Bullous pemphigoid.

Pemfigoidi bullosa (synonyymit: pemphigoid, parapemfigus, seniili pemfigus, seniili herpetiforminen dermatiitti) on autoimmuunisairaus, joka kehittyy yleensä yli 60-vuotiailla, myös paraneoplasiana. Se voi esiintyä myös lapsilla. Pemfigoidi on hyvänlaatuinen krooninen sairaus, jonka kliininen kuva on hyvin samanlainen kuin pemfigus vulgaris ja histologinen kuva on samanlainen kuin dermatitis herpetiformis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Bulloosin pemfigoidin syyt ja patogeneesi

Viime vuosina tutkimukset ovat osoittaneet, että autoimmuuniprosesseilla on tärkeä rooli dermatoosien patogeneesissä. Rakkulaisessa pemfigoidipotilailla veren seerumista ja rakkulanesteestä on löydetty IgG-vasta-aineita, IgA-vasta-aineita tyvikalvoa vastaan, IgG:n, harvemmin IgA:n ja komplementin C3-komponentin kertymistä sekä ihon että limakalvojen tyvikalvoon. Pemfigoidipotilailla on havaittu, että vasta-aineiden ja verenkierrossa olevien immuunikompleksien titteri korreloi taudin aktiivisuuden kanssa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bulloosin pemfigoidin patomorfologia

Prosessin alussa tyvisolujen sytoplasmisten prosessejen väliin muodostuu lukuisia vakuoleja, jotka sitten yhdistyvät ja muodostavat suurempia subepidermaalisia rakkuloita dermiksen jyrkän turvotuksen taustalla. Rakkulan kuori on muuttumatonta epidermistä, jonka solut ovat venyneet, mutta solujen väliset sillat eivät vaurioidu. Myöhemmin tapahtuu epidermiksen solujen nekroosi. Rakkulan reunoista etenevä regeneroituva epidermis valtaa vähitellen sen pohjan, minkä seurauksena rakkulasta tulee intraepidermaalinen, joskus subkeratininen. Dermiksen tulehdusilmiöt ilmenevät eri tavoin. Jos rakkulat kehittyivät muuttumattomalle iholle, infiltraatit sijaitsevat perivaskulaarisesti. Jos rakkulat muodostuvat tulehdusprosessin taustalla, dermiksen infiltraatit ovat hyvin massiivisia. Infiltraatin koostumus on polymorfinen, mutta pääasiassa lymfosyytit, joissa on neutrofiilien ja erityisesti eosinofiilien sekoitusta, ovat vallitsevia, joita voi esiintyä myös rakkulan sisällössä fibriinisäikeiden joukossa. Infiltraattien immunomorfologisessa tutkimuksessa MS Nester ym. (1987) löysi leesioista suuren määrän T-lymfosyyttejä, mukaan lukien T-auttaja- ja T-suppressorisoluja, makrofageja ja epidermaalisia makrofeja. Tällainen infiltraatin koostumus viittaa soluvälitteisten immuunireaktioiden rooliin rakkuloiden muodostumisessa, johon makrofagit osallistuvat. Leesioiden elektronimikroskooppinen tutkimus prosessin eri vaiheissa osoitti, että varhaisimmissa vaiheissa havaitaan ylemmän dermiksen turvotusta ja pieniä vakuoleja muodostuu tyvisolujen väliin tyvikalvon vyöhykkeen sisällä. Myöhemmin tyvisolujen plasmakalvon ja rakkulan pohjana olevan tyvilevyn välinen tila laajenee. Sitten se osittain paksuuntuu ja romahtaa. Tyvisolujen haarakkeiden joutuessa kosketuksiin dermiksen suodoksen solujen kanssa eosinofiiliset granulosyytit tunkeutuvat epidermikseen ja kuolevat siinä. 40 %:ssa tapauksista havaitaan eosinofiilistä spongioosia, johon liittyy kemotaktisen tekijän läsnäolo vesikulaarisessa nesteessä. 50 %:ssa tapauksista tyvikalvon alueella havaitaan pallomaisia kappaleita, jotka histologisesti, ultrastruktuurisesti ja immunologisesti eivät eroa punajäkälän, lupus erythematosuksen, dermatomyosiitin ja muiden ihotautien vastaavista. Suoran immunofluoresenssin menetelmällä J. Horiguchi ym. (1985) löysivät niistä immunoglobuliineja G ja M, komplementin C3-komponentteja ja fibriiniä. Näiden kappaleiden syntyyn osallistuvat tuhoisasti muuttuneet virtsarakon suojuksen epiteelisolut.

Tämän taudin erottaminen tavallisesta pemfiguksesta ei ole vaikeaa, vaikka rakkulat lokalisoituisivat epidermin sisäisesti. Pemfigusille on ominaista epidermiksen primaariset muutokset, joissa muodostuu akantolyyttisiä rakkuloita, kun taas pemfigoidissa akantolyysiä ei ole, ja epidermiksen muutokset ovat sekundaarisia. Rakkulaisen pemfigoidin erottaminen sairauksista, joissa rakkulat lokalisoituvat epidermin alapuolelle, on erittäin vaikeaa, usein mahdotonta,. Ei-tulehduksellisesti kehittyneet rakkulat eivät välttämättä sisällä eosinofiilisiä granulosyyttejä, ja siksi niitä on vaikea erottaa rakkuloista rakkuloiden epidermolyysissä tai myöhäisessä ihoporfyriassa. Tulehduksellisesti kehittyneitä rakkuloita on erittäin vaikea erottaa rakkuloista hyvänlaatuisessa limakalvojen pemfigoidissa ja herpetiformisessa dermatiitissa. Hyvänlaatuisessa limakalvojen pemfigoidissa niissä havaitaan voimakkaampi rakkuloiden ihottuma kuin pemfigoidissa. Toisin kuin herpetiformisessa dermatiitissa, rakkulaisen pemfigoidin rakkuloissa ei ole papillaarisia mikropaiseita, jotka myöhemmin muodostavat monisoluisia rakkuloita. Bullous pemfigoid eroaa monimuotoisesta eksudatiivisesta eryteemasta perivaskulaarisesti sijaitsevien eosinofiilisten granuloniittien puuttumisella lähellä ihon nystyjä, infiltraatin mononukleaarisella luonteella lähellä dermoepidermaalista liitoskohtaa ja varhaisilla epidermaalisilla muutoksilla spongioosin, eksosytoosin ja nekrobioosin muodossa. Kaikissa vaikeissa tapauksissa immunofluoresenssidiagnostiikka on tarpeen.

Bulloosin pemfigoidin histogeneesi

Pemfigoidi, kuten pemfiguskin, on autoimmuunidermatoosi. Tämän taudin vasta-aineet kohdistuvat kahteen antigeeniin - BPAg1:een ja BPAg2:een. BPAg1-antigeeni sijaitsee hemidesmosomien kiinnityskohdissa tyvikerroksen keratinosyyteissä, ja BPAg2-antigeeni sijaitsee myös hemidesmosomien alueella ja sen oletetaan muodostuvan tyypin XII kollageenista.

Peroksidaas-antiperoksidaasimenetelmällä tehdyssä immunoelektronimikroskooppisessa tutkimuksessa havaittiin komplementin IgG-, C3- ja C4-komponenttien lokalisoituminen tyvikalvon lamina lucidassa ja tyviepiteelisolujen alapinnassa. Lisäksi komplementin C3-komponenttia löytyy tyvikalvon toiselta puolelta - dermiksen yläosista. Joissakin tapauksissa havaitaan IgM-kerrostumia. Tyvikalvon vyöhykettä vastaan verenkierrossa olevia vasta-aineita havaitaan 70-80 %:ssa tapauksista, mikä on patognomonista pemfigoidille. On olemassa useita tutkimuksia, jotka osoittavat immunomorfologisten muutosten dynamiikan ihossa rakkuloiden muodostumiskohdissa. Niinpä I. Carlo ym. (1979) tutkivat ihoa leesion lähellä ja löysivät beeta1-lobuliinia, plasmaproteiinia, joka säätelee komplementin C3-komponentin biologista aktiivisuutta; tyvikalvon alueella he tunnistivat komplementin C3-komponentin ohella immunoglobuliinia GT. Nishikawa ym. (1980) löysivät vasta-aineita tyvisoluja vastaan solujen välisissä tiloissa.

Myös infiltraattisolujen erittämät entsyymit vaikuttavat virtsarakon histogeneesiin. On havaittu, että eosinofiilit ja makrofagit kerääntyvät lähelle tyvikalvoa, kulkeutuvat sitten sen läpi ja kerääntyvät lamina lucidaan sekä tyvisolujen ja tyvikalvovyöhykkeen välisiin tiloihin. Lisäksi komplementin aktivaation seurauksena esiintyy voimakasta mastosolujen degranulaatiota. Näiden solujen erittämät entsyymit aiheuttavat kudosten hajoamista ja osallistuvat siten virtsarakon muodostumiseen.

Histopatologia

Histologisesti epidermis irtoaa dermiksestä muodostaen epidermiksen alapuolisen rakkulan. Akantolyysiä ei havaita. Rakkulan pohjan ja sen perifeerisen osan varhaisen uudistumisen seurauksena epidermiksen alapuolisesta rakkulasta tulee epidermaalinen. Rakkulan sisältö koostuu histiosyyteistä, lymfosyyteistä ja eosinofiilien sekoituksesta.

Rakkulan pohja on peitetty paksulla leukosyyttien ja fibriinin kerroksella. Dermis on turvonnut, diffuusisti infiltroitunut ja koostuu histiosyyttisistä elementeistä, lymfosyyteistä, eosinofiilien määrä vaihtelee.

Suonet ovat laajentuneet ja niiden endoteeli on turvonnut. Akantolyysin puuttumisen vuoksi Tzanckin soluja ei näy sivelynäytteissä. IgG:n ja komplementin C3-komponentin sijainti tyvikalvolla havaitaan.

Bulloosin pemfigoidin oireet

Tautia esiintyy yleensä yli 60-vuotiailla molemmista sukupuolista, mutta sitä voidaan havaita missä iässä tahansa. Tärkein kliininen oire on jännittyneiden rakkuloiden esiintyminen, jotka syntyvät eryteematurvotuksella, harvemmin muuttumattomalla iholla ja sijaitsevat pääasiassa vatsan alueilla, raajoissa, ihopoimuissa, 1/3 tapauksista suuontelon limakalvolla. Paikallisia pesäkkeitä havaitaan. Nikolskyn oire on negatiivinen, Tzanckin soluja ei havaita. Joissakin tapauksissa ihottuman polymorfismia ja arpeutumista voidaan havaita, pääasiassa limakalvojen hyvänlaatuisessa pemfigoidissa ja paikallisessa arp-pemfigoidissa. Lapsilla, joilla on IgA-kerrostumia dermoepilemaalivyöhykkeelle, on havaittu arpmuutosten ja laajalle levinneiden rakkulaisten ihottumien yhdistelmää tyvikalvoa vastaan kohdistuvien IgA-vasta-aineiden matalien tiitterien taustalla, mikä tulkitaan lapsuuden arp-pemfigoidiksi, jolla on lineaarisia IgA-kerrostumia, jos tämän prosessin yhdistelmät toisen patologian kanssa suljetaan pois. Tauti alkaa rakkuloiden ilmestymisellä eryteemaisille tai eryteema-urtikarialäiskille, harvoin ulkoisesti muuttumattomalle iholle. Rakkulat sijaitsevat yleensä symmetrisesti, herpetiformisia ihottumia havaitaan harvoin. 1–3 cm:n kokoiset rakkulat ovat pyöreitä tai puolipallon muotoisia ja täynnä läpinäkyvää seroottista sisältöä, joka voi sitten muuttua märkäiseksi tai verenvuotoiseksi. Tiheän kuoren vuoksi ne ovat erittäin vastustuskykyisiä traumalle ja muistuttavat kliinisesti herpetiformista dermatiittia. Suuret rakkulat eivät joskus ole niin jännittyneitä ja muistuttavat ulkoisesti hyvin paljon tavallisen pemfiguksen rakkuloita. Rakkuloiden kanssa samanaikaisesti ilmestyy pieniä ja suuria urtikariatyyppisiä ihottumia, jotka ovat väriltään vaaleanpunaisia tai patopunaisia. Tämä on erityisen havaittavissa prosessin leviämishetkellä, kun rakkuloiden ympärillä olevat eryteemaiset ilmiöt taantuvat tai voivat kadota kokonaan. Rakkuloiden avautumisen jälkeen muodostuu hieman kosteita vaaleanpunaisia eroosioita, jotka epitelisoituvat nopeasti, joskus edes niiden pinnalle ei ehdi muodostua rupiaa. Eroosioiden koon kasvua ei yleensä havaita, mutta joskus niiden reuna-alueilla havaitaan kasvua. Rakkuloiden yleisimpiä lokalisointipaikkoja ovat ihopoimut, kyynärvarret, hartioiden sisäpinta, vartalo ja reisien sisäpinta. Limakalvojen vauriot ovat epätyypillisiä, mutta suuontelon tai emättimen limakalvolle muodostuvat eroosiot ovat kliinisesti samanlaisia kuin tavallisen pemfiguksen eroosiot.

Subjektiivisesti ihottumaan liittyy lievää kutinaa, harvoin kutinaa, kipua ja kuumetta. Vakavissa, laajalle levinneissä tapauksissa sekä iäkkäillä ja laihtuneilla potilailla havaitaan ruokahaluttomuutta, yleistä heikkoutta, painonpudotusta ja joskus kuolemaa. Tauti kestää pitkään, remissiojaksot vuorottelevat uusiutumisjaksojen kanssa.

Taudin kulku on krooninen, ennuste on paljon suotuisampi kuin pemfiguksella.

Erotusdiagnoosi

Rakkulainen pemfigoidi tulee erottaa todellisesta pemfiguksesta, Dühringin dermatitis herpetiformiksesta, erythema multiforme exudatiivista jne.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Rakkulaisen pemfigoidin hoito

Hoito riippuu prosessin vakavuudesta ja esiintyvyydestä. Hoidon tulee olla kattavaa ja yksilöllistä. Tärkein terapeuttinen aine on glukokortikosteroidit, joita määrätään 40–80 mg prednisolonia päivässä asteittain pienentämällä. Suurempia lääkeannoksia voidaan määrätä. Rohkaisevia tuloksia havaitaan immunosuppressanttien (siklosporiini A) ja sytostaattien (metotreksaatti, atsatiopriini, syklofosfamidi) käytöllä. On raportoitu korkeasta terapeuttisesta tehosta yhdistettäessä glukokortikosteroideja metotreksaatin, atsatiopriinin tai plasmafereesin kanssa. Hoidon tehokkuuden lisäämiseksi kortikosteroideja määrätään samanaikaisesti systeemisten entsyymien (phlogenzym, wobenzym) kanssa. Annos riippuu taudin vakavuudesta ja on keskimäärin 2 tablettia 2–3 kertaa päivässä. Ulkoisesti käytetään aniliinivärejä, voiteita ja glukokortikosteroideja sisältäviä voiteita.