Fabryn tauti

Fabryn tauti (synonyymit: Fabryn tauti (oireyhtymä), Andersonin tauti, diffuusi angiokeratooma) on alfa-galaktosidaasi A:n puutoksen aiheuttama sfingolipidoosi, joka aiheuttaa angiokeratomoja, akroparestesiaa, sarveiskalvon sameutta, toistuvia kuumejaksoja kuumetasolle sekä munuaisten tai sydämen vajaatoimintaa.

Alfa-galaktosidaasi A:n (keramidaasin) puutos johtaa alfa-galaktosyylin pilkkoutumisen häiriintymiseen keramidimolekyylistä. Tauti tarttuu peittyvästi X-kromosomiin liittyen, ja vika lokalisoituu Xq22:een. Taudilla ei ole tunnistettu etnisiä piirteitä. Entsymaattisen vian seurauksena jakautumatonta tri- ja diheksosyylikeramidia kertyy pääasiassa sydänlihakseen ja munuaisiin, sekä verisuonten endoteeliin, aivolisäkkeeseen, aivorungon hermosoluihin, diencephalic-alueelle, ruoansulatuskanavan hermopunoksiin ja luustolihaksiin.

[ 1 ]

Farbin taudin oireet

Tauti ilmenee yleensä 1–10-vuotiailla lapsilla, mahdollisesti aikuisilla ja harvoin varhaislapsuudessa. Taudin ensimmäiset oireet ovat yleensä kipu ja polttelu käsissä ja jaloissa (parestesia), jota esiintyy pre- tai murrosiässä ja joka voi lisääntyä kuuman (esimerkiksi kuuman veden) kanssa kosketuksissa. Fyysinen rasitus voi myös aiheuttaa heikkoutta, väsymystä, raajojen kipua, vähentynyttä hikoilua, selittämätöntä proteinuriaa, kuumetta ja pieniä violetteja läiskiä iholla. Makulopapulaarisia ihottumia (angiokeratoma) esiintyy pakaroissa, navan alueella, nivusalueella, huulten ja sormien alueella. Lapsilla on usein vegetatiivisia häiriöitä, joihin liittyy vasomotorisia häiriöitä, jopa voimakasta ortostaattista hypotensiota. Noin kolmanneksella Fabryn tautia sairastavista lapsista on reumaa muistuttava niveloireyhtymä. Taudin edetessä lihaskipu ja väsymys ilmenevät tai lisääntyvät, näkö heikkenee (verkkokalvon verisuonten vauriot, kaihi), sydän- ja verisuonijärjestelmän sekä munuaisten vaurioiden merkkejä ilmenee, verenpaine nousee, ja 30–40 vuoden ikään mennessä kehittyy sydämen ja/tai munuaisten vajaatoiminta.

Fabryn taudissa sydän- ja verisuonivaurioille on ominaista moninainen ilmenemismuoto, ja ne usein määräävät taudin ennusteen: voi esiintyä hypertrofista kardiomyopatiaa, läppävikaa, sydämen rytmi- ja johtumishäiriöitä, tromboembolisia ilmenemismuotoja ja renovaskulaarista hypertensiota.

Fabryn taudin kipu voi olla "kriisien" muodossa, eli käsien ja jalkojen voimakkaiden, sietämättömien, polttavien kipujen hyökkäyksinä, jotka säteilevät muihin kehon osiin ja kestävät useista minuuteista useisiin päiviin, sekä kuumeen, kausaalikivun ja lisääntyneen ESR:n muodossa.

Angiokeratomat ovat pistemäisiä, keratinisoituneita, verisuonittumia, joiden halkaisija on enintään muutama millimetri ja jotka sijaitsevat navan alueella, polvissa ja kyynärpäissä eli paikoissa, joissa iho on alttiina suurimmalle venymälle. Fabryn taudin ihobiopsioissa havaitaan ihon verisuonten seinämien turvotusta ja limainen turpoamista, voimakkaita telangiektasioita, endotelosyyttien rappeutumista ja kuolemaa, perisyyttien kompensatorista lisääntymistä ja mastosolujen hyperplasiaa. Ultrastruktuuritasolla havaitaan endotelosyyttien ja perisyyttien muuttumista deposyyteiksi, jotka johtuvat sytoplasmaan kertyneistä suurista, spesifisistä polymorfisista rakeista, joiden elektronitiheys vaihtelee ja joilla on hienojakoiset säännölliset juovat. Nämä ovat patognomonisia merkkejä Fabryn taudista. Näiden rakenteellisten muutosten kokonaisuus voidaan tulkita systeemisen vaskulopatian ilmentymäksi. Useimmiten angiokeratomat esiintyvät murrosiässä ja joissakin tapauksissa ne voivat olla taudin ensimmäinen ilmentymä.

Yksi ensimmäisistä oireista voi olla myös tyypillinen sarveiskalvon oire tähden muodossa, joka paljastuu rakolampulla eikä vaikuta näöntarkkuuteen.

Fabryn taudissa esiintyvä hypertrofinen kardiomyopatia on useimmiten ei-obstruktiivinen symmetrinen, harvemmin obstruktiivinen tai apikaalinen. Joissakin tapauksissa hypertrofinen kardiomyopatia nuorilla voi esiintyä erillään ilman angiokeratoosia ja proteinuriaa. Fabryn tautia voidaan epäillä epäselvän kardiomegalian tapauksissa, joissa on yhdistelmä lyhentynyttä PR-aikaa (alle 0,12 s tai yhtä suuri kuin 0,12 s), korkeaa kammiokompleksijännitettä vasemmissa rintakehän johtimissa ja jättimäisiä negatiivisia T-aaltoja. Vasorenalisessa hypertensiossa sydänlihaksen hypertrofia yhdessä spesifisen leesion (glykolipidien kertyminen) kanssa liittyy jatkuvaan valtimoverenpainetautiin ja aiheuttaa vasemman kammion vajaatoiminnan. Kammiovälisen väliseinän liiallisen hypertrofian (yleensä yli 20 mm) yhteydessä kehittyy obstruktiivinen hypertrofisen kardiopatian muoto.

Sydämen kaikukuvauksessa havaitaan sydänlihaksen tiivistymistä "rakeisine" sulkeumineen, kammioväliseinän ja vasemman kammion takaseinän hypertrofiaa. Sydänlihaksen gammakuvauksessa TL-201:llä havaitaan isotooppiaineiden kulkeutumisen lisääntymistä sydänlihakseen, pääasiassa sydämen kärkeen, mikä johtuu glykosfingolipidien kertymisestä ja on havaittu jo ennen ilmeisen sydämen hypertrofian kehittymistä. Oikean kammion endomyokardiaalisen biopsian valomikroskopiassa havaitaan sytoplasman vakuolisaatiota, ja elektronimikroskopiassa elektronitiheitä myeliinin kaltaisia kerrostumia.

Läppävhäiriö ilmenee useimmiten aortan vajaatoimintana, joka liittyy fosfolipidikerrostumien kertymiseen läppästroomaan tai harvemmin aortan juuren laajentuman vuoksi.

Noin 50 prosentilla potilaista on mitraaliläpän prolapsi yhdessä aortan laajentuman ja piilevän kardiomyopatian kanssa.

Sydämen rytmi- ja johtumishäiriöt ilmenevät erilaisina heterotooppisten rytmihäiriöiden ja johtumiskatkosten muunnelmina ja liittyvät sinus- ja eteis-kammiosolmukkeiden vaurioihin. Sinussolmukkeen heikkous, joka ilmenee patologisena bradykardiana, eteisvärinänä/lepatuksena, poikittaisena eteis-kammiokatkona ja niiden yhdistelminä, on mahdollinen. Sinus- ja eteis-kammiosolmukkeiden heikkous on Fabryn tautia sairastavien potilaiden äkkikuoleman oireyhtymän taustalla.

Tromboembolisiin häiriöihin liittyy lisääntynyt verihiutaleiden aggregaatio ja korkea beeta-tromboglobuliinipitoisuus veriplasmassa. Syvä ääreislaskimotromboosi ja porttilaskimon tromboembolia keuhkovaltimojärjestelmässä ovat yleisempiä.

Munuaisten toimintahäiriö, joka liittyy ensisijaisesti glykolipidien kertymiseen munuaisglomerulien endoteeliin, ilmenee valtimoverenpainetautina, proteinuriana ja sitä seuraavana kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymisenä.

Usein Fabryn taudissa esiintyy vatsakipua syömisen jälkeen, pahoinvointia ja ripulia.

Fabryn taudin diagnoosi

Miespotilailla diagnoosi on kliininen ja perustuu tyypillisiin ihovaurioihin (angiokeratomoihin) alavartalossa sekä perifeerisen neuropatian tyypillisiin oireisiin (aiheuttaa polttavaa kipua raajoissa), sarveiskalvon sameuteen ja toistuviin kuumejaksoihin, jotka nousevat kuumetasolle. Kuolema johtuu munuaisten vajaatoiminnasta tai verenpainetaudin tai muiden verisuonivaurioiden sydän- tai aivokomplikaatioista. Heterotsygoottiset naiset ovat yleensä kliinisesti oireettomia, mutta heillä voi olla lievä sairauden muoto, jolle on usein ominaista sarveiskalvon sameus.

Diagnoosi perustuu galaktosidaasiaktiivisuuden testaukseen joko prenataalisesti amnysyyteistä tai istukkasoluista tai postnataalisesti seerumista tai leukosyyteistä.

Helpoin tapa diagnosoida Fabryn tauti on määrittää alfa-galaktosidaasiaktiivisuus leukosyyteissä tai viljellyissä ihon fibroblasteissa. Myös koepalamateriaalin, mukaan lukien ihon ja munuaisten, tutkiminen on diagnostisesti tärkeää. Taudin prenataalinen diagnosointi on mahdollista määrittämällä alfa-galaktosidaasiaktiivisuus lapsivedestä saaduissa viljellyissä soluissa.

[ 2 ]

Fabryn taudin hoito

Tähän mennessä lupaavin hoitomuoto on korvaushoito rekombinantti-ihmisen alfa-galaktosidaasi A:lla, jota annetaan laskimoon kahden viikon välein. Lääkkeellä on osoitettu merkittävää tehoa, joka ilmenee sekä glykolipidien kertymisen vähenemisenä (jopa täydellisenä katoamisena) verisuonten endoteelissa että taudin kliinisten oireiden vakavuuden vähenemisenä. Fabrazyme-hoitoa täydennetään oireenmukaisten lääkkeiden määräämisellä, mutta jos tätä lääkettä ei voida käyttää, oireenmukaisesta hoidosta tulee pääasiallinen ja se määräytyy tietyn potilaan kliinisten oireiden luonteen mukaan. Munuaisensiirto on tehokas munuaisten vajaatoiminnan hoidossa.