Hemokromatoosi

Hemokromatoosi (pigmenttinen maksakirroosi, pronssidiabetes) on perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista lisääntynyt raudan imeytyminen suolistossa ja rautaa sisältävien pigmenttien kertyminen elimiin ja kudoksiin (pääasiassa hemosideriinin muodossa) fibroosin kehittymisen myötä. Perinnöllisen (idiopaattisen, primaarisen) hemokromatoosin lisäksi on olemassa myös sekundaarinen hemokromatoosi, joka kehittyy tiettyjen sairauksien taustalla.

Tämä sairaus kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1886 nimellä pronssidiabetes. Perinnöllinen hemokromatoosi on autosomaalinen peittyvä aineenvaihduntahäiriö, jossa raudan imeytyminen suolistossa lisääntyy vuosien kuluessa. Kudoksiin kertyy liikaa rautaa, joka voi nousta 20–60 grammaan. Jos kudoksiin kertyy päivittäin 5 mg ruoan mukana nautittua rautaa, 50 gramman kertymiseen kuluu noin 28 vuotta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Syyt hemokromatoosi

Tällä hetkellä geneettisten tekijöiden rooli idiopaattisen hemokromatoosin kehittymisessä on osoitettu. Perinnöllisen hemokromatoosigeenin (se sijaitsee VI-kromosomin lyhyellä haaralla ja liittyy läheisesti HLA-histoyhteensopivuusjärjestelmän antigeenien alueeseen) esiintyvyys on 0,03–0,07 %, ja heterotsygoottisuuden esiintyvyys Euroopan väestössä on noin 10 %. Hemokromatoosi kehittyy 3–5 tapauksessa 1000 perinnöllisen hemokromatoosigeenin kantajaa kohden, ja se periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Yhteys perinnöllisen hemokromatoosin – synnynnäisen entsyymivirheen, joka johtaa raudan kertymiseen sisäelimiin – ja HLA-histoyhteensopivuusjärjestelmän antigeenien – A3, B7, B14, A11 – välillä on osoitettu.

Hemokromatoosin molekyyligeneettiset mekanismit

Sheldon kuvaili klassisessa monografiassaan idiopaattista hemokromatoosia synnynnäiseksi aineenvaihduntahäiriöksi. Hemokromatoosin ja HLA-antigeenien välisen geneettisen yhteyden löytäminen mahdollisti sen toteamisen, että periytyminen tapahtuu autosomaalisesti resessiivisesti ja että geeni sijaitsee kromosomissa 6. Valkoisen väestön keskuudessa homotsygoottisuuden (sairauden) esiintyvyys on 0,3 % ja heterotsygoottisen kantajuuden esiintyvyys 8–10 %.

Geneettinen yhteys HLA-A:han on vakaa, rekombinaatiotaajuus on 0,01 (1 %). Siksi aluksi etsittiin viallista raudan imeytymistä säätelevää geeniä HLA-A-geenin alueelta, mutta sitä ei löytynyt sieltä. Molekyyligeneettiset menetelmät mahdollistivat lähempänä telomeeriä sijaitsevien DNA-alueiden löytämisen ja uusien polymorfisten markkerien tunnistamisen. Näitä markkereita käyttäen tehty kytkentäepätasapainon tutkimus osoitti hemokromatoosin yhteyden D ₆ S _105:een ja D ₆ S _1260: een. Jatkotutkimukset tähän suuntaan ja haplotyyppianalyysi antavat meille mahdollisuuden olettaa, että geeni sijaitsee D ₆ S _2238:n ja D ₆ S _2241:n välissä, 3-4 megaemäksen päässä HLA-A:sta telomeerien suuntaan. Perusteellinen etsintä näiden markkerien välissä sijaitsevalla 250 kiloemäksen pituisella alueella paljasti uuden geenin, HLA-H:n. Tämän geenin mutaatio (Cis282Tyr) löytyy hemokromatoosipotilaiden kromosomeista 85 %:lla tapauksista, kun taas kontrollikromosomeissa sen esiintyvyys oli 3 %. 83 % hemokromatoosipotilaista oli homotsygootteja tämän mutaation suhteen.

Oletettu hemokromatoosigeeni on homologinen HLA:n kanssa, ja mutaatio näyttää vaikuttavan toiminnallisesti tärkeään alueeseen. Geenin koodaama proteiini, sen rooli raudan aineenvaihdunnassa ja siten sen vahvistaminen, että kyseessä on hemokromatoosigeeni, ovat kuitenkin edelleen selvittämättä. Aikaisemmin HLA-antigeenien ja raudan aineenvaihdunnan välinen yhteys on osoitettu vain beeta2-mikroglobuliinin puutosta sairastavilla hiirillä _, joilla rauta kertyi parenkyymielimiin tuntemattomalla mekanismilla.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 50 %:ssa tapauksista kromosomeissa, joissa on hemokromatoosia aiheuttava viallinen geeni, on HLA-A:n ja D6S1260:n välillä sama _{markkerialleelienjoukko}, mitä harvoin esiintyy ihmisillä, joilla ei ole hemokromatoosia. Tätä on kutsuttu esi-isien haplotyypiksi. Sen uskotaan olevan ensimmäisen hemokromatoosin kehittyneen henkilön haplotyyppi ja sisältävän äskettäin kuvatun mutatoituneen geenin. Haplotyypin korrelointi raudan kertymisasteeseen on osoittanut, että esi-isien haplotyyppiin liittyy vakavampi liiallinen rautakertymä. Lisäksi rautapitoisuuden määrityksen tulokset viittaavat siihen, että heterotsygootit saattavat olla suojattuja raudanpuutteelta. Tämä voi parantaa eloonjäämisastetta ja auttaa selittämään, miksi hemokromatoosi on yksi yleisimmistä yhden geenin mutaatioon liittyvistä sairauksista.

Koska hemokromatoosi liittyy läheisesti HLA-antigeeneihin, niiden serotyypitys on tärkeää hemokromatoosin havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa (ennen raudan kertymistä) potilaan sisaruksilla. Tulevaisuudessa hemokromatoosin geenimutaatioanalyysi tulee kuitenkin korvaamaan tämän testin.

• Heterotsygootit

Neljänneksellä heterotsygooteista on hieman kohonneet seerumin rautapitoisuudet, mutta ei liiallista raudan kertymistä tai kudosvaurioita. Tämä voi kuitenkin tapahtua, jos heterotsygooteilla on myös muita raudan aineenvaihduntaan liittyviä häiriöitä, kuten hemolyyttinen anemia.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Synnyssä

Tähän mennessä perinnöllisessä hemokromatoosissa ei ole havaittu poikkeavuuksia ferritiinin tai transferriinin rakenteessa. Kuitenkin on todettu häiriö transferriinireseptorien salpausprosessissa pohjukaissuolessa (mutta ei maksassa). Viallinen geeni sijaitsee kromosomissa 6, mikä mahdollistaa primaarisen vian poissulkemisen kromosomissa 11 (alayksikkö H) ja 19 (alayksikkö L) sijaitsevien geenien ilmentämissä ferritiinin alayksiköissä, kromosomissa 3 sijaitsevien geenien ilmentämässä transferriinissä ja sen reseptorissa sekä säätelyproteiinissa, jonka geeni sijaitsee kromosomissa 9. Jos osoitetaan, että kromosomissa 6 sijaitseva geeni on vastuussa hemokromatoosin kehittymisestä, sen koodaaman proteiinin kuvaus antaa meille mahdollisuuden tarkastella raudan aineenvaihdunnan säätelyä uudella tavalla.

Idiopaattisessa hemokromatoosissa ensisijainen toiminnallinen vika on ruoansulatuskanavan limakalvon solujen raudanottokyvyn säätelyn häiriintyminen, mikä johtaa raudan rajoittamattomaan imeytymiseen ja sen jälkeen rautapitoisen pigmentin hemosideriinin liialliseen kertymiseen maksaan, haimaan, sydämeen, kiveksiin ja muihin elimiin ("imeytymisrajoituksen" puuttuminen). Tämä aiheuttaa toiminnallisesti aktiivisten elementtien kuoleman ja skleroottisen prosessin kehittymisen. Esiintyy maksakirroosin, diabeteksen ja metabolisen kardiomyopatian kliinisiä oireita.

Terveen ihmisen elimistö sisältää 3–4 g rautaa, kun taas hemokromatoosissa se on 20–60 g. Tämä johtuu siitä, että hemokromatoosissa imeytyy noin 10 mg rautaa päivittäin, kun taas terveellä aikuisella se on noin 1,5 mg (enintään 2 mg). Näin ollen vuodessa hemokromatoosia sairastavan potilaan elimistöön kertyy noin 3 g ylimääräistä rautaa. Tästä syystä hemokromatoosin tärkeimmät kliiniset oireet ilmenevät noin 7–10 vuotta taudin puhkeamisen jälkeen.

Toissijainen hemokromatoosi kehittyy useimmiten maksakirroosin, alkoholin väärinkäytön ja riittämättömän proteiinin ravinnon yhteydessä.

Maksakirroosissa transferriinin synteesi vähenee. Transferriini sitoo veressä olevaa rautaa ja kuljettaa sitä luuytimeen (erytropoieesia varten), kudoksiin (kudoshengitysentsyymien toimintaa varten) ja rautavarastoon. Transferriinin puutteessa kertyy rautaa, jota ei käytetä aineenvaihduntaan. Lisäksi maksakirroosissa häiriintyy ferritiinin, joka on yksi rautavaraston muodoista, synteesi.

Alkoholin väärinkäyttö johtaa lisääntyneeseen raudan imeytymiseen suolistossa, mikä edistää perinnöllisen hemokromatoosin tai maksavaurion oireiden nopeampaa ilmaantumista ja taudin toissijaisen muodon kehittymistä.

Anastomoosien läsnäolo portaalijärjestelmässä lisää raudan kertymistä maksaan.

Rauta-refraktorisessa (sideroachroosi) anemiassa ja talassemia majorissa imeytynyttä rautaa ei käytetä, sitä on liikaa ja se kertyy maksaan, sydänlihakseen ja muihin elimiin ja kudoksiin.

Hemokromatoosin patomorfologia

Minne tahansa rautaa kertyy, se aiheuttaa kudosreaktion fibroosin muodossa.

Maksan varhaisvaiheissa voidaan havaita vain porttilaskimoiden fibroosia, ja rautaa kertyy periportaalisiin maksasoluihin ja vähäisemmässä määrin Kupfferin soluihin. Tämän jälkeen kuituiset väliseinät ympäröivät lohkoryhmiä ja epäsäännöllisen muotoisia solmukkeita (kuva muistuttaa orjanlaakerinlehteä). Maksan arkkitehtuuri on osittain säilynyt, vaikka lopulta kehittyy suurinodulaarinen kirroosi. Rasvaiset muutokset ovat harvinaisia, ja maksasolujen glykogeenipitoisuus on normaali.

Maksakirroosipotilailla, joilla on maksan alueita, jotka eivät sisällä rautaa, on suurentunut maksasolusyövän riski.

Haimassa havaitaan parenkyymin fibroosia ja rappeutumista, ja rautakerrostumia esiintyy asinusoluissa, makrofageissa, Langerhansin saarekkeissa ja sidekudoksessa.

Sydänlihaksessa kehittyy voimakkaita muutoksia, joiden kuiduissa havaitaan rautapitoisen pigmentin kertymistä. Kuitujen rappeutuminen on epätyypillistä, sepelvaltimoiden skleroosia havaitaan usein.

Rautakertymiä ei havaita pernassa, luuytimessä eikä pohjukaissuolen epiteelissä. Rautaa ei yleensä esiinny aivoissa ja hermokudoksessa.

Epidermaalinen surkastuminen voi aiheuttaa ihon merkittävää ohenemista. Karvatupet ja talirauhaset eivät ilmenny. Tyypillistä on lisääntynyt melaniinipitoisuus tyvikerroksessa. Rautaa ei yleensä ole epidermiksessä, mutta sitä esiintyy sen syvissä kerroksissa, erityisesti tyvikerroksessa.

Raudan kertymistä ja fibroosia esiintyy endokriinisissä rauhasissa, mukaan lukien lisämunuaisen kuori, aivolisäkkeen etulohko ja kilpirauhanen.

Kivekset ovat pienet ja pehmeät. Niissä näkyy alkioepiteelin surkastumista ilman raudan kertymistä, interstitiaalista fibroosia ja rautaa löytyy kapillaarien seinämistä.

• Yhteys alkoholismiin

Alkoholismi on yleistä potilailla, joilla on hemokromatoosin kliinisiä oireita, mutta harvinaista oireettomalla taudilla olevilla sukulaisilla. Alkoholin väärinkäyttö voi kiihdyttää raudan kertymistä henkilöillä, joilla on geneettinen alttius hemokromatoosille. Hemokromatoosia sairastavilla potilailla alkoholin käyttö pahentaa maksavaurioita. Alkoholin aiheuttamaa maksavauriota koskevassa kokeessa raudan lisääminen ruokaan johti kirroosiin.

Oireet hemokromatoosi

Hemokromatoosi vaikuttaa pääasiassa miehiin (miesten ja naisten suhde on 20:1), ja täysimittaiset oireet ilmaantuvat 40–60 vuoden iässä. Taudin alhaisempi esiintyvyys naisilla johtuu siitä, että naiset menettävät rautaa kuukautisveren mukana 25–35 vuoden iässä. Ylimääräinen rauta poistuu naisilta kuukautisten ja raskauden aikana. Hemokromatoosia sairastavilla naisilla on yleensä (mutta ei aina) ei ole kuukautisia tai ne ovat niukat, tai heillä on ollut kohdunpoisto tai pitkittynyt (usean vuoden ajan) vaihdevuodet. On kuvattu tapauksia, joissa perinnöllistä hemokromatoosia on säilytetty kahdella eri sukupolviin kuuluvalla naisella. Myös perinnöllistä juveniilia hemokromatoosia on kuvattu. Miehillä hemokromatoosin oireet ilmenevät nuoremmalla iällä kuin naisilla.

Hemokromatoosia diagnosoidaan harvoin alle 20-vuotiailla potilailla, useimmiten se havaitaan 40–60-vuotiaana. Lapsilla hemokromatoosi on akuutimpi ja ilmenee ihon pigmentaationa, umpierityshäiriöinä ja sydänvaurioina.

Hemokromatoosin klassisia oireita ovat letargia, apatia, ihon pigmentaatio, suurentunut maksa, vähentynyt seksuaalinen aktiivisuus, hiustenlähtö toissijaisen karvankasvun alueilla ja usein diabetes mellitus.

Hemokromatoosin mahdollisuus tulisi ottaa huomioon kaikissa oireettoman hepatomegalian tapauksissa miehellä, jolla on käytännössä normaalit maksan biokemialliset parametrit. Ottaen huomioon heterotsygoottien suuren esiintyvyyden väestössä, uskomme, että tauti kehittyy useammin kuin se diagnosoidaan. Keskimäärin ensimmäisten oireiden ilmenemisestä diagnoosin varmistumiseen kuluu 5–8 vuotta.

Hemokromatoosin tärkeimmät oireet:

1. Ihon pigmentaatiota (melasmaa) havaitaan 52–94 %:lla potilaista. Se johtuu ei-rautaisten pigmenttien (melaniini, lipofuskiini) ja hemosideriinin kertymisestä epidermikseen. Pigmentaation vakavuus riippuu taudin kestosta. Iholla on savuinen, pronssinen, harmahtava väri, joka on havaittavissa parhaiten kehon paljailla alueilla (kasvot, kädet), aiemmin pigmentoituneilla alueilla, kainaloissa ja sukupuolielinten alueella.
2. Maksan suurentumista havaitaan 97 %:lla taudin pitkälle edenneistä potilaista; maksa on tiivis ja usein kivulias.

37 %:ssa tapauksista havaitaan vatsakipua, joka on yleensä tylsää ja johon liittyy maksan arkuus. Kipu on kuitenkin joskus niin voimakasta, että se muistuttaa akuuttia vatsakipua ja voi johtaa romahdukseen ja äkilliseen kuolemaan. Tällaisten kliinisten oireiden mekanismi on epäselvä. Tietty rooli katsotaan olevan ferritiinin vapautumisella maksasta, jolla on vasoaktiivisia ominaisuuksia.

Maksan vajaatoiminnan merkkejä ei yleensä ole, askites on harvinainen. Perna voidaan tunnustella, mutta se saavuttaa harvoin merkittäviä kokoja. Ruokatorven suonikohjujen verenvuoto on harvinaista.

Primaarinen maksasyöpä kehittyy 15–30 %:lla kirroosipotilaista. Se voidaan diagnosoida taudin ensimmäisten kliinisten oireiden ilmetessä, erityisesti iäkkäillä potilailla. Sitä tulee epäillä, kun potilaan tila huononee, johon liittyy nopea maksan suureneminen, vatsakipu ja askites. Seerumin alfafetoproteiinipitoisuuden nousu on mahdollista.

4. Umpierityshäiriöt.

Noin kahdella kolmasosalla potilaista kehittyy diabeteksen kliinisiä oireita, joihin voi liittyä munuaissairaus, neuropatia, ääreisverisuonisairaus ja proliferatiivinen retinopatia. Joillakin potilailla diabetes on helposti hoidettavissa, kun taas toisilla jopa suuret insuliiniannokset ovat tehottomia. Diabeteksen kehittymistä voivat edistää perinnöllinen alttius, maksakirroosi, joka johtaa heikentyneeseen glukoosinsietoon, ja rautakertymien aiheuttamat suorat vauriot haimassa.

Noin kahdella kolmasosalla potilaista on eriasteista aivolisäkkeen toimintahäiriötä. Tämä voi johtua raudan kertymisestä aivolisäkkeen etulohkoon, eikä se riipu maksavaurion vakavuudesta tai raudan aineenvaihdunnan häiriön asteesta. Gonadotrooppisia hormoneja tuottavat solut kärsivät selektiivisesti, mikä ilmenee prolaktiinin ja luteinisoivan hormonin perustasojen laskuna seerumissa sekä heikentyneenä vasteena tyreotropiinia ja gonadotropiinia vapauttavan hormonin sekä klomifeenin saannille. Aivolisäkkeen gonadotrooppisen toiminnan riittämättömyys johtaa kivesten surkastumiseen, impotenssiin, libidon menetykseen, ihon surkastumiseen ja hiustenlähtöön toissijaisen karvankasvun alueilla. Testosteronitasot nousevat gonadotropiinien käyttöönoton myötä, mikä osoittaa, että kivekset pysyvät herkkinä näille hormoneille.

Harvinaisempi on panhypopituitarismi, johon liittyy kilpirauhasen vajaatoiminta ja lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta.

5. Sydämen vajaatoiminta.

Kardiomyopatiaan liittyy suurentunut sydän, rytmihäiriöt ja sydämen vajaatoiminnan asteittainen kehittyminen, joka on resistentti sydänglykosideille. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta on kuolinsyy 35 %:lla hemokromatoosipotilaista.

EKG-muutoksia havaitaan diagnoosin teon yhteydessä 88 %:lla perinnöllistä hemokromatoosia sairastavista potilaista. Joskus, erityisesti nuorilla potilailla, tauti voi aluksi ilmetä sydämen vajaatoiminnan merkkeinä. Sydänsairaudelle on ominaista oikean lohkon etenevä vajaatoiminta, rytmihäiriöt, ja se johtaa joskus äkilliseen kuolemaan. Se voi muistuttaa supistavaa sydänpussitulehdusta tai kardiomyopatiaa. Sydän on usein pallomainen. "Rautasydän" on heikko sydän.

Sydämen toiminnan heikkeneminen liittyy pääasiassa raudan kertymiseen sydänlihakseen ja johtumisjärjestelmään.

6. Metabolinen imeytymishäiriöoireyhtymä johtuu ohutsuolen ja haiman toimintahäiriöstä, joka johtuu rautapitoisen pigmentin kertymisestä näihin elimiin.
7. Niveltulehdus

Noin kaksi kolmasosaa potilaista kehittää tyypillisen nivelrikon, joka vaikuttaa metakarpofalangeaaliniveliin. Myös lonkka- ja rannenivelet voivat vaurioitua. Nivelrikon voi esiintyä hemokromatoosin ensimmäisenä ilmentymänä, ja se johtuu akuutista niveltulehduksesta, jonka aiheuttaa kalsiumpyrofosfaattikiteiden kerrostuminen. Röntgenkuvauksessa näkyy kuva hypertrofisesta nivelrikosta sekä meniskin ja nivelruston kondrokalsinoosista.

Hemokromatoosin oireet voivat ilmetä pitkään (15 vuotta tai enemmän), ja maksakirroosin kehittyessä elinajanodote ei ylitä 10 vuotta. Toissijaisessa hemokromatoosissa elinajanodote on lyhyempi.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Lomakkeet

1. Perinnöllinen (idiopaattinen, primaarinen) hemokromatoosi.
2. Toissijainen hemokromatoosi, muodot:
   1. Verensiirron jälkeinen (kroonisessa anemiassa, jonka hoidossa verensiirtoja käytetään pitkään).
   2. Ruoansulatus (afrikkalaisen bantu-heimon hemokromatoosi, joka johtuu liiallisesta raudan saannista ruoan ja veden kanssa; alkoholiperäinen maksakirroosi; todennäköisesti Kashin-Beckin tauti jne.).
   3. Aineenvaihdunta (raudan aineenvaihdunnan häiriö intermedia B-talassemiassa, maksakirroosipotilailla portokavaalin anastomoosiin asetettaessa tai sitä käytettäessä, haiman tiehyen tukkeutuessa, ihon porfyriassa jne.).
   4. Sekaperäinen alkuperä (talassemia major, jotkut dyserytropoieettinen anemia - raudan tulenkestävä, sideroachrestinen, sideroblastinen).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostiikka hemokromatoosi

• Hemokromatoosin laboratoriotulokset

1. Täydellinen verenkuva: anemian merkkejä (ei kaikilla potilailla), lisääntynyt ESR.
2. Yleinen virtsa-analyysi: kohtalainen proteinuria, urobilinuria, glukosuria ovat mahdollisia; raudan erittyminen virtsaan lisääntyy 10–20 mg:aan päivässä (normaalisti jopa 2 mg/vrk).
3. Biokemiallinen verikoe: seerumin rautapitoisuus yli 37 μmol/l, seerumin ferritiini yli 200 μmol/l, transferriinin saturaatioprosentti yli 50 %, kohonneet ALAT-arvot, gammaglobuliinit, tymolitesti, heikentynyt glukoosinsieto tai hyperglykemia.
4. Veren 11-OCS:n, 17-OCS:n, natriumin, kloridien ja hydrokortisonin pitoisuuksien lasku, virtsaan erittyvien 17-OCS:n ja 17-KS:n päivittäinen määrä, sekä sukupuolihormonien pitoisuuksien lasku veressä ja virtsassa.
5. Rintalastan punktio: punktioneste sisältää runsaasti rautaa.
6. Ihobiopsioissa - liiallinen melaniinin kertymä, maksabiopsioissa - hemosideriini, lipofuskiinikertymä, kuva mikronodulaarisesta maksakirroosista. Tutkimustietojen mukaan maksan rautapitoisuus primaarisessa hemokromatoosissa kasvaa normaaliin verrattuna lähes 40 kertaa, sekundaarisessa - 3-5 kertaa.
7. Desferaalitesti - perustuu desferaalin kykyyn sitoa rautaferritiiniä ja hemosideriiniä ja poistaa ne elimistöstä. Testi katsotaan positiiviseksi, jos 0,5–1 g desferaalia lihaksensisäisen annon jälkeen virtsaan erittyy yli 2 mg rautaa päivässä.
8. Seerumin ferritiini

Ferritiini on tärkein rautaa keräävä soluproteiini. Normaalisti veriseerumista mitattu ferritiini sisältää pienen määrän rautaa, eikä sen tehtävää tiedetä. Sen pitoisuus on verrannollinen elimistön rautavarastoihin. Sillä on kuitenkin diagnostinen arvo vain komplisoitumattomassa rautayliaallossa, eikä se mahdollista hemokromatoosin prerroottisen vaiheen luotettavaa diagnosointia. Normaaliarvot eivät sulje pois liiallista raudan kertymistä. Tätä indikaattoria voidaan käyttää hoidon tehokkuuden seurantaan.

Vaikeassa maksasolunekroosissa seerumin ferritiinipitoisuudet nousevat sen vapautumisen vuoksi maksasoluista. Lisäksi korkeita seerumin ferritiinipitoisuuksia havaitaan joissakin pahanlaatuisissa kasvaimissa.

9. Maksabiopsia

Maksabiopsia on paras menetelmä diagnoosin varmistamiseksi, ja sillä voidaan myös määrittää maksafibroosin tai -kirroosin laajuus ja raudan kertymisaste. Biopsiassa olevan raudan määrä korreloi elimistön kokonaisrautavarastojen kanssa. Tiheissä fibroottisissa maksoissa maksaanibiopsian suorittaminen voi olla vaikeaa, mutta jos biopsia otetaan, se voi paljastaa tyypillisen pigmentoituneen kirroosin.

Maksaleikkeet värjätään Perls-reagenssilla. Raudan kertymisaste arvioidaan visuaalisesti (asteikolla 0–4+) värjäytyneiden parenkyymisolujen prosenttiosuuden perusteella (0–100 %). Raudan määrä määritetään myös kemiallisesti. Jos tuoretta preparaattia ei ole saatavilla, voidaan tutkia parafiiniblokkiin upotettua kudosta. Kun rautapitoisuus (mikrogrammoina tai mikromooleina per 1 g kuivapainoa) tiedetään, lasketaan maksan rauta-indeksi (rautapitoisuus mikromooleina per 1 g kuivapainoa jaettuna iällä vuosina). Hemokromatoosia sairastavilla potilailla maksan rautapitoisuus riippuu iästä. On osoitettu, että maksan rauta-indeksin avulla voidaan erottaa homotsygootit (indeksi yli 1,9) heterotsygooteista (indeksi alle 1,5) ja alkoholiperäistä maksasairautta sairastavista potilaista. Sekä heterotsygooteilla että alkoholiperäistä maksasairautta sairastavilla potilailla voi olla kohonnut ferritiinitaso ja/tai saturaatioprosentti.

Jos muita patologioita (esim. verensiirtojen aiheuttama raudan kertymä, alkoholismi, virushepatiitti C, verisairaudet) ei ole, keskivaikea ja vaikea sideroosi (3+ - 4+) viittaa perinnölliseen hemokromatoosiin. Diagnoosin varmistamiseksi raudan määrä määritetään kemiallisilla menetelmillä ja maksan rauta-indeksillä. Lievässä sideroosissa (1+ - 2+) tai samanaikaisen sairauden (alkoholismi, virushepatiitti C) yhteydessä maksan rauta-indeksi on määritettävä perinnöllisen hemokromatoosin poissulkemiseksi.

Verensiirtojen aiheuttamaa raudan kertymistä sairastavilla potilailla tällä indeksillä ei kuitenkaan ole diagnostista arvoa.

Rautapitoisuuden vähenemisen seuraamiseksi hoidon aikana ei tarvita maksaan kohdistuvaa biopsiaa. Seerumin rautametabolian indeksien määrittäminen riittää.

• Instrumentaalitiedot

1. Ultraääni- ja radioisotooppiskannaus: maksan, haiman suureneminen, niiden diffuusi muutokset, splenomegalia.
2. FEGDS: maksakirroosin kehittyessä havaitaan ruokatorven ja mahalaukun suonikohjuja.
3. Sydämen kaikukuvaus: suurentunut sydän, heikentynyt sydänlihaksen supistuvuus.
4. EKG: diffuusi sydänlihaksen muutoksia (T-aallon ja ST-ajan väheneminen), QT-ajan pidentyminen, sydämen rytmihäiriöt.
5. Yksifotoniemissiolla tehdyssä tietokonetomografiassa (TT) maksan vaimenemisaste korreloi seerumin ferritiinipitoisuuksien kanssa, mutta tämä tutkimusmenetelmä ei mahdollista maksan raudan ylikuormituksen havaitsemista tapauksissa, joissa sen pitoisuus on alle 5 kertaa normaalia suurempi (40 % potilaista).

Kahden energiatason CT-kuvaus parantaa merkittävästi havaitsemistarkkuutta.

Rauta, joka on luonnollinen paramagneettinen varjoaine, voidaan havaita magneettikuvauksella. Rautavarakertymä lyhentää merkittävästi relaksaatioaikaa T2-kuvantamisessa.

Vaikka TT- ja MRI-kuvauksilla voidaan havaita merkittävä raudan kertymä, ne eivät määritä tarkasti maksan rautapitoisuutta.

Differentiaalinen diagnoosi

Perinnölliseen hemokromatoosiin liittymättömässä kirroosissa (esim. alkoholiperäinen maksasairaus ja virushepatiitti C) seerumin rauta- ja ferritiinipitoisuudet sekä transferriinin raudan saturaatio voivat joskus olla koholla. Kliininen kuva ei myöskään aina mahdollista diagnoosin tekemistä, koska diabetes mellituksen ja maksakirroosin yhdistelmä ei ole harvinainen, ja kirroosipotilailla voi esiintyä impotenssia, karvaisuuden vähenemistä ja ihon pigmentaatiota. Hemokromatoosissa maksasolujen vajaatoiminnan ilmenemismuodot ovat kuitenkin yleensä vähäisiä. Mahdolliset epäilykset ratkaistaan maksaanibiopsialla. Vaikka maksan sideroosi on yleinen (57 %) alkoholismia sairastavilla potilailla, se on harvoin merkittävä (7 %). Maksan rauta-indeksin määrittäminen mahdollistaa perinnöllisen hemokromatoosin (jossa indeksi on yli 1,9) erottamisen muista maksan liiallisen raudan kertymisen syistä.

Hoito hemokromatoosi

Rautaa voidaan poistaa verenvuodolla; kudosvarastoista poistuu jopa 130 mg päivässä. Veren uudistuminen tapahtuu erittäin nopeasti, hemoglobiinisynteesi kiihtyy 6–7 kertaa normaaliin verrattuna. Suuria verimääriä on poistettava, koska 500 ml:sta verta erittyy vain 250 mg rautaa, kun taas kudoksissa sitä on 200 kertaa enemmän. Alkuperäisistä varastoista riippuen rautaa on poistettava 7–45 g. 500 ml:n verenvuodolla otetaan veri kerran viikossa ja potilaan suostumuksella kaksi kertaa viikossa, kunnes seerumin raudan ja ferritiinin pitoisuudet sekä transferriinin raudan kyllästymisaste laskevat normaalin alarajalle. Verenvuodolla hoidettujen potilaiden keskimääräinen elinajanodote oli merkittävästi pidempi kuin potilailla, joille ei tehty verenvuodotusta, ja se oli 8,2 ja 4,9 vuotta, ja kuolleisuus viiden vuoden aikana oli 11 ja 67 %. Verenvuodolla parannetaan hyvinvointia ja lisätään painoa. Pigmentaatio ja hepatosplenomegalia vähenevät. Maksan toiminnan biokemialliset indikaattorit paranevat. Joillakin potilailla diabeteksen hoito helpottuu. Nivelsairauden kulku ei muutu. Sydämen vajaatoiminnan vaikeusaste voi vähentyä. Jos sairaus diagnosoidaan alle 40-vuotiailla miehillä, verenvuoto voi johtaa hypogonadismin ilmenemismuotojen heikkenemiseen. On kuvattu kaksi havaintoa, joissa hemokromatoosia sairastavilla potilailla hoidon aikana tehdyissä toistuvissa biopsioissa havaittiin käänteinen kirroosin kehittyminen. Tämä selittyy ilmeisesti hemokromatoosin fibroosityypillä, jossa maksan arkkitehtoninen rakenne säilyy.

Raudan kertymisnopeus vaihtelee 1,4–4,8 mg/vrk, joten rautapitoisuuden normalisoinnin jälkeen on tarpeen suorittaa verenlasku 500 ml:lla 3 kuukauden välein raudan kertymisen estämiseksi. Vähärautaista ruokavaliota ei voida valita.

Sukurauhasten surkastumista voidaan hoitaa pitkävaikutteisilla testosteronivalmisteilla lihaksensisäisesti. Istukkahormoni-injektiot voivat lisätä kivesten tilavuutta ja siittiöiden määrää.

Ruokavalion lisäksi diabeteksen hoitoon määrätään tarvittaessa insuliinia. Joillakin potilailla diabetesta ei voida korjata.

Sydänperäisiä komplikaatioita on vaikea hoitaa tavanomaisilla hoidoilla, mutta ne voidaan kumota verenvuodolla.

• Maksansiirto

Maksansiirron jälkeinen eloonjääminen perinnöllisessä hemokromatoosissa on alhaisempi kuin muissa sairauksissa (53 % vs. 81 % 25 kuukauden kohdalla). Alhaisempi eloonjääminen liittyy sydänkomplikaatioihin ja sepsikseen, mikä korostaa varhaisen diagnoosin ja hoidon merkitystä.

Hemokromatoosia sairastavien potilaiden, jotka saivat terveen maksansiirron, ja muiden patologioiden potilaiden, jotka saivat maksan luovuttajilta, joilla oli diagnosoimaton hemokromatoosi, tutkimuksissa ei ollut mahdollista selvittää, onko maksa aineenvaihduntahäiriön paikka.

• Sukulaisten seulonta hemokromatoosin varhaiseksi havaitsemiseksi

Varhaisessa hoidossa (ennen kudosvaurioiden kehittymistä) on tärkeää seuloa potilaan lähisuku, erityisesti sisarukset. Normaalit seerumin rauta- ja ferritiinipitoisuudet sekä transferriinin saturaatioaste vastaavat normaaleja rautavarastoja. Nuorilla homotsygooteilla tehtävän hemokromatoosin seulontatestin, joka perustuu kohonneen transferriinin saturaation (yli 50 %) ja seerumin ferritiinipitoisuuksien (yli 200 μg/l miehillä ja 150 μg/l naisilla) yhdistelmään, herkkyys on 94 % ja spesifisyys 86 %. Jos ainakin yhden näistä parametreista kohonneet arvot jatkuvat pitkään, on aiheellista tehdä maksaaniputus, jossa määritetään rautapitoisuus ja maksaindeksi. Jos hemokromatoosin (homotsygoottisuuden) diagnoosi vahvistetaan sukulaisella, häntä tulee hoitaa verenvuodolla, vaikka oireita ei olisikaan.

Tauti voidaan havaita myös vertaamalla sukulaisten ja potilaan HLA-A-serotyyppiä. Potilaan sisaruksilla, joilla on sama serotyyppi, on suurentunut riski sairastua hemokromatoosiin. Lähitulevaisuudessa mutaatioanalyysiä voidaan käyttää HLA-tyypityksen sijaan. Heterotsygooteilla ei kehity etenevää raudan kertymistä.

Hemokromatoosin kehittymisen riski sairastuneen yksilön jälkeläisillä on pieni, koska toisen vanhemman heterotsygoottisen (kantajan) todennäköisyys on noin 1/10. Seerumin rauta- ja ferritiinitasot sekä transferriinin saturaatio tulisi kuitenkin mitata kaikilla nuorilla raudan kertymisen havaitsemiseksi varhain. Kun hemokromatoosista vastaava viallinen geeni on tunnistettu tarkasti, tauti voidaan diagnosoida mutaatioanalyysillä.

• Massaseulonta

Transferriinin raudan saturaatioasteen massamääritys valkoihoisilla potilailla perinnöllisen hemokromatoosin tunnistamiseksi osoittautui kustannustehokkaaksi. Myös väestön valikoiva tutkimus on perusteltua. Reumatologian klinikalle otetuista potilaista perinnöllistä hemokromatoosia havaittiin 1,5 %:lla. Tutkimuksen toinen positiivinen puoli oli raudanpuutteen havaitseminen 15 %:lla potilaista.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ennuste

Hemokromatoosin ennuste määräytyy pitkälti raudan kertymisen asteen ja keston mukaan. Siksi varhainen diagnoosi ja hoito ovat tärkeitä.

Tauti ei vaikuta elinajanodotteeseen, jos hoito aloitetaan esiroottisessa vaiheessa ennen diabeteksen kehittymistä ja jos normaalit rautatasot pidetään yllä verenvuodolla. Tämä on tärkeää ottaa huomioon tällaisten potilaiden henkeä vakuutettaessa.

Sydämen vajaatoiminta pahentaa ennustetta, ja hoitamattomat potilaat, joilla on tämä komplikaatio, elävät harvoin yli vuotta. Tällaisten potilaiden terminaalioire on harvoin maksan vajaatoiminta tai verenvuoto ruokatorven suonikohjuista.

Hemokromatoosipotilaiden ennuste on parempi kuin alkoholiperäistä kirroosia sairastavien potilaiden, jotka ovat lopettaneet alkoholin käytön. Hemokromatoosipotilaiden taudin vakavuus pahenee kuitenkin merkittävästi, jos he käyttävät liikaa alkoholia.

Maksasyövän kehittymisen riski hemokromatoosipotilailla, joilla on maksakirroosi, kasvaa noin 200-kertaisesti eikä vähene raudan poistuessa elimistöstä. Pienellä osalla hemokromatoosipotilaista (noin 15 %) maksasolukarsinooma kehittyy ilman kirroosia eli esiintymistiheydellä, joka on samanlainen kuin muista syistä johtuvan maksasolukarsinooman esiintymistiheys.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]