Goodpasturen oireyhtymä: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Goodpasturen oireyhtymä on autoimmuunioireyhtymä, johon liittyy alveolaarinen keuhkoverenvuoto ja glomerulonefriitti, jotka johtuvat verenkierrossa olevista anti-GBM-vasta-aineista. Goodpasturen oireyhtymä kehittyy useimmiten henkilöillä, joilla on geneettinen alttius ja jotka tupakoivat savukkeita, mutta hiilivetyjen hengittäminen ja virusperäiset hengitystieinfektiot ovat mahdollisia lisätekijöitä. Goodpasturen oireyhtymän oireita ovat hengenahdistus, yskä, väsymys, hemoptyysi ja/tai hematuria. Goodpasturen oireyhtymää epäillään potilailla, joilla on hemoptyysi tai hematuriaa, ja se vahvistetaan anti-GBM-vasta-aineiden esiintymisellä veressä. Goodpasturen oireyhtymän hoitoon kuuluvat plasmanvaihto, glukokortikoidit ja immunosuppressantit, kuten syklofosfamidi. Ennuste on hyvä, jos hoito aloitetaan ennen hengityselinten tai munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä.

Goodpasturen oireyhtymän kuvasi ensimmäisen kerran Goodpasture vuonna 1919. Goodpasturen oireyhtymä on glomerulonefriitin ja alveolaarisen verenvuodon yhdistelmä, johon liittyy anti-GBM-vasta-aineita. Goodpasturen oireyhtymä ilmenee useimmiten diffuusin alveolaarisen verenvuodon ja glomerulonefriitin yhdistelmänä, mutta joskus se aiheuttaa erillistä glomerulonefriittiä (10–20 %) tai keuhkoihin kohdistuvaa oireyhtymää (10 %). Miehet sairastuvat useammin kuin naiset.

[ 1 ], [ 2 ]

Mikä aiheuttaa Goodpasturen oireyhtymän?

Taudin syytä ei ole tarkasti määritetty. Goodpasturen oireyhtymän oletetaan olevan geneettinen alttius, ja sen markkerina pidetään HLA-DRW2:n läsnäoloa. On olemassa näkökulmia aiemman virusinfektion (hepatiitti A -virus ja muut virustaudit), ammatillisten vaarojen ja lääkkeiden (pääasiassa D-penisillamiinin) mahdollisesta roolista.

Goodpasturen oireyhtymän patogeneesin perustana on autovasta-aineiden muodostuminen munuaisten ja keuhkorakkuloiden glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvoille. Nämä vasta-aineet kuuluvat IgG-luokkaan, ne sitoutuvat tyvikalvojen vasta-aineisiin komplementin C3-komponentin läsnä ollessa, minkä seurauksena munuaisten ja keuhkorakkuloiden immuunireaktio kehittyy.

Anti-GBM-vasta-aineet kohdistuvat tyypin IV kollageenin 3-ketjun ei-kollageeniseen (NC-1) domeeniin, jota esiintyy suurimpana pitoisuutena munuaisten ja keuhkojen kapillaarien tyvikalvoissa. Altistuminen ympäristötekijöille – tupakoinnille, virusperäisille hengitystieinfektioille ja hydrokarbonaattisuspensioiden hengittämiselle (useammin) – ja harvemmin keuhkokuumeelle aktivoi alveolaaristen kapillaariantigeenien esittelyn verenkierrossa oleville vasta-aineille perinnöllisen alttiuden omaavilla henkilöillä (useimmiten nämä ovat HLA-DRwl5-, -DR4- ja -DRB1-alleelien kantajia). Verenkierrossa olevat anti-GBM-vasta-aineet sitoutuvat tyvikalvoihin, sitovat komplementtia ja indusoivat solujen tulehdusvasteen, mikä johtaa glomerulonefriitin ja/tai keuhkokapillaarintulehduksen kehittymiseen.

Munuaisten glomerulaaristen kapillaarien ja alveolien tyvikalvon autoantigeeneillä on luultavasti tietty yhteisyys. Autoantigeeni muodostuu aiheuttavan tekijän vahingollisen vaikutuksen alaisena. Tuntematon aiheuttava tekijä vahingoittaa ja muuttaa munuaisten ja keuhkojen tyvikalvojen rakennetta. Munuaisten glomerulaaristen tyvikalvojen hajoamistuotteiden erittyminen hidastuu ja vähenee niiden vaurioituessa, mikä luo luonnolliset edellytykset munuaisten ja keuhkojen autoimmuunivaurioiden kehittymiselle. Vielä ei täysin tiedetä, mikä tyvikalvon osa tulee autoantigeeniksi. Tällä hetkellä oletetaan, että kyseessä on munuaisen glomerulaarisen tyvikalvon sisäinen rakenneosa, tyypin 4 kollageenin a3-ketju.

Muodostuneet immuunikompleksit kerrostuvat glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvoille, mikä johtaa immuunijärjestelmän tulehdusprosessin kehittymiseen munuaisglomeruluksessa (glomerulonefriitti) ja alveoleissa (alveoliitti). Tärkeimmät immuunijärjestelmän tulehduksen kehittymiseen osallistuvat solut ovat T-lymfosyytit, monosyytit, endoteelisyytit, polymorfonukleaariset leukosyytit ja alveolaariset makrofagit. Niiden välisen vuorovaikutuksen tarjoavat molekyylivälittäjät, sytokiinit (kasvutekijät - verihiutaleet, insuliinin kaltaiset, b-transformoivat; interleukiini-1, tuumorinekroositekijä jne.). Arakidonihappometaboliiteilla, vapailla happiradikaaleilla, proteolyyttisillä entsyymeillä ja adheesiomolekyyleillä on merkittävä rooli immuunijärjestelmän tulehduksen kehittymisessä.

Alveolaaristen makrofagien aktivoitumisella on suuri merkitys Goodpasturen oireyhtymässä esiintyvän alveoliitin kehittymisessä. Aktivoituneessa tilassa ne erittävät noin 40 sytokiinia. Ryhmän I sytokiinit (kemotaksiinit, leukotrieenit, interleukiini-8) lisäävät polymorfonukleaaristen leukosyyttien virtausta keuhkoihin. Ryhmän II sytokiinit (kasvutekijät - verihiutaleet, makrofagit) edistävät fibroblastien siirtymistä keuhkoihin. Alveolaariset makrofagit tuottavat myös aktiivisia hapen muotoja, proteaaseja, jotka vaurioittavat keuhkokudosta.

Goodpasturen oireyhtymän patomorfologia

Goodpasturen oireyhtymän tärkeimmät patomorfologiset ilmentymät ovat:

• vallitseva vaurio munuaisten ja keuhkojen mikrokiertoverenkierrossa. Keuhkoissa havaitaan kuva venuliitista, arterioliitista ja kapillaariitista, joihin liittyy voimakkaita tuhoutumis- ja proliferaatioilmiöitä; kapillaarien vaurioita havaitaan pääasiassa interalveolaarisissa väliseinissä, kehittyy alveoliitti, jossa esiintyy verenvuotoista eritettä alveoleissa. Munuaisvaurioille on ominaista ekstrakapillaarisen proliferatiivisen glomerulonefriitin kehittyminen, jota seuraa hyalinosin ja fibroosin muodostuminen, mikä johtaa munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen;
• voimakkaat intraalveolaariset verenvuodot;
• keuhkojen hemosideroosin ja pneumoskleroosin kehittyminen vaihtelevalla vaikeusasteella alveoliitin kehittymisen seurauksena.

Goodpasturen oireyhtymän oireet

Tauti ilmenee useimmiten keuhkopatologian kliinisinä ilmentyminä. Veriyskä on huomattavin oire; verenvuoto-oireiden läsnä ollessa verenvuotoa ei kuitenkaan välttämättä esiinny, ja potilaalla voi näkyä vain infiltraattuja muutoksia rintakehän röntgenkuvauksessa tai infiltraatti ja hengitysvaikeudet ja/tai -vajaus. Hengenahdistus (pääasiassa rasituksessa), yskä, huonovointisuus, työkyvyn heikkeneminen, rintakipu, kuume ja painon lasku ovat yleisiä. Jopa 40 %:lla potilaista on makrohematuria, vaikka keuhkoverenvuoto voi edeltää munuaisoireita viikoista vuosiin.

Veriyskän aikana hengenahdistus voi lisääntyä. Myös heikkous ja työkyvyn heikkeneminen ovat huolenaiheita.

Goodpasturen oireyhtymän oireet vaihtelevat ajan myötä ja vaihtelevat kuuntelussa näkyvistä kirkkaista keuhkoista kuiviin ja rätinäisiin ääniin. Joillakin potilailla esiintyy anemian vuoksi ääreisosien turvotusta ja kalpeutta.

Tutkimuksessa kiinnitetään huomiota kalpeaan ihoon, limakalvojen syanoosiin, kasvojen pastaattiseen väriin tai voimakkaaseen turvotukseen, lihasvoiman heikkenemiseen ja painon laskuun. Ruumiinlämpö on yleensä koholla kuumetasolle.

Keuhkoja lyötäessä voidaan havaita lyömääänen lyhenemistä laajojen keuhkoverenvuodon pesäkkeiden kohdalla, mutta tätä havaitaan harvoin; useammin lyömääänessä ei ole muutoksia.

Goodpasturen oireyhtymän tyypillinen auskultatorinen merkki on kuiva ja märkä hengityksen vinkuminen, jonka määrä lisääntyy merkittävästi hemoptysin aikana tai sen jälkeen.

Sydän- ja verisuonijärjestelmää tutkittaessa havaitaan valtimoverenpainetauti, mahdollisesti sydämen suhteellisen tylsyyden rajan nousu vasemmalle, vaimeat sydänäänet, pehmeä systolinen sivuääni ja sydänpussin kitkasivuääni vaikean munuaisten vajaatoiminnan kehittyessä. Progressiivisen munuaisvaurion yhteydessä merkittävän valtimoverenpainetaudin taustalla voi kehittyä akuutti vasemman kammion vajaatoiminta, johon liittyy sydänastman ja keuhkopöhön kuva. Yleensä tämä tilanne kehittyy taudin loppuvaiheessa.

Munuaisvaurio ilmenee yleensä myöhemmin, tietyn ajan kuluttua keuhko-oireiden kehittymisestä. Munuaissairauden tyypillisiä kliinisiä oireita ovat hematuria (joskus makrohematuria), nopeasti etenevä munuaisten vajaatoiminta, oliguria ja valtimoverenpainetauti.

10–15 prosentissa tapauksista Goodpasturen oireyhtymä alkaa munuaispatologian kliinisillä oireilla – ilmenee glomerulonefriitin kliininen kuva (oliguria, turvotus, valtimoverenpainetauti, voimakas kalpeus), ja sitten keuhkovaurion oireet liittyvät mukaan. Monilla potilailla voi olla lihaskipua, nivelkipua.

Alkuasteesta riippumatta Goodpasturen oireyhtymä on useimmissa tapauksissa vakava, tauti etenee tasaisesti ja kehittyy vaikea keuhkojen ja munuaisten vajaatoiminta. Potilaiden elinajanodote taudin puhkeamisesta vaihtelee useista kuukausista 1-3 vuoteen. Useimmiten potilaat kuolevat uremiaan tai keuhkoverenvuotoon.

Goodpasturen oireyhtymän diagnoosi

Goodpasturen oireyhtymän diagnoosi edellyttää seerumin anti-GBM-vasta-aineiden havaitsemista epäsuoralla immunofluoresenssilla tai, jos mahdollista, suoralla entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA) rekombinantti-ihmis-NC-1 a3:lla. Muita serologisia testejä, kuten antinukleaarivasta-ainetestausta (ANA), käytetään SLE:n havaitsemiseen ja antistreptolysiini-O-tiitteriä poststreptokokki-glomerulonefriitin havaitsemiseen, joka voi olla monien keuhko-munuaisoireyhtymän tapausten syynä. ANCA on positiivinen (perifeerisissä näytteissä) 25 %:ssa Goodpasturen oireyhtymätapauksista. Munuaisbiopsia voi olla aiheellista, jos glomerulonefriitti on läsnä (hematuria, proteinuria, punasolujen liete virtsanäytteessä ja/tai munuaisten vajaatoiminta). Nopeasti etenevää fokaalista segmentaalista nekrotisoivaa glomerulonefriittiä, jolla on etenevä kulku, havaitaan biopsiassa Goodpasturen oireyhtymässä ja kaikissa muissa keuhko-munuaisoireyhtymän syissä. Munuais- tai keuhkokudoksen immunofluoresenssivärjäys paljastaa klassisesti IgG:n lineaarisen kertymisen glomerulaarisia tai alveolaarisia kapillaareja pitkin. Sitä esiintyy myös diabeettisessa munuaissairaudessa ja fibrillaarisessa glomerulonefriitissä, joka on harvinainen keuhko-munuaisoireyhtymää aiheuttava sairaus, mutta GBM-vasta-aineiden havaitseminen näissä sairauksissa on epäspesifistä.

Keuhkojen toimintakokeet ja bronkoalveolaarinen huuhtelu eivät ole Goodpasturen oireyhtymän diagnostisia tekijöitä, mutta niitä voidaan käyttää diffuusin alveolaarisen verenvuodon vahvistamiseen potilailla, joilla on glomerulonefriitti ja keuhkoinfiltraatteja, mutta ilman hemoptyysiä. Huuhteluneste, joka pysyy verisenä useiden pesujen jälkeen, voi vahvistaa diffuusin hemorragisen oireyhtymän, erityisesti jos hematokriitti laskee samanaikaisesti.

[ 3 ]

Goodpasturen oireyhtymän laboratoriodiagnostiikka

1. Yleinen verikoe. Tyypillisiä piirteitä ovat raudanpuutteeseen liittyvä hypokrominen anemia, hypokromia, anisosytoosi, punasolujen poikilosytoosi. Havaitaan myös leukosytoosia, leukosyyttikaavan siirtymistä vasemmalle ja merkittävää ESR:n nousua.
2. Yleinen virtsaanalyysi. Virtsasta löytyy proteiinia (proteinurian aste voi olla merkittävä), sylintereitä (rakeisia, hyaliinisia, punasoluja) ja punasoluja (makrohematuriaa voi esiintyä). Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan edetessä virtsan suhteellinen tiheys pienenee ja Zimnitsky-testissä kehittyy isohyposthenuria.
3. Biokemiallinen verikoe. Kohonneet veren urea-, kreatiniini-, haptoglobiini-, seromukoidi-, alfa2- ja gammaglobuliinipitoisuudet, alentunut rautapitoisuus.
4. Immunologiset tutkimukset. T-lymfosyyttisuppressoreiden määrän vähenemistä voidaan havaita, verenkierrossa olevia immuunikomplekseja havaitaan. Glomerulaaristen ja alveolaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineet havaitaan epäsuoralla immunofluoresenssilla tai radioimmunologisilla menetelmillä.
5. Ysköksen analyysi. Yskös sisältää paljon punasoluja, hemosideriiniä ja siderofageja havaitaan.

Goodpasturen oireyhtymän instrumentaalinen diagnostiikka

1. Keuhkojen röntgenkuvaus. Tyypillisiä röntgenkuvia ovat keuhkojen tyveen leviävät infiltraatit, jotka leviävät keuhkojen ala- ja keskiosiin, sekä etenevät, symmetriset, molemminpuoliset pilvimäiset infiltraatit.
2. Ulkoisen hengityksen toiminnan tutkimus. Spirometria paljastaa restriktiivisen hengitysvajauksen (alentunut elintärkeä kapasiteetti), ja taudin edetessä mukaan liittyy obstruktiivinen hengitysvajaus (alentunut FEV1, Tiffeneau-indeksi).
3. EKG. Havaitaan merkkejä vakavasta aneemisen ja hypoksisen alkuperän sydänlihaksen dystrofiasta (T-aaltojen amplitudin ja ST-ajan pieneneminen monissa johdoissa, useimmiten vasemman rintakehän johdoissa). Vaikeassa valtimoverenpainetaudissa ilmenee merkkejä vasemman kammion sydänlihaksen hypertrofiasta.
4. Veren kaasuanalyysi paljastaa valtimoiden hypoksemian.
5. Keuhko- ja munuaisbiopsioiden tutkimus. Keuhkokudoksen ja munuaisten biopsia otetaan diagnoosin lopulliseksi varmistamiseksi, jos taudin tarkka diagnosointi ei ole mahdollista ei-invasiivisilla menetelmillä. Biopsioille tehdään histologinen ja immunologinen tutkimus. Goodpasturen oireyhtymälle ovat tyypillisiä seuraavat oireet:
   • glomerulonefriitin (useimmiten ekstrakapillaarisen), hemorragisen alveoliitin, hemosideroosin ja interstitiaalisen fibroosin morfologisten merkkien esiintyminen;
   • IgG:n ja komplementtikomponentin C3 lineaaristen kertymien havaitseminen keuhkoalveolien ja munuaisglomerulien tyvikalvoilla immunofluoresenssimenetelmällä.

Goodpasturen oireyhtymän diagnostiset kriteerit

Goodpasturen oireyhtymän diagnosoinnissa on suositeltavaa käyttää seuraavia kriteerejä.

1. Keuhkosairauksien ja munuaissairauksien yhdistelmä eli hemoptyysi (usein keuhkoverenvuoto), hengenahdistus ja glomerulonefriitin oireet.
2. Taudin tasaisesti etenevä kulku hengitys- ja munuaisten vajaatoiminnan kehittyessä.
3. Raudanpuuteanemian kehittyminen.
4. Useiden kahdenvälisten pilvimäisten infiltraattien havaitseminen keuhkojen röntgenkuvauksessa keuhkokuvion retikulaarisen muodonmuutoksen taustalla.
5. Veressä havaitaan korkeita tiittereitä kiertäviä vasta-aineita munuaisglomerulien ja alveolien tyvikalvolle.
6. IgG:n ja komplementtikomponentin C3 lineaaristen kertymien havaitseminen glomerulaaristen ja alveolaaristen kapillaarien tyvikalvoilla.
7. Muiden systeemisten (paitsi keuhko- ja munuaisperäisten) ilmentymien puuttuminen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Goodpasturen oireyhtymän erotusdiagnoosi

Goodpasturen oireyhtymä on erotettava useista sairauksista, jotka ilmenevät hemoptyysinä eli keuhkoverenvuotona. On tarpeen sulkea pois keuhkoputkien ja keuhkojen onkologiset sairaudet, tuberkuloosi, keuhkopaiseet, bronkiektasia, sydän- ja verisuonisairaudet (jotka johtavat keuhkoverenkierron tukkoisuuteen ja verenpaineen nousuun), systeeminen vaskuliitti ja verenvuototaipuvaisuus.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Goodpasturen oireyhtymän seulontaohjelma

1. Yleiset veri- ja virtsakokeet.
2. Biokemiallinen verikoe: kokonaisproteiinin ja proteiinifraktioiden, kreatiniinin ja urean, transaminaasien, seromukoidin, haptoglobiinin, fibriinin, raudan määritys.
3. Ysköksen analyysi: sytologinen tutkimus, siderofagien määritys.
4. Immunologiset tutkimukset: B- ja T-lymfosyyttien, T-lymfosyyttien alaryhmien, immunoglobuliinien, verenkierrossa olevien immuunikompleksien, munuaisten glomerulien ja alveolien tyvikalvojen vasta-aineiden määritys.
5. Keuhkojen röntgentutkimus.
6. EKG.
7. Spirometria.
8. Keuhko- ja munuaisbiopsioiden tutkimus.

Goodpasturen oireyhtymän hoito

Goodpasturen oireyhtymän hoitoon kuuluu päivittäinen tai joka toinen päivä tehtävä plasmanvaihto 2–3 viikon ajan (4 litran plasmanvaihto) anti-GBM-vasta-aineiden poistamiseksi yhdistettynä laskimonsisäisiin glukokortikoideihin (yleensä metyyliprednisoloni 1 g vähintään 20 minuutin aikana joka toinen päivä 3 kertaa ja prednisoloni 1 mg/kg päivässä) ja syklofosfamidiin (2 mg/kg kerran päivässä) 6–12 kuukauden ajan uusien vasta-aineiden muodostumisen estämiseksi. Hoitoa voidaan vähentää, kun keuhkojen ja munuaisten toiminta lakkaa paranemasta. Pitkäaikainen kuolleisuus liittyy munuaisten vajaatoiminnan asteeseen taudin puhkeamishetkellä; potilailla, jotka tarvitsevat dialyysihoitoa varhaisessa vaiheessa, ja niillä, joilla on yli 50 % puolikuumuotoisia nefroneja biopsiassa, on alle 2 vuoden elinaika ja he tarvitsevat usein dialyysihoitoa, ellei munuaisensiirtoa harkita. Veriyskä voi olla hyvä ennustearvo, koska se johtaa taudin varhaisempaan havaitsemiseen; vähemmistö ANCA-positiivisista potilaista reagoi paremmin Goodpasturen oireyhtymän hoitoon. Uusiutumista esiintyy pienessä osassa tapauksia ja se liittyy jatkuvaan tupakointiin ja hengitystieinfektioon. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla munuaissiirteen saaneilla potilailla tauti voi uusiutua siirteessä.

Mikä on Goodpasturen oireyhtymän ennuste?

Goodpasturen oireyhtymä etenee usein nopeasti ja voi olla kohtalokas, ellei sitä diagnosoida ja hoideta nopeasti; ennuste on hyvä, kun hoito aloitetaan ennen hengityselinten tai munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä.

Välitön selviytyminen keuhkoverenvuodon ja hengitysvajauksen yhteydessä liittyy hengitysteiden avoimuuden varmistamiseen; endotrakeaalista intubaatiota ja mekaanista ventilaatiota suositellaan potilaille, joiden valtimoveren kaasupitoisuudet ovat rajatapauksessa ja joilla on uhkaava hengitysvajaus.