyttö tulee lopettaa. Perussairauksia, kuten Wilsonin tautia, tulee hoitaa. Kroonisessa virushepatiitti B:ssä kontaktiprofylaksia voi olla hyödyllinen; glukokortikoideja ja immunosuppressiivisia lääkkeitä tulee välttää, koska ne lisäävät viruksen replikaatiota. Kontaktiprofylaksia ei tarvita HCV-infektioon.

Autoimmuunihepatiitin hoito

Glukokortikoidit, atsatiopriinin kanssa tai ilman, pidentävät autoimmuunihepatiittia sairastavien potilaiden elinaikaa. Prednisolonia annetaan yleensä 30–40 mg:n annoksena suun kautta kerran vuorokaudessa, minkä jälkeen annosta pienennetään pienimpään annokseen, jolla aminotransferaasit pysyvät normaaleilla tai lähes normaaleilla tasoilla. Jotkut tutkijat antavat samanaikaisesti atsatiopriinia 1–1,5 mg/kg suun kautta kerran vuorokaudessa; toiset lisäävät atsatiopriinia vain, jos pieni prednisoloniannos ei ylläpidä suppressiota. Useimmat potilaat tarvitsevat pitkäaikaista pieniannoksista hoitoa. Maksansiirto on aiheellista vain taudin loppuvaiheessa.

Kroonisen hepatiitti B:n hoito

Hoito on aiheellista HBeAg-positiivisille potilaille, joilla on kohonneet aminotransferaasiarvot. Hoidon tavoitteena on poistaa HBV-DNA ja muuttaa potilaan HBeAg-taso anti-HBe-tasolle; seerumin HBsAg-tasoa häviää noin 10 %:lla potilaista. Hoitoon käytetään interferonia (IFN, yleensä IFN-α 2b) tai lamivudiinia.

Interferonia annetaan ihon alle annoksella 5 miljoonaa IU päivässä tai 10 miljoonaa IU ihon alle kolme kertaa viikossa neljän kuukauden ajan. Noin 40 %:lla potilaista tämä hoito-ohjelma eliminoi HBV-DNA:n ja indusoi serokonversion anti-HBe:ksi; positiivinen vaikutus ilmenee yleensä ohimenevänä aminotransferaasitasojen nousuna. Interferoni annetaan injektiona, ja se on usein huonosti siedetty. Ensimmäiset 1–2 annosta aiheuttavat flunssan kaltaisen oireyhtymän. Myöhemmin interferoni voi aiheuttaa väsymystä, huonovointisuutta, masennusta, luuydinsuppressiota ja harvoin bakteeri-infektioita tai autoimmuunisairauksia. Pitkälle edennyttä kirroosia sairastavilla potilailla interferoni voi kiihdyttää maksan vajaatoiminnan kehittymistä, joten kirroosi on vasta-aihe sen käytölle. Muita vasta-aiheita ovat munuaisten vajaatoiminta, immuunisuppressio, elinsiirrot, sytopeniat ja päihteiden väärinkäyttö. Potilaat, joilla on HBV-infektio ja samanaikainen hepatiitti D -virusinfektio, reagoivat yleensä huonosti hoitoon. Toisin kuin kroonisessa hepatiitti C:ssä, pegyloidun interferonin käyttöä kroonisessa hepatiitti B:ssä ei ole tutkittu hyvin, mutta alustavat raportit näyttävät rohkaisevilta.

Vaihtoehtoisesti annetaan lamivudiinia 100 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Vaikka lamivudiinilla, toisin kuin interferonilla, on vain vähän sivuvaikutuksia, sekin vaatii pitkäaikaista hoitoa, usein useiden vuosien ajan. Lamivudiini alentaa HBV-DNA- ja aminotransferaasitasoja lähes kaikilla potilailla, mutta uusiutuminen tapahtuu lääkkeen lopettamisen jälkeen ennen serokonversiota HBeAg:stä anti-HBeg:ksi. Serokonversio tapahtuu noin 15–20 %:lla potilaista vuoden hoidon jälkeen, ja se kasvaa noin 40 %:iin kolmen vuoden kuluttua. Lääkeresistenssin kehittyminen on yleistä pitkäaikaishoidossa. Toisin kuin interferonia, lamivudiinia voidaan antaa potilaille, joilla on HBV-infektion aiheuttama pitkälle edennyt kirroosi, koska se ei aiheuta maksan vajaatoiminnan kehittymistä. Interferonin ja lamivudiinin yhdistelmä ei näytä olevan tehokkaampi kuin hoito kummallakaan lääkkeellä yksinään.

Adefoviiri (suun kautta otettava) tulee todennäköisesti kroonisen hepatiitti B:n hoidon standardilääke, mutta lisätutkimusta tarvitaan. Se on yleensä turvallinen, eikä resistenssiä kehitty juurikaan.

Maksansiirtoa tulisi harkita vain HBV:n aiheuttaman maksasairauden loppuvaiheessa, mutta infektio hyökkää siirteen kimppuun aggressiivisesti ja ennuste on epäsuotuisampi kuin muihin käyttöaiheisiin tehdyssä maksansiirrossa. Pitkäaikainen lamivudiinihoito maksansiirron jälkeen parantaa ennustetta.

Kroonisen C-hepatiitin hoito

Kroonisessa C-hepatiitissa hoito on aiheellista, jos aminotransferaasitasot ovat koholla ja biopsiatulokset osoittavat aktiivisen tulehdusprosessin ja fibroosin kehittymisen. Hoidon tavoitteena on HCV-RNA:n eliminointi (jatkuva vaste), johon liittyy aminotransferaasitasojen jatkuva normalisoituminen ja prosessin histologisen etenemisen pysähtyminen.

Yhdistelmähoito pegyloidulla interferonilla ja ribaviriinilla antaa parempia tuloksia. Pegyloitu interferoni-2b annoksella 1,5 mikrog/kg ihonalaisesti kerran viikossa ja pegyloitu interferoni-2a annoksella 180 mikrog ihonalaisesti kerran viikossa antavat vertailukelpoisia tuloksia. Ribaviriinia annetaan yleensä 500–600 mg:n annoksena suun kautta kaksi kertaa päivässä, vaikka 400 mg:n annos kaksi kertaa päivässä voi olla riittävä viruksen genotyypeille 2 ja 3.

HCV-genotyyppi ja viruskuorma määritetään ennen hoitoa, koska ne vaikuttavat hoito-ohjelmaan. Genotyyppi 1 on yleisin ja suhteellisen resistentti hoidolle. Yhdistelmähoitoa annetaan yhden vuoden ajan; pysyvä vaste havaitaan noin 45–50 %:lla potilaista. Tulokset ovat suotuisampia potilailla, joilla on varhainen sairaus, ja vähemmän suotuisia potilailla, joilla on pitkälle edennyt kirroosi. HCV-viruskuorma tulee määrittää 3 kuukauden kuluttua; jos RNA-tasot eivät ole laskeneet vähintään 2 logaritmiyksikköä lähtötasoon verrattuna, hoito lopetetaan.

Harvinaisempia genotyyppejä 2 ja 3 on helpompi hoitaa. Yhdistelmähoitoa tarvitaan vain 6 kuukauden ajan, ja se tuottaa täydellisen, pysyvän vasteen noin 75 %:lla potilaista. Pidempi hoito ei paranna tuloksia.

Pegyloidun interferonin haittavaikutukset ovat samanlaisia kuin tavanomaisen interferonin, mutta ne voivat olla jonkin verran lievempiä. Joillakin potilailla, joilla on vakavia haittavaikutuksia, hoito tulee lopettaa. Lääkettä tulee käyttää varoen, eikä sitä tule käyttää potilailla, joilla on lääkeriippuvuus tai merkittäviä psykiatrisia häiriöitä. Ribaviriini on yleensä hyvin siedetty, mutta se aiheuttaa usein hemolyyttistä anemiaa; annosta tulee pienentää, jos hemoglobiini laskee alle 10 g/dl. Ribaviriini on teratogeeninen sekä miehillä että naisilla; potilaiden tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Potilaille, jotka eivät siedä ribaviriinia, tulee antaa pegyloitua interferonia, mutta interferonimonoterapia ei ole yhtä tehokas kuin yhdistelmähoito. Ribaviriinimonoterapialla ei ole vaikutusta.

Useimmissa elinsiirtokeskuksissa yleisin maksansiirron indikaatio aikuispotilailla on HCV-infektion aiheuttama etenevä kirroosi. Vaikka HCV-infektio uusiutuu siirteessä, infektion kulku on yleensä pitkittynyt ja pitkäaikainen eloonjäämisaste on suhteellisen korkea.

Kroonisen hepatiitin ennuste

Ennuste vaihtelee suuresti. Lääkkeiden aiheuttama krooninen hepatiitti paranee usein kokonaan lääkkeen lopettamisen jälkeen. Hoitamattomat HBV-infektion aiheuttamat tapaukset voivat parantua (harvoin), edetä nopeasti tai hitaasti vuosikymmenen aikana kirroosiksi. Paraneminen alkaa usein taudin ohimenevällä pahenemisella ja johtaa HBeAg:n serokonversioon anti-HBe:ksi. Samanaikainen HDV-infektio johtaa kroonisen hepatiitti B:n vakavimpaan muotoon; ilman hoitoa kirroosi kehittyy 70 %:lle potilaista. Hoitamaton krooninen hepatiitti C etenee kirroosiksi 20–30 %:lla potilaista, vaikka tämä prosessi voi kestää vuosikymmeniä. Krooninen autoimmuunihepatiitti on yleensä hoidettavissa, mutta se johtaa toisinaan etenevään fibroosiin ja usein kirroosiin.

Krooninen hepatiitti B lisää maksasolusyövän kehittymisen riskiä; riski kasvaa myös kroonisessa hepatiitti C:ssä, mutta vain jos kehittyy maksakirroosi.