Immuunin säätelyhäiriöoireyhtymä, polyendokrinopatiat, enteropatiat (IPEX).

Immunodysregiilaatio, polyendokrinopatia ja enteropatia (X-kromosomiin linkittynyt - IPEX) on harvinainen ja vakava sairaus. Se kuvattiin ensimmäisen kerran yli 20 vuotta sitten suuressa perheessä, jossa todettiin sukupuoleen sidottu periytyminen.

X-kromosomiin kytkeytyneen immuunijärjestelmän dysregulaatio-oireyhtymän, polyendokrinopatian ja enteropatian patogeneesi

On osoitettu, että IPEX kehittyy CD4+-solujen toiminnan heikentyneen säätelyn seurauksena lisääntyneen T-soluaktiivisuuden ja sytokiinien liikatuotannon muodossa. IPEX-mallina toimivat "Scurfy"-hiiret (sf). Näillä sairauksilla on X-kromosomiin liittyvä sairaus, jolle on ominaista ihovauriot, kehityksen viivästyminen, etenevä anemia, trombosytopenia, leukosytoosi, lymfadenopatia, hypogonadismi, infektiot, ripuli, suoliston verenvuoto, kakeksia ja varhainen kuolema. Immunologiset tutkimukset ovat paljastaneet lisääntynyttä CD4+-solujen aktiivisuutta ja sytokiinien (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y ja TNF-a) liikatuotantoa. Vuonna 2001 hiirillä havaittiin mutaatio f0xp3-geenissä. Tämä geeni koodaa scurfin-proteiinia, joka osallistuu geenitranskription säätelyyn.

IPEX:n kehittymisestä vastaava f0xp3-geeni on kartoitettu Xp11.23-Xq13.3:een lähelle WASP-geeniä. Sitä ilmentävät spesifisesti CD4+CD25+ -säätely-T-solut. Tämän geenin mutaatioita on tunnistettu IPEX-potilailla.

Normaalisti autoreaktiiviset T- ja B-solut eliminoituvat nopeasti kypsymisen aikana. Passiivisten itsetoleranssimekanismien ohella säätelevät CD4+ T-solut (T-solut) osallistuvat tähän prosessiin ja ylläpitävät perifeeristä itsetoleranssia estämällä autoreaktiivisten T-lymfosyyttien aktivaatiota ja laajenemista. Useimmat CD4+ T-solut ilmentävät perustuslaillisesti CD25:tä.

Skurfiiniproteiinia koodaava F0xp3-geeni, joka estää transkriptiota, ilmentyy spesifisesti kateenkorvan ja ääreishermoston CD25+ CD4+ T-soluissa. CD25+ CD4+ T-solut ovat toiminnallisesti kypsiä lymfosyyttejä, jotka tunnistavat laajan valikoiman "omia" ja "vieraita" antigeenejä. T-solujen puuttuminen kateenkorvasta johtaa autoimmuunisairauksien kehittymiseen. On osoitettu, että ääreisveren CD25+ CD4+ T-solut ilmentävät f0xp3:a ja kykenevät estämään muiden T-solujen aktivoitumisen ja laajenemisen. CD25-CD4+ T-solujen aktivointi TCR-stimulaation kautta indusoi f0xp3:n ilmentymistä, ja f0xp3+ CD25-CD4+ T-soluilla on sama suppressoiva vaikutus kuin CD25+ CD4+ T-soluilla. CD25-Tr-solut voivat muuttua CD25+-soluiksi antigeenistimulaation vaikutuksesta.

X-kromosomiin kytkeytyneen immuunijärjestelmän dysregulaatio-oireyhtymän, polyendokrinopatian ja enteropatian oireet

X-kromosomiin kytkeytyneen immuunijärjestelmän dysregulaatio-oireyhtymän, polyendokrinopatian ja enteropatian pääoireita ovat endokrinopatia, keliakianegatiivinen enteropatia, ekseema ja autoimmuuni hemolyyttinen anemia. Kliiniset oireet kehittyvät yleensä perinataalikaudella tai ensimmäisten elinkuukausien aikana. Yksittäisissä tapauksissa IPEX:n "myöhäistä puhkeamista" (ensimmäisen elinvuoden jälkeen ja jopa aikuisilla) on kuvattu.

Tyypillisesti X-kromosomiin kytkeytyneen immuunijärjestelmän dysregulaatio-oireyhtymän, polyendokrinopatian ja enteropatian ensimmäiset oireet ovat tyypin 1 diabetes mellitus ja enteropatia, joita ilmentää sekretorinen ripuli tai ileus. Diabeetikoilla on insuliinin käytöstä huolimatta vaikea saavuttaa euglykemian tilaa. IPEX-diabeteksen syynä on saarekesolujen tuhoutuminen tulehduksen vuoksi, ei niiden ageneesiä, kuten aiemmin oletettiin. Ripuli kehittyy joskus ennen ruokinnan alkua ja lisääntyy aina ruokinnan myötä, mikä usein johtaa enteraalisen ravitsemuksen mahdottomuuteen. Agliadiinidieetin käyttö on useimmissa tapauksissa tehotonta. Ripuliin liittyy usein suoliston verenvuotoa.

Muita X-kromosomiin kytkeytyneen immuunijärjestelmän dysregulaatio-oireyhtymän, polyendokrinopatian ja enteropatian kliinisiä oireita esiintyy pääasiassa yli kolmevuotiailla potilailla. Kuten edellä mainittiin, näitä ovat ekseema (eksfoliatiivinen tai atooppinen dermatiitti), trombosytopenia, Coombsin positiivinen hemolyyttinen anemia, autoimmuuni neutropenia, lymfadenopatia ja kilpirauhasen vajaatoiminta. Potilailla, joilla ei ole diabetesta, kehittyy usein polyartriitti, astma, haavainen paksusuolitulehdus, membranoottinen glomerulonefropatia ja interstitiaalinen nefriitti, sarkoidoosi ja perifeerinen polyneuropatia.

Infektio-oireet (sepsis, mukaan lukien katetriin liittyvä sepsis, peritoniitti, keuhkokuume, septinen niveltulehdus) eivät aina ole immunosuppressiivisen hoidon komplikaatio. Infektioiden pääasialliset aiheuttajat ovat Enterococcus ja Staphylococcus aureus. Lisääntynyttä infektioalttiutta voivat aiheuttaa immuunijärjestelmän säätelyhäiriöt ja/tai neutropenia. Enteropatia ja ihovauriot edistävät infektiota.

Kasvuhäiriö voi alkaa jo syntymää edeltävästi, ja kakeksia on yleinen piirre IPEX-oireyhtymässä. OCA kehittyy useista syistä: enteropatiasta, huonosti hallinnassa olevasta diabeteksesta ja lisääntyneestä sytokiinien vapautumisesta.

Yleisimmät kuolinsyyt potilailla ovat verenvuoto, sepsis, hoitamaton ripuli ja diabeteksen komplikaatiot. Kuolemaan johtavat tulokset liittyvät usein rokotuksiin, virusinfektioihin ja muihin ulkoisiin immunostimuloiviin vaikutuksiin.

X-kromosomiin kytkeytyneen immuunijärjestelmän dysregulaatio-oireyhtymän, polyendokrinopatian ja enteropatian laboratoriolöydökset

Perifeerisen veren T-lymfosyyttien alaryhmien CD4+/CD8+-suhde on normaali useimmilla potilailla. HLA-DR+- ja CD25+-T-solujen määrä on lisääntynyt. Lymfosyyttien proliferatiivinen vaste mitogeeneille on hieman vähentynyt tai normaali. Lymfosyyttien stimulointi mitogeeneillä in vitro johtaa IL-2:n, IL-4:n, IL-5:n, IL-10:n ja IL-13:n ilmentymisen lisääntymiseen ja INF-γ:n ilmentymisen vähenemiseen. Useimmilla potilailla seerumin immunoglobuliinien IgA:n, IgG:n ja IgM:n pitoisuudet ovat normaalit, vain yksittäisissä tapauksissa havaittiin hypogammaglobulinemiaa, spesifisten vasta-aineiden tuotannon vähenemistä rokotuksen jälkeen ja T-solujen proliferatiivisen aktiivisuuden vähenemistä. IgE-pitoisuus on lisääntynyt. Eoinofiliaa havaitaan usein. Useimmilla potilailla esiintyy autovasta-aineita; nämä ovat vasta-aineita haiman saarekesoluille, insuliinille, glutamiinihappodekarboksylaasille (GAD), sileälle lihakselle, punasoluille, suoliston epiteelille, gliadiinille, munuaisantigeeneille, kilpirauhashormoneille ja keratinosyyteille.

Histologisessa tutkimuksessa havaitaan suoliston limakalvon surkastumista, tulehdussolujen infiltraatiota lamina propriaan ja submukosaaliseen kerrokseen. Tulehduksellista infiltraatiota esiintyy monissa elimissä. Haimassa - tulehduspesäkkeitä ja saarekesolujen määrän vähenemistä tai puuttumista; maksassa - kolestaasi ja rasvainen rappeuma; ihossa - immuunisolujen infiltraatiota ja psoriaattiselle dysplasialle tyypillisiä muutoksia; munuaisissa - tubulointerstitiaalinen nefriitti, fokaalinen tubuluksinen aplasia, membranoottinen glomerulopatia ja rakeisia immuunikertymiä glomerulien ja tubulusten tyvikalvoissa.

X-kromosomiin kytkeytyneen immuunijärjestelmän dysregulaatio-oireyhtymän, polyendokrinopatian ja enteropatian hoito

Krooninen immunosuppressiivinen hoito, mukaan lukien siklosporiini A, takrolimuusi, kortikosteroidit, infliksimabi ja rituksimabi, on vaikuttanut myönteisesti joihinkin potilaisiin. Takrolimuusin pitkäaikainen käyttö on rajoitettua toksisuuden vuoksi. Useimmissa tapauksissa tauti etenee tasaisesti hoidosta huolimatta.

Kantasolusiirtoja on tehty vain muutamille potilaille, eivätkä saatavilla olevat tulokset anna aihetta arvioida sen tehokkuutta IPEX-oireyhtymässä.