Rituksimabi

Rituksimabi on kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine B-solujen CD20-antigeenille (rituksimabi, mabthera). Rituksimabia on käytetty vuodesta 1997 lähtien B-solujen non-Hodgkinin lymfoomien sekä muiden standardihoidolle resistenttien lymfoomien hoitoon.

B-lymfosyytit ovat immuunijärjestelmän soluja, jotka osallistuvat adaptiivisen immuniteetin kehittymiseen ja ylläpitoon. Ne muodostuvat hematopoieettisista kantasoluista luuytimessä koko ihmisen elämän ajan. B-lymfosyytit ilmentävät kalvoreseptoreita, mukaan lukien autoreaktiivisia, ja osallistuvat immunologisen toleranssin ylläpitämiseen omia antigeenejään (autoantigeenejä) vastaan. B-solujen toleranssin häiriöt, jotka ilmenevät erityisesti autoreaktiivisten B-solujen repertuaarin häiriintymisenä, johtavat autovasta-aineiden synteesiin. B-solujen merkitys autoimmuunisairauksien kehittymisessä ei kuitenkaan rajoitu autovasta-aineiden synteesiin. On todettu, että B-solut (kuten T-solut) osallistuvat immuunivasteen säätelyyn sekä normaalisti että immuuni-inflammatoristen prosessien kehittymisen taustalla. Siksi B-solut voivat olla lupaavia terapeuttisia "kohteita" nivelreumaan ja muihin autoimmuunireumaattisiin sairauksiin.

CD20-molekyylin valinta monoklonaalisten vasta-aineiden kohteeksi liittyy B-solujen erilaistumisen erityispiirteisiin. Kantasolujen kypsyessä plasmasoluiksi B-lymfosyytit käyvät läpi useita peräkkäisiä vaiheita. Jokaiselle B-solujen erilaistumisen vaiheelle on ominaista tiettyjen kalvomolekyylien läsnäolo. CD20:n ilmentymistä havaitaan "varhaisten" ja kypsien B-lymfosyyttien (mutta ei kantasolujen), "varhaisten" pre-B-, dendriitti- ja plasmasolujen kalvolla, joten niiden ehtyminen ei "kumoa" B-lymfosyyttipoolin uudistumista eikä vaikuta plasmasolujen vasta-aineiden synteesiin. Lisäksi CD20 ei vapaudu B-lymfosyyttikalvosta eikä sitä esiinny verenkierrossa (liukoisessa) muodossa, mikä voi mahdollisesti häiritä anti-CD20-vasta-aineiden vuorovaikutusta B-solujen kanssa. Rituksimabin kyvyn eliminoida B-soluja uskotaan välittyvän useiden mekanismien kautta, mukaan lukien komplementista riippuva ja vasta-aineesta riippuva solusytotoksisuus sekä apoptoosin induktio.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Käyttöaiheet ja annostus

• Riittämätön vaste TNF-a:n estäjille.
• TNF-a:n estäjien intoleranssi.
• Riittämätön vaste DMARD-lääkkeille.

Annostus: Kaksi 1000 mg:n infuusiota (päivät 1 ja 15). Lääkkeen käyttö 500 mg:n annoksella on myös merkittävästi tehokkaampi kuin lumelääke potilailla, jotka ovat resistenttejä tavanomaisille DMARD-lääkkeille. Infuusioreaktioiden vaikeusasteen vähentämiseksi suositellaan esilääkitystä ennen rituksimabin antoa (100 mg metyyliprednisolonia laskimoon ja tarvittaessa antihistamiineja ja parasetamolia). Tehon tehostamiseksi suositellaan metotreksaatin samanaikaista määräämistä. Tarvittaessa hoito toistetaan 24 viikon kuluttua.

Edwardsin, jolla on laaja kokemus rituksimabin pitkäaikaisesta käytöstä, mukaan lääkkeen toistuvan annon indikaatioita ovat tähän mennessä olleet voimakkaat pahenemisvaiheen merkit tai CRP:n pitoisuuden nousu 50 %:lla alkuperäisestä tasosta (sekä IgM RF -tiitterit) sekä aamujäykkyyden ja nivelkivun lisääntyminen.

Toistuvien rituksimabihoitojaksojen käyttöaiheet:

• jäännösaktiivisuus: DAS 28 suurempi kuin 3,2;
• taudin uudelleenaktivoituminen matalalla aktiivisuudella; DAS 28:n nousu 3,2:een.

Rituksimabin vaikutusmekanismi

Nivelreumapotilailla rituksimabin anto johtaa B-solujen (CD19) lähes täydelliseen (yli 97 %) vähenemiseen verenkierrossa muutamassa päivässä. Tämä vaikutus jatkuu valtaosalla potilaista vähintään 6 kuukautta. Nivelkalvon B-solujen määrän vähenemisen ohella havaittiin myös T-solujen (CD3) ja monosyyttien/fibroblastien (CD68) nivelkalvon infiltraation väheneminen. B-solujen määrän ja rituksimabihoidon tehon välillä ei kuitenkaan havaittu selkeää yhteyttä. 80 % rituksimabiresistenteistä B-soluista on CD27-positiivisia, mikä on tyypillistä muisti-B-soluille. CD27 B-lymfosyyttien uudistuminen on hidasta, eikä näiden solujen määrä saavuta 50 %:a alkuperäisestä tasosta yli kahteen vuoteen lääkeinfuusion jälkeen. Toistetut rituksimabihoitojaksot johtavat CD27 B-solujen määrän asteittaiseen vähenemiseen. Koska "patogeenisten" autovasta-aineiden (RF, anti-syklinen sitrullinoitu peptidi (anti-CCP)) pitoisuudet ovat merkittävästi pienentyneet, oletetaan, että rituksimabi eliminoi autoreaktiiviset B-solut, jotka osallistuvat nivelreuman patologisen prosessin kehittymiseen. Rituksimabin teho nivelreumassa liittyy merkittävään muutokseen monosyyttien/makrofagien toiminnassa: TNF-α:n synteesin vähenemiseen ja IL-10:n tuotannon lisääntymiseen, jolla on tulehdusta estävä vaikutus. Rituksimabin teho nivelreumassa korreloi autoimmuunireaktioiden ja tulehduksen vakavuutta heijastavien biologisten merkkiaineiden (RF- ja anti-CCP-, IL-6-, CRP-, seerumin amyloidiproteiini A-, kalsiumia sitova proteiini S100 A8/9 -tiitterit) pitoisuuksien vähenemiseen ja luuaineenvaihdunnan merkkiaineiden (prokollageeni tyypin 1 N-terminaalinen propeptidi ja osteokalsiini) pitoisuuksien lisääntymiseen.

SLE:n patogeneesissä autoimmuunivasteen suppressiomekanismien häiriintyminen on erityisen tärkeää. Rituksimabihoidon taustalla arvioitiin CD4/CD25+ T-säätelysolujen määrän muutosta ja niiden suppressorifunktiota, joka kykenee estämään autoreaktiivisten lymfosyyttien lisääntymistä. CD4/CD25+ T-säätelysolujen määrä kasvoi merkittävästi, ja niiden suppressoriaktiivisuus lisääntyi 30. ja 90. päivänä rituksimabihoidon jälkeen. Tehottomalla rituksimabihoidolla CD4/CD25+ T-säätelysolujen määrä kasvoi hieman, ja niiden toiminta pysyi muuttumattomana. Remissiossa olevilla potilailla havaittiin BoxR3:n (T-säätelysolujen spesifinen markkeri) tason nousua rituksimabihoidon jälkeen. Remission kehittymiseen liittyi T-auttajasolujen ja ANF-tiitterien aktivaation väheneminen. Lupusnefriitin osittaisen remission saavuttaminen kehittyi CD40L:n soluekspression CD4-T-lymfosyyteissä, CD699:n ja HLA-DR:n ilmentymisen suppression taustalla. Keskushermostovauriopotilailla havaittiin korrelaatio rituksimabin kliinisen vaikutuksen alkamisen ja T-solujen kostimulaatioon osallistuvien CD40- ja CD80-vasta-aineiden ilmentymisen heikkenemisen välillä. Rituksimabihoidon aikana havaittiin SLE:n immunopatogeneesiin osallistuvien vasta-aineiden (nukleosomeja ja DNA:ta vastaan) pitoisuuksien laskua.

Farmakokinetiikka

Rituksimabin farmakokineettiset parametrit (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, puhdistuma, jakautumistilavuus vakaassa tilassa) olivat riippumattomia siitä, annettiinko lääke yksinään vai yhdessä syklofosfamidin tai metotreksaatin kanssa.

Miehillä jakautumistilavuus on suurempi kuin naisilla ja lääke poistuu elimistöstä nopeammin.

B-solujen (CD191) nopeaa, lähes täydellistä vähenemistä havaittiin rituksimabiannoksella 1000 mg x 2. Useimmilla potilailla B-solupopulaatio alkoi elpyä 6 kuukauden kuluttua rituksimabihoidosta; vain pienellä osalla potilaista perifeeristen B-solujen määrän väheneminen pitkittyi (B-solujen määrä pysyi alhaisena 2 vuotta yhden hoitojakson jälkeen). B-solupoolin vähenemisen asteen ja hoidon tehokkuuden tai taudin pahenemisen välillä ei havaittu suoraa yhteyttä.

Nivelreuma ja rituksimabi

Rituksimabin tehokkuutta ja turvallisuutta koskevan tutkimuksen tulokset toimivat perustana lääkkeen rekisteröinnille nivelreuman hoitoon Yhdysvalloissa, Länsi-Euroopassa ja Venäjällä.

Rituksimabin on todettu olevan tehokas vaikeassa nivelreumassa, joka on resistentti tavanomaisille DMARD-lääkkeille ja TNF-a:n estäjille sekä monoterapiana että yhdistelmänä metotreksaatin kanssa. Monoterapian tehokkuus on hieman alhaisempi kuin yhdistelmähoidon tehokkuus. Rituksimabia määrättäessä kliininen paraneminen havaitaan nopeasti (kolmen ensimmäisen viikon aikana hoitojakson jälkeen), ja se saavuttaa maksiminsa 16 viikon kuluessa ja kestää 6–12 kuukautta.

Radiologisten tietojen mukaan rituksimabin ja metotreksaatin yhdistelmähoito hidastaa niveltuhojen etenemistä potilailla, joilla ei ole saatu riittävää vastetta tavanomaisille reumalääkkeille (DMARD) ja TNF-α:n estäjille (American College of Rheumatologyn ja European League Against Rheumatismin kriteerien mukaisesti). Niveltuhojen hidastuminen ei riipu kliinisestä vaikutuksesta.

Tiedot rituksimabin tehon ja seropositiivisuuden välisestä suhteesta RF- ja anti-CCP-vasta-aineissa ovat ristiriitaisia. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että rituksimabi on yhtä tehokas sekä RF-seropositiivisessa että RF-seronegatiivisessa nivelreumassa, kun taas toisissa vaikutus havaittiin pääasiassa seropositiivisilla potilailla. Rituksimabia saaneilla RF-seronegatiivisilla ja/tai anti-CCP-potilailla hoidon teho (hyvä tai kohtalainen vaste European League Against Rheumatism -kriteerien mukaan) oli kuitenkin korkeampi kuin lumelääkeryhmässä.

Toistuvien rituksimabihoitojaksojen tehokkuutta potilailla, jotka "reagoivat" tai "eivät reagoineet" ensimmäiseen hoitojaksoon, sekä lääkkeen vasteen "ennustajia" on tutkittava lisää. Toistuvista hoitojaksoista päätettäessä (keskimäärin 6 kuukauden kuluttua) on keskityttävä taudin kliinisten ja laboratoriokokeiden dynamiikkaan. Tiedot rituksimabin pitkäaikaisesta käytöstä (yli 5 vuotta) osoittavat toistuvien hoitojaksojen (5 tai enemmän) korkean tehon 80 %:lla potilaista.

Potilailla, joilla TNF-α:n estäjät ovat tehottomia, rituksimabi vähentää niveltulehdusta enemmän (DAS28-arvon lasku) kuin yhden TNF-estäjän korvaaminen toisella (p = 0,01). Rituksimabin teho nivelreumassa on suurempi potilailla, joilla yksi TNF-estäjä ei ole tuottanut riittävää vastetta kuin useilla TNF-estäjillä, joten rituksimabin varhaisempi anto on suositeltavaa.

Ei ole olemassa tutkimuksia, joissa olisi tarkasteltu toistetun rituksimabihoidon tehokkuutta potilailla, joilla ei ole ollut vastetta tai on ollut riittämätön vaste ensimmäiselle hoitojaksolle. TNF-α:n estäjien määräämistä ei suositella, jos rituksimabihoito on tehotonta, koska tähän liittyy suuri infektiokomplikaatioiden riski, erityisesti B-solujen määrän lasku perifeerisessä veressä.

Vasta-aiheet

• Yliherkkyys lääkkeelle tai hiiren proteiineille.
• Akuutit vakavat infektiot.
• Sydämen vajaatoiminta (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sivuvaikutukset

Rituksimabihoito on hyvin siedetty ja aiheuttaa harvoin sivuvaikutuksia, jotka vaatisivat hoidon keskeyttämistä.

Yleinen sivuvaikutus on infuusioreaktiot (30–35 %:lla ensimmäisen infuusion jälkeen, kun glukokortikosteroideja käytetään esilääkityksenä). Tämän komplikaation esiintymistiheyttä voidaan merkittävästi vähentää käyttämällä infuusiopumppua ja antamalla lääkettä toistuvasti. Infuusioreaktioiden voimakkuus on kohtalainen, vain joskus tarvitaan lisähoitotoimenpiteitä (antihistamiinien, keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, kortikosteroidien määrääminen). Vakavia reaktioita esiintyy erittäin harvoin, eivätkä ne yleensä vaadi hoidon keskeyttämistä. Koska rituksimabi on kimeerinen vasta-aine, sen infuusio johtaa antikimeeristen vasta-aineiden synteesiin (noin 10 %). Antikimeeristen vasta-aineiden tuotanto voi lisätä allergisten reaktioiden riskiä ja vähentää B-solujen varastojen vähenemisen tehokkuutta.

Infektiokomplikaatioiden riski rituksimabia saaneilla potilailla oli hieman suurempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Opportunististen infektioiden (mukaan lukien tuberkuloosi), virusinfektioiden uudelleen aktivoitumisen tai syövän esiintymisen riskin lisääntymistä ei havaittu.

Rituksimabin pitkäaikaisen käytön tulosten analyysi (jopa 7 toistuvaa kurssia) osoittaa tämän lääkkeen hoidon korkean turvallisuuden.

Haittavaikutusten ja infuusioreaktioiden kokonaisesiintyvyyden havaittiin vähenevän. Vaikka infektiokomplikaatioiden esiintyvyys lisääntyi jonkin verran (mikä korreloi jossain määrin immunoglobuliinien IgG- ja IgM-pitoisuuksien laskun kanssa), vakavien infektioiden esiintyvyys ei lisääntynyt.

Rituksimabin turvallisuutta nivelreumapotilailla, jotka ovat hepatiitti B- ja C-virusten kantajia, ei tunneta. Rituksimabia on käytetty onnistuneesti hepatiitti C -viruksen kantajilla – lymfoomapotilailla, joilla ei ole antiviraalista estolääkitystä, ja hepatiitti B:llä, jolla on lamivudiinia. Rituksimabia saaneilla hepatiitti B -kantajilla on kuitenkin raportoitu fulminanttia hepatiittia. HIV-tartunnan saaneilla lymfoomipotilailla ei ole havaittu lisääntynyttä infektiokomplikaatioiden riskiä. Rokotus on heikompi rituksimabia saavilla potilailla, joten se tulee antaa ennen rituksimabin määräämistä.

Hoidon tehokkuuden arviointi

Hoidon tehokkuutta arvioidaan standardoitujen kriteerien (DAS-indeksi) avulla. Hoitoa pidetään tehokkaana, kun DAS28 laskee lähtöarvosta yli 1,2 ja DAS28 on alle 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Systeeminen lupus erythematosus

Tähän mennessä rituksimabia on käytetty yli 200 SLE-potilaalla (sekä aikuisilla että lapsilla). Suurimmalla osalla potilaista tauti oli vaikeassa muodossa (puolella oli proliferatiivinen lupusnefriitti), joka ei reagoinut standardihoitoon. Noin puolet potilaista sai rituksimabia lymfoomien hoitoon kehitetyn protokollan mukaisesti (4 infuusiota ja viikko annoksella 375 mg/m² ⁾, ja 30 %:lle potilaista määrättiin rituksimabia yhdessä syklofosfamidin kanssa. Seurannan kesto vaihteli 3–46 (keskimäärin 12) kuukautta. Yli 80 %:lla rituksimabia saaneista potilaista taudin aktiivisuus väheni merkittävästi. Toistettujen biopsioiden mukaan vuoden kuluttua rituksimibihoidosta havaittiin munuaisglomerulusten morfologisten muutosten positiivista dynamiikkaa. Lupusnefriitin aktiivisuuden heikkenemisen ohella havaittiin SLE:n ekstrarenalisten ilmentymien positiivista dynamiikkaa (iho- ja keskushermostovauriot, niveltulehdus, trombosytopenia, hemolyyttinen anemia). Rituksimabia käytettiin elintärkeisiin käyttöaiheisiin potilailla, joilla oli vakavia keskushermostovaurioita (tajunnan menetys, kouristukset, hämmennys, ataksia, sensorinen neuropatia) ja sytopeninen kriisi (anemia, trombosytopenia, leukopenia). Kaikissa tapauksissa rituksimabin anto johti nopeaan paranemiseen, joka kehittyi muutaman päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Positiivisen dynamiikan lisääntymistä ja sen muuttumista vakaaksi paranemiseksi havaittiin 6–7 kuukauden ajan.

Kaikki potilaat onnistuivat pienentämään prednisolonin annosta merkittävästi tänä aikana. Rituksimabi on tehokas myös katastrofaalisessa APS:ssä.

Kaikki tämä viittaa rituksimabin käyttömahdollisuuksiin SLE:n kriittisten tilojen kehittämisessä, jotka uhkaavat potilaiden henkeä.

Toistetut rituksimabihoitojaksot (7 potilasta – yhteensä 18 jaksoa, keskimäärin 3 jaksoa potilasta kohden) ovat erittäin tehokkaita remission ylläpitämisessä 6–12 kuukauden ajan.

Idiopaattiset tulehdukselliset myopatiat

Polymyosiitin ja dermatomyosiitin hoito on pitkälti empiiristä ja koostuu yleensä yhdistelmähoidosta, jossa käytetään kortikosteroideja ja immunosuppressantteja. Monille potilaille tämä hoito ei ole riittävän tehokas, joten rituksimabin käyttö IMM:ssä on epäilemättä kiinnostavaa. Rituksimabin tehoa tutkittiin seitsemällä dermatomyosiittia sairastavalla potilaalla (joista kuusi oli resistenttejä useille immunosuppressiivisille lääkkeille). Potilaat saivat yhden rituksimabi-infuusion viikossa kuukauden ajan ilman lisähoitoa tällä lääkkeellä. Seurantaa suoritettiin yhden vuoden ajan. Seurannan seurauksena kaikilla potilailla havaittiin kliinistä ja laboratorioarvojen paranemista. Maksimaalinen vaikutus saavutettiin 12 viikkoa ensimmäisen injektion jälkeen ja korreloi CD20 B-solujen vähenemisen kanssa. Myöhemmin neljällä potilaalla kehittyi sairauden pahenemisvaihe (ennen 52 viikon seurannan loppua), mikä samaan aikaan CD20 B-solujen määrän lisääntymisen veressä. Havaittiin taudin ilmenemismuotojen, kuten ihottuman, hiustenlähdön ja tehokkaan vitaalikapasiteetin lisääntymisen, vähenemistä. Lääke oli hyvin siedetty. Muut kirjoittajat käyttivät rituksimabia (kaksi 1000 mg:n infuusiota kahdesti 14 päivän välein) kolmella potilaalla, joilla oli refraktaarinen dermatomyosiitti. Hoidon aikana havaittiin kreatiinikinaasin (CK) normalisoitumista (keskimäärin 4,6 kuukauden kuluttua) ja lihasvoiman lisääntymistä; hoidon seurauksena glukokortikosteroidien ja metotreksaatin annosta voitiin pienentää. Kliinisten havaintojen mukaan rituksimabia on käytetty onnistuneesti antisyntetaasioireyhtymää ja interstitiaalista keuhkofibroosia sairastavilla potilailla. Rituksimabihoidon (375 mg/m2 ^, neljä injektiota kuukaudessa) aikana havaittiin keuhkojen diffuusiokapasiteetin paranemista (4 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen), mikä mahdollisti glukokortikosteroidien annoksen pienentämisen.

Systeeminen vaskuliitti

Tällä hetkellä on tehty kolme prospektiivista pilottitutkimusta (yhteensä 28 potilasta) ja neljä retrospektiivistä havaintoa (35 potilasta), jotka osoittavat rituksimabin tehon neutrofiilien sytoplasman vasta-aineisiin (ANCA) liittyvässä systeemisessä vaskuliitissa. Rituksimabin teho on korkea ja saavuttaa 90 %:n tason. Täydellinen remissio saavutettiin 83 %:lla potilaista, ja se säilyi ilman hoitoa tai pienten glukokortikosteroidiannosten taustalla. Pahenemisvaihe kehittyi 14 potilaalla (9–21 kuukauden kuluttua), ja se pysäytettiin onnistuneesti toistuvalla rituksimabin antamisella. Rituksimabihoito suoritettiin sekä sytotoksisen hoidon taustalla että monoterapiana (yhdessä pienten glukokortikosteroidiannosten kanssa). On korostettava, että rituksimabin käytön monoterapiana mahdollinen rajoitus on täydellisen kliinisen vasteen kehittyminen 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen, mikä ei ole hyväksyttävää potilailla, joilla on nopeasti etenevä sisäelinvaurio.

Sjögrenin oireyhtymä

Alustavat tutkimustulokset rituksimabin käytöstä primaarisen Sjögrenin oireyhtymän ja MALT-lymfoomaan (limakalvoihin liittyvä lymfaattinen kudos) liittyvän Sjögrenin oireyhtymän varhaisissa ilmentymissä (yhteensä 37 potilasta) osoittavat lääkkeen korkean tehon taudin systeemisiä ilmentymiä vastaan. Havaittiin myös subjektiivista kuivuusoireiden vähenemistä ja sylkirauhasten toiminnan paranemista. Näiden tietojen perusteella voimme muotoilla käyttöaiheet rituksimabin käytölle Sjögrenin oireyhtymässä. Näitä ovat niveltulehdus, perifeerinen neuropatia, glomerulonefriitti, kryoglobulineminen vaskuliitti, refraktaarinen skleriitti, vaikea sytopenia ja B-solulymfoomat. On huomattava, että Sjögrenin oireyhtymää sairastavilla potilailla infuusioreaktioiden (jotka liittyvät antikimeeristen vasta-aineiden synteesiin) esiintyvyys on suurempi kuin muissa sairauksissa. Sjögrenin oireyhtymässä rituksimabia määrätään mieluiten ei monoterapiana, vaan yhdessä glukokortikosteroidien ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa.

Rituksimabi on siis tehokas ja suhteellisen turvallinen lääke nivelreuman ja muiden vakavien autoimmuunireumaattisten sairauksien hoitoon, ja sen käyttöönottoa kliinisessä käytännössä voidaan perustellusti pitää merkittävänä saavutuksena reumatologiassa 2000-luvun alussa. Tällä hetkellä rituksimabin aseman tutkiminen nivelreuman hoidossa on vasta alkamassa. Lähitulevaisuudessa on tarpeen optimoida hoitotaktiikoita (määrittää pienin tehokas annos, optimaalinen aika toistuville hoitojaksoille, yhdistelmähoidon mahdollisuus muiden reumalääkkeiden ja biologisten aineiden kanssa), määrittää tehon ja hoidon resistenssin "ennustajat" (mukaan lukien toissijainen tehottomuus) sekä mahdollisuus käyttää rituksimabia varhaisessa nivelreumassa ja ensimmäisenä biologisena lääkkeenä. Kysymyksiin sivuvaikutusten (tartuntakomplikaatioiden, pahanlaatuisten kasvainten jne.) kehittymisriskistä B-solujen pitkäaikaisen vähenemisen taustalla, optimaalisesta rokotusstrategiasta, rituksimabin turvallisesta käytöstä yhdessä muiden biologisten aineiden kanssa, rituksimabin käyttömahdollisuudesta naisilla raskauden ja imetyksen aikana sekä potilailla, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, ei ole täydellistä vastausta.