Akuutti lääkkeiden aiheuttama hepatiitti

Akuutti lääkeaineperäinen maksatulehdus kehittyy vain pienellä osalla lääkkeitä käyttävistä potilaista, ja se ilmenee noin viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Akuutin lääkeaineperäisen maksatulehduksen todennäköisyyttä on yleensä mahdotonta ennustaa. Se ei riipu annoksesta, mutta kasvaa lääkkeen toistuvan käytön myötä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniatsidi

Vaikeaa maksavauriota on kuvattu 19:llä 2231 terveestä työntekijästä, joille määrättiin isoniatsidia positiivisen tuberkuliinitestin vuoksi. Maksavaurion oireet ilmenivät kuuden kuukauden kuluessa lääkkeen aloittamisesta; keltaisuutta kehittyi 13 potilaalla ja kaksi potilasta kuoli.

Asetyloinnin jälkeen isoniatsidi muuttuu hydratsiiniksi, josta lysoivien entsyymien vaikutuksesta muodostuu voimakas asetyloiva aine, joka aiheuttaa maksanekroosia.

Isoniatsidin toksinen vaikutus voimistuu, kun sitä otetaan samanaikaisesti entsyymi-indusoijien, kuten rifampisiinin, sekä alkoholin, anesteettien ja parasetamolin kanssa. Kuolleisuus lisääntyy merkittävästi, kun isoniatsidia yhdistetään pyratsinamidiin. Samalla PAS hidastaa entsyymisynteesiä ja mahdollisesti tämä selittää aiemmin tuberkuloosin hoidossa käytetyn PAS:n ja isoniatsidin yhdistelmän suhteellisen turvallisuuden.

"Hitailla" asetyloijilla N-asetyylitransferaasientsyymin aktiivisuus on heikentynyt tai puuttuu kokonaan. Ei tiedetä, miten asetylointikyky vaikuttaa isoniatsidin maksatoksisuuteen, mutta japanilaisilla "nopeat" asetyloijat ovat herkempiä isoniatsidille.

Maksavaurioita voi esiintyä immuunimekanismien osallistuessa. Allergisia ilmenemismuotoja ei kuitenkaan havaita, ja subkliinisen maksavaurion esiintyvyys on erittäin korkea - 12–20 %.

Hoidon ensimmäisten 8 viikon aikana havaitaan usein transaminaasien aktiivisuuden lisääntymistä. Se on yleensä oireeton, ja jopa isoniatsidin jatkuvan annon jälkeen niiden aktiivisuus laskee myöhemmin. Transaminaasien aktiivisuus on kuitenkin määritettävä ennen hoidon aloittamista ja 4 viikon kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen. Jos se nousee, kokeet toistetaan 1 viikon välein. Jos transaminaasien aktiivisuus jatkaa nousuaan, lääke on lopetettava.

Kliiniset ilmentymät

Vaikea maksatulehdus kehittyy useimmiten yli 50-vuotiailla, erityisesti naisilla. 2–3 kuukauden hoidon jälkeen voi ilmetä epäspesifisiä oireita: ruokahaluttomuutta ja painon laskua. Keltatauti kehittyy 1–4 viikon kuluttua.

Lääkkeen lopettamisen jälkeen hepatiitti yleensä häviää nopeasti, mutta jos keltaisuutta ilmenee, kuolleisuus nousee 10 prosenttiin.

Hepatiitin vaikeusaste kasvaa merkittävästi, jos lääkkeen käyttöä jatketaan kliinisten oireiden tai transaminaasien aktiivisuuden lisääntymisen jälkeen. Jos hoidon aloittamisesta on kulunut yli 2 kuukautta, hepatiitti on vakavampi. Aliravitsemus ja alkoholismi pahentavat maksavaurioita.

Maksabiopsiassa paljastuu akuutti hepatiitti. Lääkkeen jatkuva käyttö edistää akuutin hepatiitin muuttumista krooniseksi. Lääkkeen lopettaminen ilmeisesti estää leesion etenemisen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampisiini

Rifampisiinia käytetään yleensä yhdessä isoniatsidin kanssa. Rifampisiini itsessään voi aiheuttaa lievää maksatulehdusta, mutta se ilmenee yleensä yleisen allergisen reaktion ilmentymänä.

Metyylidopa

Methyldopa-hoidon aikana on kuvattu 5 %:ssa tapauksista transaminaasien aktiivisuuden lisääntymistä, joka yleensä häviää, vaikka lääkkeen käyttöä jatkettaisiin. Tämä lisääntyminen voi johtua metaboliitin vaikutuksesta, koska metyylidopa voi muuttua voimakkaaksi aryloivaksi aineeksi ihmisen mikrosomeissa.

Lisäksi lääkkeen maksatoksisuuden immuunimekanismit, jotka liittyvät metaboliittien aktivaatioon ja spesifisten vasta-aineiden tuotantoon, ovat mahdollisia.

Leesiota havaitaan useammin postmenopausaalisilla naisilla, jotka käyttävät metyylidopaa yli 1–4 viikkoa. Hepatiitti kehittyy yleensä hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana. Hepatiittia voi edeltää lyhytaikainen kuume. Maksabiopsia paljastaa siltamaisen ja monilohkoisen nekroosin. Akuutissa vaiheessa kuolema on mahdollinen, mutta potilaiden tila yleensä paranee lääkkeen lopettamisen jälkeen.

Muut verenpainelääkkeet

Muiden verenpainelääkkeiden, kuten debrisokiinin, metabolia määräytyy sytokromi P450-II-D6:n geneettisen polymorfismin perusteella. Metoprololin, atenololin, labetalolin, asebutololin ja hydralatsiinijohdannaisten maksatoksisuus on todettu.

Enalapriili (angiotensiinikonvertaasin estäjä) voi aiheuttaa eosinofiliaan liittyvää maksatulehdusta. Verapamiili voi myös aiheuttaa akuuttia maksatulehdusta muistuttavan reaktion.

Halotaani

Halotaanin aiheuttama maksavaurio on hyvin harvinainen ja joko lievä, ilmenee vain transaminaasien aktiivisuuden lisääntymisenä, tai fulminantti (yleensä potilailla, jotka ovat jo altistuneet halotaanille).

Mekanismi

Pelkistysreaktioiden tuotteiden maksatoksisuus lisääntyy hypoksemian yhteydessä. Myös hapetusreaktioiden tuotteet ovat aktiivisia. Aktiiviset metaboliitit aiheuttavat lipidiperoksidaatiota ja lääkeaineiden aineenvaihdunnasta vastaavien entsyymien inaktivaatiota.

Halotaani kertyy rasvakudokseen ja erittyy hitaasti; halotaanihepatiitti kehittyy usein lihavuuden yhteydessä.

Ottaen huomioon halotaanihepatiitin kehittymisen, yleensä lääkkeen toistuvan annon yhteydessä, sekä kuumeen luonteen ja joissakin tapauksissa eosinofilian ja ihottumien kehittymisen, on mahdollista olettaa immuunimekanismien osallistumisen. Halotaanihepatiitissa seerumista havaitaan spesifisiä vasta-aineita maksan mikrosomaalisille proteiineille, jotka sitoutuvat halotaanimetaboliitteihin.

Potilailla ja heidän perheenjäsenillään havaitaan lisääntynyttä lymfosyyttien sytotoksisuutta. Fulminantin hepatiitin äärimmäinen harvinaisuus viittaa siihen, että alttiit henkilöt saattavat biotransformoida lääkettä epätavallisella mekanismilla ja/tai heillä voi olla patologinen kudosreaktio polaarisille halotaaniabiotuotteille.

Kliiniset ilmentymät

Potilailla, joille tehdään toistuva halotaanianestesia, halotaanihepatiitti kehittyy huomattavasti useammin. Riski on erityisen suuri lihavilla iäkkäillä naisilla. Maksavaurio on mahdollinen myös lapsilla.

Jos halotaaniannosta ilmenee toksinen reaktio, kuume, johon yleensä liittyy vilunväristyksiä, johon liittyy huonovointisuutta, epäspesifisiä ruoansulatusvaivoja ja kipua vatsan oikeassa yläneljänneksessä, ilmenee aikaisintaan 7 päivää (8–13 päivää) leikkauksen jälkeen. Useiden halotaanianestesioiden yhteydessä lämpötilan nousua havaitaan 1–11. päivänä leikkauksen jälkeen. Keltatauti kehittyy pian kuumeen jälkeen, yleensä 10–28 päivää halotaaniannosta ja 3–17 päivää toistuvien halotaanianestesioiden yhteydessä. Kuumeen ja keltataudin ilmenemisen välinen aika, joka on noin 1 viikko, on diagnostisesti arvokas ja mahdollistaa muiden leikkauksen jälkeisen keltataudin syiden poissulkemisen.

Valkosolujen määrä on yleensä normaali, satunnaista eosinofiliaa esiintyy. Seerumin bilirubiinitasot voivat olla erittäin korkeat, erityisesti kuolemaan johtaneissa tapauksissa, mutta 40 %:lla potilaista ne eivät ylitä 170 μmol/l (10 mg%). Halotaanihepatiittia voi esiintyä myös ilman keltatautia. Transaminaasien aktiivisuus on samanlainen kuin virushepatiitissa. Seerumin alkalisen fosfataasin aktiivisuus voi joskus nousta merkittävästi. Kuolleisuus lisääntyy merkittävästi keltataudin yhteydessä. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että 139 (46 %) 310:stä halotaanihepatiittia sairastavasta potilaasta kuoli. Jos kehittyy kooma ja IIb-tasot nousevat merkittävästi, toipumismahdollisuudet eivät ole käytännössä lainkaan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Muutokset maksassa

Maksamuutokset eivät välttämättä eroa akuutille virushepatiitille tyypillisistä muutoksista. Lääkkeen aiheuttamaa etiologiaa voidaan epäillä leukosyyttien sinusoidien infiltraation, granuloomien ja rasvaisten muutosten esiintymisen perusteella. Nekroosi voi olla submassiivinen ja konfluentti tai massiivinen.

Lisäksi ensimmäisen viikon aikana maksavaurion kaava voi olla yhdenmukainen metaboliittien aiheuttamien suorien vaurioiden kanssa, joissa vyöhykkeen 3 maksasoluissa on massiivinen nekroosi, joka peittää kaksi kolmasosaa tai enemmän kustakin acinuksesta.

Jos ensimmäisen halotaanianestesian jälkeen on pieninkin epäilys lievästäkin reaktiosta, halotaania ei saa antaa uudelleen. Ennen minkään muun anestesian antoa potilaan sairaushistoria on analysoitava huolellisesti.

Toistuva halotaanianestesia voidaan antaa aikaisintaan 6 kuukauden kuluttua ensimmäisestä. Jos leikkaus on tarpeen ennen tätä ajanjaksoa, on käytettävä toista anestesiaa.

Enfluraani ja isofluraani metaboloituvat paljon vähäisemmässä määrin kuin halotaani, ja niiden heikko liukoisuus vereen johtaa niiden nopeaan erittymiseen uloshengitysilmaan. Tämän seurauksena myrkyllisiä metaboliitteja muodostuu vähemmän. Isofluraanin toistuvassa käytössä on kuitenkin havaittu maksavaurion kehittymistä. Vaikka enfluraanin annon jälkeen on kuvattu maksavaurioita, ne ovat silti erittäin harvinaisia. Korkeista kustannuksistaan huolimatta nämä lääkkeet ovat parempia kuin halotaani, mutta niitä ei tule käyttää lyhyin väliajoin. Halotaanihepatiitin jälkeen jää vasta-aineita, jotka voivat "tunnistaa" enfluraanin metaboliitit. Siksi halotaanin korvaaminen enfluraanilla toistuvien anestesioiden aikana ei vähennä maksavaurion riskiä potilailla, joilla on alttius.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonatsoli (nizoraali)

Kliinisesti merkittävät maksareaktiot ketokonatsolihoidon aikana ovat hyvin harvinaisia. Transaminaasien aktiivisuuden palautuvaa nousua havaitaan kuitenkin 5–10 %:lla tätä lääkettä käyttävistä potilaista.

Vaurio havaitaan pääasiassa iäkkäillä potilailla (keski-ikä 57,9 vuotta), useammin naisilla, yleensä yli 4 viikon hoidon keston aikana; lääkkeen ottaminen alle 10 päivän ajan ei aiheuta toksista reaktiota. Histologisessa tutkimuksessa havaitaan usein kolestaasia, joka voi johtaa kuolemaan.

Reaktio on idiosynkraattinen, mutta ei immuunivälitteinen, koska kuumetta, ihottumaa, eosinofiliaa tai granulomatoosia esiintyy harvoin. Kaksi kuolemantapausta on raportoitu massiivisen maksanekroosin seurauksena, pääasiassa vyöhykkeen 3 acinus -maksanekroosin seurauksena.

Hepatotoksisuus voi olla tyypillistä myös nykyaikaisemmille sienilääkkeille - flukonatsolille ja itrakonatsolille.

Sytotoksiset lääkkeet

Näiden lääkkeiden ja VOB:n maksatoksisuutta on jo käsitelty edellä.

Flutamidi, eturauhassyövän hoitoon käytettävä antiandrogeenilääke, voi aiheuttaa sekä hepatiittia että kolestaattista keltaisuutta.

Akuutin hepatiitin voivat aiheuttaa syproteroni ja etoposidi.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hermostoon vaikuttavat lääkkeet

Takriini, Alzheimerin taudin hoitoon käytettävä lääke, aiheuttaa hepatiittia jopa 13 %:lla potilaista. Lisääntynyttä transaminaasien aktiivisuutta havaitaan puolella potilaista, yleensä hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana. Kliiniset oireet ovat harvinaisia.

Kun lääkkeen käyttö lopetetaan, transaminaasien aktiivisuus laskee, ja kun sitä jatketaan, se ei yleensä ylitä normaalia, mikä viittaa maksan mahdollisuuteen sopeutua takriiniin. Lääkkeen maksatoksisesta vaikutuksesta johtuvia kuolemantapauksia ei ole kuvattu, mutta transaminaasien aktiivisuutta on seurattava takriinihoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana.

Pemoliini, lapsilla käytettävä keskushermostoa stimuloiva aine, aiheuttaa akuutin maksatulehduksen (todennäköisesti metaboliitin vuoksi), joka voi olla kohtalokas.

Kroonisen alkoholismin hoitoon käytetty disulfiraami aiheuttaa akuuttia hepatiittia, joka joskus johtaa kuolemaan.

Glafeniini. Maksan reaktio tälle kipulääkkeelle kehittyy 2 viikon - 4 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Kliinisesti se muistuttaa reaktiota sinkofeenille. Kahdestatoista potilaasta, joilla ilmeni toksinen reaktio glafeniiniin, 5 kuoli.

Klotsapiini: Tämä skitsofrenian hoitoon käytettävä lääke voi aiheuttaa FP:tä.

Pitkävaikutteiset nikotiinihappovalmisteet (niasiini)

Pitkävaikutteisilla nikotiinihappovalmisteilla (toisin kuin kiteisillä muodoilla) voi olla maksatoksinen vaikutus.

Toksinen reaktio kehittyy 1–4 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta annoksella 2–4 mg/vrk, ilmenee psykoosina ja voi olla kohtalokas.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Akuutin lääkeaineen aiheuttaman hepatiitin oireet

Preikterisessä vaiheessa ilmenee akuutissa hepatiitissa havaittuja epäspesifisiä ruoansulatuskanavan vaurion oireita. Tätä seuraa keltaisuus, johon liittyy värjäytyneitä ulosteita ja tummaa virtsaa sekä suurentunut ja kivulias maksa. Biokemialliset testit paljastavat maksaentsyymien lisääntyneen aktiivisuuden, mikä viittaa maksasolujen sytolyysiin. Seerumin gammaglobuliinien määrä nousee.

Toipuvilla potilailla seerumin bilirubiinitaso alkaa laskea 2.–3. viikolla. Epäsuotuisassa taudinkulussa maksa kutistuu ja potilas kuolee maksan vajaatoimintaan. Kuolleisuus diagnoosin saaneilla on korkea – korkeampi kuin satunnaista virushepatiittia sairastavilla potilailla. Maksan prekooman tai kooman kehittyessä kuolleisuus nousee 70 prosenttiin.

Maksan histologiset muutokset eivät välttämättä eroa millään tavalla akuutissa virushepatiitissa havaitusta kuvasta. Kohtuullisen aktiivisuuden yhteydessä havaitaan kirjava nekroosi, jonka vyöhyke laajenee ja voi peittää diffuusisti koko maksan sen romahduksen kehittyessä. Usein kehittyy sillan nekroosi; tulehduksellinen infiltraatio on vaihtelevassa määrin ilmaistu. Joskus krooninen hepatiitti kehittyy myöhemmin.

Tällaisen maksavaurion mekanismi voi olla joko myrkyllisten lääkeaineenvaihduntatuotteiden suora vahingollinen vaikutus tai niiden epäsuora toiminta, kun nämä aineenvaihduntatuotteet hapteeneina sitoutuvat soluproteiineihin ja aiheuttavat immuunivaurioita maksassa.

Lääkkeiden aiheuttamaa maksatulehdusta voivat aiheuttaa monet lääkkeet. Joskus tämä lääkkeen ominaisuus havaitaan vasta sen markkinoille tulon jälkeen. Tietoa yksittäisistä lääkkeistä löytyy erityisistä käyttöohjeista. Isoniatsidin, metyylidopan ja halotaanin aiheuttamia toksisia reaktioita kuvataan yksityiskohtaisesti, vaikka niitä voi esiintyä myös muiden lääkkeiden kanssa. Jokainen yksittäinen lääke voi aiheuttaa useita erityyppisiä reaktioita, ja akuutin maksatulehduksen, kolestaasin ja allergisen reaktion ilmenemismuodot voivat yhdistyä.

Reaktiot ovat yleensä vakavia, varsinkin jos lääkitystä ei lopeteta. Maksansiirto voi olla tarpeen, jos kehittyy FPN. Kortikosteroidien tehoa ei ole osoitettu.

Akuutti lääkeaineiden aiheuttama maksatulehdus on erityisen yleinen iäkkäillä naisilla, kun taas lapsilla se on harvinainen.