Syklofosfamidi

Syklofosfamidi imeytyy hyvin ruoansulatuskanavaan ja sen proteiiniin sitoutumiskyky on minimaalinen. Syklofosfamidin aktiiviset ja inaktiiviset metaboliitit poistuvat elimistöstä munuaisten kautta. Lääkkeen puoliintumisaika on noin 7 tuntia, ja huippupitoisuus veressä seerumissa saavutetaan tunnin kuluttua annosta.

Munuaisten vajaatoiminta voi johtaa lääkkeen lisääntyneeseen immunosuppressiiviseen ja toksiseen vaikutukseen.

Syklofosfamidin aktiinimetaboliitit vaikuttavat kaikkiin nopeasti jakautuviin soluihin, erityisesti solusyklin S-vaiheessa oleviin soluihin. Yksi syklofosfamidin tärkeimmistä metaboliiteista on akroleiini, jonka muodostuminen aiheuttaa virtsarakolle myrkyllisiä vaurioita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Syklofosfamidihoidon taktiikat

Syklofosfamidilla on kaksi perushoito-ohjelmaa: suun kautta otettava 1–2 mg/kg vuorokaudessa annettava lääkeannos jaksottaisesti laskimonsisäisesti suurina annoksina (pulssihoito) 500–1000 mg/m² annoksella ensimmäisten 3–6 kuukauden ajan ^{kuukausittain} ja sen jälkeen kerran 3 kuukaudessa kahden vuoden ajan tai pidempään. Molemmissa hoito-ohjelmissa on välttämätöntä pitää potilaiden valkosolujen määrä 4000 mm³:n sisällä ^. Syklofosfamidihoito (nivelreumaa lukuun ottamatta) yhdistetään yleensä kohtalaisiin tai suuriin glukokortikosteroidiannoksiin, mukaan lukien pulssihoito.

Molemmat hoito-ohjelmat ovat suunnilleen yhtä tehokkaita, mutta ajoittaisella laskimonsisäisellä antamisella toksisten reaktioiden esiintyvyys on pienempi kuin jatkuvalla suun kautta annettavalla annolla, mutta jälkimmäinen seikka on todistettu vain lupusnefriitissä. Samalla on näyttöä siitä, että Wegenerin granulomatoosia sairastavilla potilailla pulssihoito ja oraalinen syklofosfamidi ovat yhtä tehokkaita vain lyhytaikaisten tulosten kannalta, mutta pitkäaikainen remissio voidaan saavuttaa vain lääkkeen pitkäaikaisella oraalisella päivittäisellä annolla. Siten pulssihoito eroaa pitkäaikaisesta pienten syklofosfamidiannosten antamisesta terapeuttisen profiilinsa suhteen. Joissakin tapauksissa pienten syklofosfamidiannosten oraalisella antamisella on etuja suurten annosten ajoittaiseen antoon verrattuna. Esimerkiksi induktiovaiheessa luuydinsuppression riski on suurempi pulssihoitoa saavilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka saavat pieniä syklofosfamidiannostusta. Koska todellinen muutos perifeerisen veren leukosyyttien määrässä pulssihoidon jälkeen ilmenee 10–20 päivän kuluttua, syklofosfamidi-annosta voidaan muuttaa vasta kuukauden kuluttua, kun taas lääkettä päivittäin annettaessa syklofosfamidi-annos voidaan valita perifeerisen veren leukosyyttien määrän jatkuvan seurannan ja munuaisten toiminnan muutosten perusteella. Toksisten reaktioiden riski suurilla syklofosfamidiannoksilla hoidon alkuvaiheessa on erityisen suuri potilailla, joilla on useiden elinten toimintahäiriö, nopeasti etenevä munuaisten vajaatoiminta, suoliston iskemia ja potilailla, jotka saavat suuria glukokortikosteroidiannoksia.

Syklofosfamidihoidon aikana on erittäin tärkeää seurata tarkasti laboratorioarvoja. Hoidon alussa täydellinen verenkuva, verihiutaleiden ja virtsasedimentin määritys tulee suorittaa 7–14 päivän välein ja kun prosessi ja lääkkeen annos ovat vakiintuneet, 2–3 kuukauden välein.

Miten syklofosfamidi toimii?

Syklofosfamidilla on kyky vaikuttaa solu- ja humoraalisen immuunivasteen eri vaiheisiin. Se aiheuttaa:

• absoluuttinen T- ja B-lymfopenia, jossa B-lymfosyyttien eliminaatio on pääosin vähäistä;
• lymfosyyttien blastitransformaation tukahduttaminen vasteena antigeenisille, mutta ei mitogeenisille, ärsykkeille;
• vasta-aineiden synteesin esto ja ihon viivästynyt yliherkkyys;
• immunoglobuliinien pitoisuuksien lasku, hypogammaglobulinemian kehittyminen;
• B-lymfosyyttien toiminnallisen aktiivisuuden vaimennus in vitro.

Immunosuppression ohella on kuitenkin kuvattu syklofosfamidin immunostimuloiva vaikutus, jonka uskotaan liittyvän T- ja B-lymfosyyttien erilaiseen herkkyyteen lääkkeen vaikutuksille. Syklofosfamidin vaikutukset immuunijärjestelmään riippuvat jossain määrin hoidon ominaisuuksista. Esimerkiksi on näyttöä siitä, että pitkäaikainen jatkuva pienten syklofosfamidiannosten antaminen aiheuttaa enemmän soluimmuniteetin heikkenemistä, kun taas ajoittainen suurten annosten antaminen liittyy ensisijaisesti humoraalisen immuniteetin heikkenemiseen. Viimeaikaiset kokeelliset tutkimukset spontaanisti kehittyvistä autoimmuunisairauksista transgeenisillä hiirillä ovat osoittaneet, että syklofosfamidilla on epätasainen vaikutus eri T-lymfosyyttien alaryhmiin, jotka säätelevät vasta-aineiden ja autovasta-aineiden synteesiä. On todettu, että syklofosfamidi suppressoi Th1-riippuvaisia immuunireaktioita enemmän kuin Th2-riippuvaisia, mikä selittää syyt autovasta-aineiden synteesin voimakkaampaan suppressioon syklofosfamidihoidon aikana autoimmuunisairauksissa.

Kliininen sovellus

Syklofosfamidia käytetään laajalti erilaisten reumaattisten sairauksien hoidossa:

• Systeeminen lupus erythematosus, glomerulonefriitti, trombosytopenia, pneumoniitti, aivoverisuonitulehdus, myosiitti.
• Systeeminen vaskuliitti: Wegenerin granulomatoosi, periarteriitti nodosa, Takayasun tauti, Churg-Straussin oireyhtymä, essentiaalinen sekamuotoinen kryolobulinemia, Behçetin tauti, hemorraginen vaskuliitti, reumaattinen vaskuliitti.
• Nivelreuma.
• Idiopaattiset tulehdukselliset myopatiat.
• Systeeminen skleroderma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Sivuvaikutukset

Mahdollisesti palautuva:

• Luuytimen hematopoieesin heikkeneminen (leukopenia, trombosytopenia, pansytopenia).
• Virtsarakon vaurio (verenvuotoinen kystiitti).
• Ruoansulatuskanavan vauriot (pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu).
• Väliaikaiset infektiot.
• Hiustenlähtö.

Mahdollisesti peruuttamaton:

• Karsinogeneesi.
• Hedelmättömyys.
• Vakavat tartuntakomplikaatiot.
• Kardiotoksiset vaikutukset.
• Interstitiaalinen keuhkofibroosi.
• Maksanekroosi.

Yleisin syklofosfamidihoidon aikana ilmenevä komplikaatio on hemorraginen kystiitti, jota on kuvattu esiintyvän lähes 30 %:lla potilaista. Verenvuotoisen kystiitin esiintyvyys on jonkin verran pienempi syklofosfamidin parenteraalisella kuin suun kautta tapahtuvalla annostelulla. Vaikka hemorragista kystiittiä pidetään palautuvana komplikaationa, se joissakin tapauksissa edeltää fibroosin ja jopa virtsarakon syövän kehittymistä. Verenvuotoisen kystiitin ehkäisemiseksi on suositeltavaa ottaa mesnaa, joka on vieroituslääke, joka vähentää syklofosfamidin aiheuttaman hemorragisen kystiitin riskiä.

Mesnan vaikuttava aine on synteettinen sulfhydryyliyhdiste, 2-merkaptoetaanisulfonaatti. Sitä valmistetaan steriilin liuoksen muodossa, joka sisältää 100 mg/ml mesnaa ja 0,025 mg/ml edetaattia (pH 6,6–8,5). Laskimonsisäisen annon jälkeen mesna hapettuu hyvin nopeasti päämetaboliitikseen, mesnadisulfidiksi (dimesnaksi), joka poistuu munuaisten kautta. Munuaisissa mesnadisulfidi pelkistyy vapaiksi tioliryhmiksi (mesnaksi), joilla on kyky reagoida kemiallisesti syklofosfamidin urotoksisten metaboliittien, akroleiinin ja 4-hydroksisyklofosfamidin, kanssa.

Mesnaa annetaan laskimoon 20 %:na syklofosfamidiannoksesta (tilavuus/tilavuus) ennen syklofosfamidin antoa sekä 4 ja 8 tuntia sen jälkeen. Mesnan kokonaisannos on 60 % syklofosfamidiannoksesta.