Krooninen hepatiitti D

Krooninen hepatiitti D on seurausta akuutin virushepatiitti D:n aiheuttamasta superinfektiosta kroonisilla HBV-merkkiaineiden kantajilla. HDV-infektion kroonistumisen esiintyvyys on 60–70 %.

Hepatiitti D -viruksella on sytopatogeeninen vaikutus maksasoluihin, se ylläpitää jatkuvasti tulehdusprosessin aktiivisuutta maksassa ja siten edistää taudin etenemistä.

Koska HBV:n läsnäolo säätelee HDV:n aktiivista replikaatiota, krooninen hepatiitti D ei yleensä kehity ilmeisen hepatiitti D- ja B-virusten yhteisinfektion seurauksena. Krooninen hepatiitti D ilmenee piilevän koinfektion seurauksena ja on erityisen yleinen HDV-superinfektiossa kroonisen HBV-infektion yhteydessä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kroonisen hepatiitti D:n epidemiologia

Kroonisen hepatiitti D:n esiintyvyys on muuttunut merkittävästi. Jos ennen vuotta 1990 hepatiitti D:n osuus lasten kroonisesta hepatiitista oli 30 %, viiden vuoden kuluttua jopa 10 %, niin tällä hetkellä se on vain 2,6 %, mikä selittyy Moskovan klinikoilla sairaalahoidossa olevien sairaiden lasten määrän jyrkällä vähenemisellä Keski-Aasian, Transkaukasian ja Moldovan alueilta, jotka ovat tunnetusti hepatiitti D:n endeemisiä.

Tällä hetkellä kroonisen hepatiitti D:n ilmaantuvuus Venäjällä on 1 %, kun taas Keski-Aasian maissa ja erityisesti Turkmenistanissa kroonisen hepatiitti D:n osuus kroonisesta virushepatiitista on 8 %.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kroonisen hepatiitti D:n patomorfologia

Krooniselle delta-infektiolle tyypillisiä erityisiä morfologisia muutoksia ei ole todettu. Joissakin tapauksissa tulehdus rajoittuu porttilaskimoihin, ja tauti luokitellaan hyvänlaatuiseksi krooniseksi, minimaalisesti ja matalasti aktiiviseksi hepatiitiksi. Useimmilla kroonista B- ja D-hepatiittia sairastavilla potilailla on periportaalinen infiltraatio yhdistettynä parenkyymisolujen molaariseen, konfluenttiin tai siltaiseen nekroosiin. Intralobulaarinen infiltraatio voi olla voimakasta.

Delta-infektion yhteydessä tunnistetaan kolme kroonisen hepatiitti B:n histologista tyyppiä:

• krooninen, erittäin aktiivinen hepatiitti, jossa on pääasiassa periportaalisia muutoksia ja kohtalainen diffuusi tulehdus lobulessa (70 %:lla potilaista);
• krooninen hepatiitti, johon liittyy siltanekroosi ja paikallinen maksasolujen vaurio ja fibroosi siltavyöhykkeellä (20 %:lla potilaista);
• krooninen lobulaarinen hepatiitti, johon liittyy voimakas lobulaarinen vaurio, joka liittyy makrofagien ja lymfosyyttien kertymiseen sinusoideihin ja fokaalisen maksasolunekroosin alueille (10 %:lla potilaista).

Yleensä delta-infektiossa havaitaan yksittäisten maksasolujen tai parenkyymisoluryhmien eosinofiilistä rakeista rappeutumista. Hepatiitti delta -viruksen sytopaattisen vaikutuksen mahdollisena ilmentymänä pidetään histologisten oireiden kompleksia, joka ilmenee maksasolujen hienojakoisen steatoosin eosinofiilisena rappeutumisena yhdessä voimakkaan makrofagireaktion kanssa.

On osoitettu, että parenkyymivaurioiden vakavuus kroonisessa hepatiitti B:ssä ja D:ssä on merkittävästi suurempi kuin "puhtaassa" CHB:ssä.

Kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden maksabiopsioissa korostuu tilastollisesti merkitsevämpi mononukleaarinen hyperplasia ja infiltraatio portaalivyöhykkeellä ja lobulusten sisällä kuin CHB-potilailla, joilla ei ole delta-infektion markkereita. Delta-infektion aiheuttaman korkea-aktiivisen kroonisen hepatiitin morfologisille muutoksille on ominaista sidekudoksen proliferaatioprosessien etu maksan tulehdusreaktioon verrattuna. K. Ishakin ym. (1995) menetelmällä tehdyssä aikuisten CHD-potilaiden maksan morfologisessa tutkimuksessa havaittiin, että patologisen prosessin kohtalaista tai korkeaa aktiivisuutta havaittiin lähes 90 %:ssa tapauksista ja maksakirroosin vaihetta 65 %:ssa tapauksista. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia muiden tutkijoiden tulosten kanssa, jotka ovat osoittaneet merkittävän maksavaurion vakavuuden CHB:ssä.

Siksi saatavilla olevat julkaisut, joissa on analysoitu delta-infektion patomorfologiaa, eivät anna meille mahdollisuutta tehdä lopullista johtopäätöstä hepatiitti delta -virukseen liittyvän HB-viruksen aiheuttaman maksavaurion spesifisyydestä tai eristämisestä. Lapsuusiässä on yksittäisiä raportteja kroonisesta D-hepatiitista.

Kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla lapsilla, joilla havaittiin delta-viruksen serologisia markkereita, maksavauriot olivat hyvin vaihtelevia – kroonisesta minimaalisesti ja matalasti aktiivisesta hepatiitista korkeasti aktiiviseen krooniseen hepatiittiin, jossa hepatiitti siirtyi kirroosiin; kroonista lobulaarista hepatiittia ei havaittu. Kuitenkin, kun verrattiin maksan morfologisia muutoksia ottaen huomioon delta-viruksen markkerien läsnäolo tai puuttuminen, kroonista hepatiitti D:tä sairastavilla potilailla havaittiin vakavampi tulehdusprosessi verrattuna potilaisiin, joilla oli vain CHB. Matalasti aktiivisen kroonisen hepatiitin osuus ilman anti-deltaa veressä ("puhdas" CHB) havaittiin 32,2 %:lla tapauksista. Näin ollen delta-infektiota sairastavien potilasryhmässä kroonisen hepatiitin morfologisista varianteista kirroosiin altis patologinen prosessi kehittyi useammin (40 %) kuin potilailla, joilla ei ollut delta-markkereita (14,9 %) (p < 0,05).

Kroonisen D-hepatiitin oireet

Kroonista delta-infektiota on kahdenlaisia: yhdistetty krooninen hepatiitti D ja CHB; HBV-kantajaan liittyvä CHB.

Ensimmäisessä variantissa krooninen hepatiitti D esiintyy HBV:n jatkuvan aktiivisen replikaation olosuhteissa, mikä dokumentoidaan vastaavien HBV- ja HDV-merkkiaineiden läsnäololla veriseerumissa.

Kroonisen delta-infektion toisen variantin erottuva piirre on serologisten indikaattoreiden puuttuminen täysimittaisesta HBV-replikaatiosta. Kliinisten havaintojen mukaan 52 %:lla potilaista oli suuri todennäköisyys saada kroonisen delta-infektion toinen variantti, koska kenelläkään heistä ei ollut HBeAg:tä veren seerumissa, mutta heillä oli anti-HBE:tä.

Kokonaisvasta-aineiden anti-HBc osalta niitä havaittiin kaikissa molempia kroonisia delta-infektioita sairastavien potilaiden veriseeruminäytteissä.

Serologisten markkereiden profiilit kroonisessa delta-infektiossa

Serologinen markkeri	Yhdistetty CHB ja CHB	CHB HBV-kantajaa vasten
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
NVE-vastainen	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV-DNA	+	-
HDV-RNA	+	+
HV-vasta-aineet	+	+
Anti-HDV-kokonaisarvo	+	+

Potilailla, joilla on matala-aktiivinen krooninen D-hepatiitti, tärkeimmät kliiniset oireet ovat suurentunut maksa, joskus suurempi perna, ja mahdolliset myrkytysoireet väsymyksen ja ärtyneisyyden muodossa. Joillakin potilailla on mustelmia raajoissa, ekstrahepaattisia oireita telangiektasioiden tai kämmenten eryteeman muodossa. Maksan toiminnallisista testeistä tärkeimmät ovat kohtalainen hyperenzymia ja jonkin verran protrombiini-indeksin laskua. Potilaille, joilla on korkea-aktiivinen krooninen D-hepatiitti, on ominaista myrkytysoireet ja dyspoottiset oireet. Lähes puolella potilaista on lisääntynyttä väsymystä, emotionaalista epävakautta ja aggressiivisuutta sukulaisten ja ikätovereiden kanssa. Ruokahalun säilyessä useimmilla potilailla on ruoansulatuskanavan epämukavuuden merkkejä, kuten pahoinvointia, painon tunnetta ylävatsassa ja oikeassa hypokondriossa sekä ilmavaivoja. Kovakalvon keltaisuutta ja subikterusta havaitaan harvoin. Suurentunut maksa havaitaan kaikilla potilailla. Puolella potilaista on suurentunut perna, verenvuoto-oireyhtymä, joka ilmenee mustelmina raajoissa ja vartalossa, lyhytaikaista nenäverenvuotoa ja rajoittunutta petekkiaalista ihottumaa. Pienten elementtien muodossa olevia telangiektasioita esiintyy usein, pääasiassa kasvoissa, kaulassa, käsissä, kämmenten eryteema on tyypillistä, ja voimakas dysproteinemia on tyypillistä.

Kroonisen D-hepatiitin kliiniset ja laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet, että kroonisessa D-hepatiitissa, jossa on siirtynyt kirroosiin, ilmenevät pääasiassa voimakkaina myrkytysoireina, ruoansulatushäiriöinä, ihon ja kovakalvon keltaisuutena, maksan merkittävänä suurenemisena ja tiivistymisenä, mikä oli aina yhdenmukaista elimen korkean kaikukuvauksen kanssa ultraäänitutkimuksessa. Jatkuvia oireita olivat pernan merkittävä suureneminen ja verenvuoto-oireet, joihin liittyi paljon nenäverenvuotoa ja petekiaali-ihottumaa. Lähes kaikilla potilailla havaitaan kämmenten eryteemaa. Voimakkaiden kliinisten oireiden ohella näillä lapsilla on korkea maksasoluentsyymien aktiivisuus, protrombiini-indeksin ja sublimaattitiitterin jyrkkä lasku sekä γ-globuliinien pitoisuuden nousu veressä seerumissa.

D. T. Abdurakhmanovin (2004), Y. F. Liawin (1995) ja V. E. Syutkinin (1999) havaintojen mukaan kroonisen hepatiitti D:n ja CHB:n yhdistetty kulku aikuispotilailla on harvinainen - 10–16 %:ssa tapauksista. Pohjimmiltaan hepatiitti D -viruksen aiheuttama hepatiitti B -viruksen replikaation suppressio havaitaan. Samalla CHD:n kliininen kuva ei eroa merkittävästi CHB:stä. Asteniset vaivat (heikkous, lisääntynyt väsymys, unihäiriöt), painonpudotus, kipu ja raskaus oikeassa hypokondriossa ovat vallitsevia. Joillakin potilailla havaitaan keltaisuutta. Biokemiallisessa verikokeessa havaitaan ALAT- ja ASAT-aktiivisuuden lisääntyminen 3–10-kertaisesti, joissakin tapauksissa bilirubiinipitoisuus lisääntyy konjugoidun fraktion vuoksi samanaikaisesti GGTP-tason nousun kanssa sekä kohtalaisen y-globuliinipitoisuuden nousun.

Kroonisen D-hepatiitin kulku ja seuraukset

Jos CHB-potilailla ilmenee superinfektio hepatiitti delta -viruksella, fulminantin hepatiitin kehittymisriskin lisäksi, kuten HBV-kantajien kohdalla, on erittäin suuri todennäköisyys patologisen prosessin etenemiselle maksassa ja maksakirroosin nopealle kehittymiselle.

Tässä tapauksessa erotetaan kolme kroonisen hepatiitti D:n kulun pääasiallista varianttia:

• nopeasti etenevä kurssi dekompensaation ja maksan vajaatoiminnan kehittyessä useiden kuukausien - 2 vuoden kuluessa (5-10 %:lla potilaista, pääasiassa psykotrooppisten lääkkeiden käyttäjistä);
• suhteellisen rauhallinen ja ei-progressiivinen kulku (15 %:lla potilaista);
• vakavan fibroosin ja maksakirroosin kehittyminen useiden vuosien ajan vakaan tilan ja dekompensaation kehittymisen jälkeen 10-30 vuoden kuluttua - 70-80%:lla potilaista.

Viime vuosina kroonisen hepatiitti D:n kulkua ja ennustetta arvioitaessa on kiinnitetty yhä enemmän huomiota hepatiitti D -viruksen genotyyppiin. On todettu, että genotyypille I on ominaista laaja kirjo erilaisia kulkuvaihtoehtoja; genotyypille II on lievä, pääasiassa ei-etenevä kulku, ja genotyyppi III on vakavin, nopeasti etenevä kulku, jonka varhainen lopputulos on maksakirroosi.

Krooniselle D-hepatiitille on ominaista pitkäaikainen aktiivisuus. 2–10 vuoden seurantajakson aikana vain 24 % potilaista kokee pysyvän remission.

HBV:n ja hepatiitti D -viruksen välinen suhde kroonisen hepatiitti B:n ja D:n prosessissa vaikuttaa epäselvältä. Monet tutkijat korostavat hepatiitti delta -viruksen estävää vaikutusta HBV:n aktiivisuuteen. Samaan aikaan muiden kirjoittajien mukaan CHB ja CHD voivat jatkua pitkään molempien patogeenien replikatiivisen aktiivisuuden merkein.

Kuten havainnot osoittavat, CHB:ssä ja CHD:ssä tapahtuu HBeAg:n asteittaista serokonversiota anti-HB:ksi, ja HBV:n DNA häviää hepatiitti delta -viruksen jatkuvan replikaation myötä (delta-antigeeni säilyy maksasoluissa ja anti-delta veren seerumissa korkeina tiittereinä). Ilmeisesti HBV:n täysimittainen replikaatio lakkaa ajan myötä, ja patologisen prosessin aktiivisuus maksassa säilyy hepatiitti delta -viruksen lisääntymisen ansiosta. Tämä perustavanlaatuinen kysymys vaatii lisätutkimuksia.

Kroonisen D-hepatiitin diagnoosi

Kroonisen HB-virusinfektion taustalla oleva hepatiitti delta -viruksen superinfektio ilmenee akuutin hepatiitin kliinisinä oireina. Ratkaisevan tärkeää on aiemmin puuttuneiden anti-delta-IgM:ien havaitseminen veriseerumissa. Diagnostisesti merkittävää on HBsAg-pitoisuuden lasku hepatiitti delta -viruksen superinfektion aikana. Muiden delta-superinfektion diagnostisten kriteerien joukossa on anti-HBc-tiitterien lasku tai niiden täydellinen katoaminen.

On tärkeää huomata, että M. Rizzett® (2000) huomauttaa, että selkeän kliinisen delta-superinfektion kuvan yhteydessä ainoa viruksen markkeri voi olla maksakudoksen delta-antigeeni. Delta-superinfektion diagnostiset vaikeudet ovat erityisen tyypillisiä, kun sitä esiintyy hepatiitti B -viruksen kantajilla tai potilailla, joilla on hidas krooninen hepatiitti B ja jotka eivät ole tietoisia kantajuudestaan tai sairaudestaan. Näissä tapauksissa HBsAg:n havaitseminen tyypillisen hepatiitin kliinisessä kuvassa suuntaa lääkärin selvästi vain virushepatiitti B:hen, ja vain delta-virusmarkkereiden havaitseminen ja HB5A§:n jatkuva pysyvyys mahdollistavat oikean diagnoosin tekemisen.

Kolmas tilanne on myös mahdollinen, kun delta-infektion puhkeamisaika nykyisessä CHB:ssä on tuntematon ja se diagnosoidaan seuraavan kliinisen tutkimuksen tai seurantatutkimuksen aikana. Näissä tapauksissa delta-infektion pääkriteerit ovat anti-delta IgM:n ja anti-delgan kokonaismäärän havaitseminen pysyvästi korkeina tiittereinä. Subkliinisen CHB:n tapauksessa delta-infektio voidaan todeta anti-deltan havaitsemisen perusteella kohonneina tiittereinä.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kroonisen D-hepatiitin hoito

Ottaen huomioon kroonista D-hepatiittia sairastavilla potilailla esiintyvät jatkuvat immunologiset häiriöt (T-järjestelmän immuuniparametrien puutos ja epätasapaino, makrofagien lamautuminen), useimmat lääkärit pitävät immunomodulatoristen lääkkeiden käyttöä immuunitilan korjaamiseksi kohtuullisena. Immunokorjaajina käytettiin levamitsolia (Decaris), BCG-rokotetta ja kateenkorvalääkettä taktiviinia.

Taktivinin vaikutuksesta kroonista D-hepatiittia sairastavilla lapsilla T-lymfosyyttien määrä, joka oli alentunut ennen hoidon alkua, nousi 20–30 % ja T-auttaja-/T-suppressorisolujen suhde tasaantui arvosta 10±2,4 arvoon 4,7–0,62 (p 0,05). Taktivin-hoidon lopussa havaittiin 6 kuukaudesta 1 vuoteen kestävä kliininen ja biokemiallinen remissio 1/6 potilaalla.

Kroonisen hepatiitti D:n immunokorrektiivinen hoito johtaa siis positiivisiin muutoksiin immunologisissa parametreissa, mutta sillä ei ole merkittävää vaikutusta patogeenin replikaatioon; remissiota on havaittu vain yksittäisillä potilailla.

Kroonista D-hepatiittia sairastavilla aikuispotilailla tymosiinin, ribaviriinin ja lamivudiinin käyttö oli tehotonta (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et al., 2000).

Tällä hetkellä ainoa kroonista hepatiitti D:tä sairastavien potilaiden hoitoon käytettävä lääke on interferoni alfa, jota määrätään suurina annoksina - 5-10 miljoonaa IU päivässä 12 kuukauden ajan tai pidempään. Pysyvä vaste havaitaan vain 10-15 %:lla potilaista. Kotimaisten lääkäreiden mukaan pysyvän vasteen esiintyvyys 12 kuukauden interferoni alfa -kuurin jälkeen kroonista hepatiitti D:tä sairastavilla potilailla oli 16,6 %.

Tulosten yhteenvetona on korostettava, että immunomodulatorisen hoidon ja interferonihoidon tehokkuus kroonisessa D-hepatiitissa lapsilla on alhainen ja epävakaa, mikä on yhdenmukaista Di Marco ym. (1996) tietojen kanssa.

Saman johtopäätöksen kroonisen D-hepatiitin hoidosta ovat tehneet muutkin lääkärit. Niinpä F. Rosma ym. (1991) osoittivat satunnaistetussa tutkimuksessa, että interferoni alfan käyttö yleisesti hyväksytyssä 3 miljoonan IU:n päiväannoksessa 6–12 kuukauden ajan aikuispotilailla ei johda remissioon kroonista D-hepatiittia sairastavilla potilailla. On totta, että erittäin suurten interferoni alfan annosten (9–10 miljoonaa IU päivässä) määrääminen aikuispotilaille edistää remission alkamista 15–25 %:ssa kroonisen D-hepatiitin tapauksista. On kuitenkin tunnettua, että interferoniannoksen lisääminen on täynnä lääkkeen vakavien sivuvaikutusten esiintyvyyden lisääntymistä.