Waldenströmin B-solulymfoplasmasyyttinen lymfooma

Pahanlaatuisten lymfoproliferatiivisten (immunoproliferatiivisten) sairauksien luokkaan liittyen lymfoplasmasyyttinen lymfooma tai Waldenströmin makroglobulinemia on pienten B-lymfosyyttien solukasvain - B-solut, jotka tarjoavat imusolmukkeiden suojaavia toimintoja ja kehon humoraalista immuniteettia. Diagnoosi tulee tehdä vasta sen jälkeen, kun kaikki muut pienet B-solulymfoomat on suljettu pois. Waldenströmin makroglobulinemian kuvasi vuonna 1944 Jan G. Waldenstrom, joka raportoi epätavallisista lymfadenopatian verenvuodoista, anemiasta, lisääntyneestä sedimentaationopeudesta, hyperviskositeetista ja hypergammaglobulinemiasta kahdella potilaalla. [1], [2]

Epidemiologia

Tämän tyyppinen lymfooma on harvinainen laiton hematologinen pahanlaatuinen syöpä, ja kliiniset tilastot arvioivat sen esiintyvyyden tässä sairausryhmässä noin 2 %:ksi. Lisäksi miespotilaita on lähes kaksi kertaa enemmän kuin naispotilaita.

Joidenkin raporttien mukaan lymfoplasmasyyttisen lymfooman vuosittaisten tapausten esiintymistiheys Euroopassa on yksi 102 tuhatta ihmistä kohden ja Yhdysvalloissa - yksi 260 tuhatta kohden. [3] 

Syyt lymfoplasmasyyttinen lymfooma

Useimpien syöpien etiologia on toistaiseksi tuntematon, mutta joidenkin syöpien geneettisen perustan tutkiminen jatkuu. Tutkiessaan pahanlaatuisten  plasmasolusairauksien syitä , mukaan lukien B-solulymfoplasmasyyttisen lymfooman -  Waldenströmin  makroglobulinemian, tutkijat ovat löytäneet yhteyden B - lymfosyyttien  patologisen proliferaation (solunjakautumisen) välillä niiden erilaistumisen myöhäisessä vaiheessa tiettyjen molekyylien läsnäoloon. Geenihäiriöt, jotka muuttavat solujen perustoimintoja. 

Waldenströmin makroglobulinemiaa sairastavilla potilailla havaittiin muutoksia joissakin geeneissä - somaattisia mutaatioita, eli ne vaikuttavat vain kudoksiin, joissa erillisen kloonaalisen solupopulaation geenit ovat vaurioituneet ja jotka muodostavat genomin muunnelmia, jotka johtavat syklisiin ja rakenteellisiin häiriöihin solutaso.

Ensinnäkin nämä ovat MYD88 (L265P) -geenin ja CXCR4:n somaattisia mutaatioita, jotka koodaavat sytosolista proteiinia, joka on tärkeä synnynnäiselle ja adaptiiviselle immuunivasteelle: sovittimena se välittää tulehdusta edistävän välittäjän IL-1:n signaalia. (interleukiini-1) ja Tollin kaltaiset solut.reseptorit, jotka aktivoivat immuunivasteen. Somaattisen mutaation seurauksena tietyn proteiinimolekyylin polypeptidiketjussa, sen rakenteellisessa perustassa, ilmenee poikkeavuuksia. [4]

Riskitekijät

Yleisten riskitekijöiden (altistuminen kohonneille säteilytasoille, syöpää aiheuttaville kemikaaleille jne.) lisäksi Waldenströmin makroglobulinemian kehittymisen todennäköisyyttä matala-asteiseksi lymfoproliferatiiviseksi sairaudeksi ennustavat tekijät ovat:

• vanhuus (yli 65 vuotta);
• sukulaisten läsnäolo, joilla on tämä diagnoosi, samoin kuin B-solun non-Hodgkinin lymfooma tai krooninen lymfaattinen leukemia;
• krooninen  hepatiitti C ;
• anamneesissa hyvänlaatuinen monoklonaalinen gammopatia, idiopaattinen hematologinen sairaus, jonka ydin on lymfosyyttisten plasmosyyttien epänormaalisti muuttuneiden M-tyypin gammaglobuliinien tuotanto;
• autoimmuunisairaudet, erityisesti  Sjögrenin oireyhtymä .

Synnyssä

Joutuessaan kosketuksiin antigeenin kanssa tai T-lymfosyyteistä peräisin olevalla stimulaatiolla osa B-lymfosyyteistä muuttuu plasmasoluiksi - lymfosyyttisiksi plasmosyyteiksi, jotka tiettyjen transformaatioiden jälkeen alkavat tuottaa suojaavia globulaarisia proteiineja, eli gammaglobuliineja (immunoglobuliineja tai vasta-aineita).

Lymfoplasmasyyttisen lymfooman/Waldenströmin makroglobulinemian patogeneesi piilee B-solujen hyperproliferaatiossa, lymfosyyttisten plasmasolujen kloonin normaalin tason ylityksessä ja niiden tuottaman immunoglobuliinin M (IgM), jota kutsutaan myös monoklonaaliseksi immunoglobuliiniksi tai M:ksi, ylimäärässä veressä. -proteiinia. Se on suuri molekyylipainoinen, pentameerinen vasta-aine, joka muodostuu spesifisten bakteeri- tai virusantigeenien ensimmäisen hyökkäyksen jälkeen. [5]

Lähes kaikki tämän taudin oireet liittyvät M-proteiinin aktiivisuuden ilmenemismuotoihin, jotka voivat häiritä veren reologisia ominaisuuksia, lisätä sen viskositeettia; kyllästää luuytimen lymfaattisia ja myelooisia kudoksia, kerääntyy perifeerisiin imukudoksiin (jossa muodostuu hitaasti kasvavia kasvaimia, jotka voivat painaa ympäröiviä elimiä, hermosäikeitä tai verisuonia).

Vaikka krooninen lymfaattinen leukemia, Waldenströmin makroglobulinemia tai lymfoplasmasyyttinen lymfooma ja  multippeli myelooma  ovat erillisiä sairauksia, ne kaikki johtuvat B-lymfosyyttien lisääntyneestä lisääntymisestä.

Oireet lymfoplasmasyyttinen lymfooma

Ensimmäiset taudin merkit ovat epäspesifisiä ja voivat ilmetä heikkoutena ja väsymyksenä (johtuen normokromisen anemian kehittymisestä), painon laskuna, hengenahdistuksena, yöllisenä liikahikoiluna ja toistuvana matala-asteisena kuumeena.

Lisäksi taudin alkuvaiheessa käsien ja jalkojen herkkyys rikkoutuu, esiintyy perifeeristä neuropatiaa (jalkojen ja jalkojen tunnottomuutta tai pistelyä), ihon kapillaarien pieniä fokaalisia verenvuotoja (purppura), sekä kylmä urtikaria (johtuen epänormaalien kryoglobuliiniproteiinien muodostumisesta ja kasautumisesta seerumissa).

Hyperviskositeettioireyhtymään liittyviä oireita ovat päänsärky ja huimaus, verkkokalvovaurio ja näön hämärtyminen, tinnitus ja kuulon heikkeneminen, kohtaukset, lihaskipu, korkea verenpaine, spontaanit nenäverenvuodot ja ikenten verenvuoto. Naisilla kohdun verenvuoto on mahdollista.

Havaittu myös: imusolmukkeiden lisääntyminen (lymfadenopatia); pernan suureneminen (splenomegalia); sydämen vajaatoiminta, johon liittyy kardialgia ja sydämen rytmihäiriö. Vaikka sisäelinten infiltraatio on harvinainen, mahalaukku ja suolet voivat vaikuttaa, mikä voi johtaa ripuliin (usein rasvaisten ulosteiden kanssa). [6], [7]

Lomakkeet

Maailman terveysjärjestön vuoden 2017 hematopoieettisten ja imukudoskasvaimien luokittelu määrittää neljä Waldenströmin makroglobulinemian diagnostista kriteeriä, mukaan lukien:

• Monoklonaalisen IgM-gammopatian esiintyminen
• Luuytimen infiltraatio pienillä lymfosyyteillä, jotka osoittavat plasmasytoidi- tai plasmasolujen erilaistumista
• Luuytimen infiltraatio intertrabekulaarisella rakenteella
• Immunofenotyyppi, joka tukee Waldenströmin makroglobulinemiaa, joka sisältää pinnan IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, muuttuva CD5, CD10-, CD23-, CD103- ja CD108-

Komplikaatiot ja seuraukset

Potilaille, joilla on lymfoplasmasyyttinen lymfooma, kehittyy komplikaatioita ja seurauksia:

• immuniteetin heikkeneminen;
• luuytimen vajaatoiminta ja sen hematopoieettisten toimintojen rikkominen ja anemian kehittyminen;
• tällaisten muodostuneiden verielementtien, kuten erytrosyyttien, leukosyyttien, verihiutaleiden, puute;
• maha-suolikanavan rakenteiden vaurioituminen, johon liittyy krooninen ripuli ja heikentynyt imeytyminen suolistosta (imeytymishäiriö);
• verisuonten seinämien tulehdus (monimutkainen immuunivaskuliitti);
• lisääntynyt luun hauraus (osteoporoosi);
• näkö- ja kuulovauriot;
• sisäelinten sekundaarinen  amyloidoosi ;
• eteneminen paraproteineemiseen hemoblastoosiin multippelin myelooman muodossa;
• transformaatio erittäin pahanlaatuiseksi lymfoomatyypiksi - diffuusi suuri B-solulymfooma.

Diagnostiikka lymfoplasmasyyttinen lymfooma

Lymfoplasmasyyttisen lymfooman/Waldenströmin makroglobulinemian diagnoosi on yleensä vaikeaa, koska siinä ei ole spesifisiä morfologisia, immunofenotyyppisiä tai kromosomimuutoksia. Tämä puute erottaa tämän taudin muista pienistä B-solulymfoomista poissulkemisen perusteella. [8], 

Olemassa olevien oireiden arvioinnin lisäksi lymfoplasmasyyttisen lymfooman diagnosoimiseksi tarvitaan yleisiä ja biokemiallisia verikokeita, koagulogrammi,  veren proteiinien immunoelektroforeesi  sekä immunoglobuliini M:n tason määrittäminen  veressä ; yleinen virtsan analyysi. [9]

Tarvitaan luuydinbiopsia, jota varten sen pistos tehdään.

Instrumentaalinen diagnostiikka suoritetaan: imusolmukkeiden ja pernan ultraääni, luiden röntgenkuvaus, rintakehän ja vatsaontelon CT, oftalmoskopia.

Differentiaalinen diagnoosi

Lymfoplasmasyyttistä lymfoomaa pidetään poissulkemisdiagnoosina, joten erotusdiagnoosi tehdään B-solujen kroonisen lymfosyyttisen leukemian, multippelin myelooman, follikulaarisen lymfooman, non-Hodgkinin lymfooman, plasmasytooman, reaktiivisen plasmasytoosin, angiofollikulaarisen lymfoidisen liikakasvun (Castlemanin tauti) kanssa., jne.

Hoito lymfoplasmasyyttinen lymfooma

On syytä muistaa, että Waldenströmin makroglobulinemia tai lymfoplasmasyyttinen lymfooma voi olla oireeton useiden vuosien ajan ja sen diagnosoimiseksi veren M-proteiinitaso on kohonnut.

Jos oireita ei ole, suoritetaan aktiivista seurantaa säännöllisin tutkimuksin ja testein.

Olemassa olevien oireiden ja laboratoriotutkimusten tulosten perusteella tehdään päätös hoidon aloittamisesta, mikä riippuu monista tekijöistä (esim. Ikä, taudin eteneminen jne.).

Protokollan mukaan tämän tyyppistä lymfoomaa sairastavien potilaiden alkuhoito on yleensä yhdistelmä sädehoitoa ja kemoterapiaa sytostaattien, esimerkiksi  syklofosfamidin , doksorubisiinin, vinkristiinin, sekä kortikosteroidien - metprednisoloni tai deksametasoni (deksasoni) käyttöönotolla..

Monoklonaalisten vasta-aineiden ryhmän kemoterapialääkkeiden, erityisesti  rituksimabin, tehokkuus on todistettu . [10]

Yleistyneen taudin tapauksissa rituksimabia käytetään yhdessä kasvainten vastaisten nukleosidianalogien (pentostatiini, kladribiini) kanssa. Hitaasti etenevässä sairaudessa, jossa monoklonaalinen immunoglobuliini M on alhainen, käytetään rituksimabin lisäksi sytostaattista klorambusiilia (Leukeran). [11]

Veren viskositeetin vähentämiseksi ja sen muodostuneiden elementtien tason vakauttamiseksi  käytetään terapeuttista hemafereesiä .

Kun veren vasta-ainetaso on kriittisesti alhainen - samanaikaisten uusiutuvien infektioiden estämiseksi - suoritetaan immunoglobuliinikorvaushoitoa.

Onkohematologien mukaan huolimatta siitä, että hoito voi johtaa taudin remissioon, useimmat potilaat kokevat sen uusiutumisen. Jos se ilmenee ennen 24 kuukautta, voidaan käyttää syöpälääkettä, kuten Ibrutinibia (tablettimuodossa). Myöhemmillä pahenemisvaiheilla hoito suoritetaan alkuperäisen järjestelmän mukaisesti. [12].  [13]_ [14]

Ennaltaehkäisy

Asiantuntijat määrittävät lymfoplasmasyyttisen lymfooman lopputuloksen ennusteen kansainvälisen ennustejärjestelmän mukaisesti pääparametrien arvioimiseksi: potilaan ikä ja seerumi hemoglobiini-, verihiutale-, beeta-2-mikroglobuliini- ja monoklonaalinen immunoglobuliinitasot. [15], [16]

Tämän diagnoosin keskimääräinen eloonjäämisaste on noin viisi vuotta, mutta lähes 40 % potilaista elää kymmenen vuotta tai enemmän.