Goodpasturen oireyhtymä ja munuaisvaurio

Goodpasturen oireyhtymä, jonka aiheuttaa spesifisten vasta-aineiden läsnäolo glomerulaaristen kapillaarien ja/tai alveolien tyvikalvolle, ilmenee keuhkoverenvuodon ja nopeasti etenevän glomerulonefriitin muodossa.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

Goodpasturen oireyhtymää kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 1919 EW Goodpasture 18-vuotiaalla pojalla, jolla oli massiivinen keuhkoverenvuoto ja akuutti munuaisten vajaatoiminta ja joka kuoli influenssaepidemian aikana.

Goodpasturen oireyhtymän ilmaantuvuus Euroopassa ei ylitä yhtä tapausta 2 000 000 asukasta kohden. Goodpasturen oireyhtymän osuus kaikista glomerulonefriitin tyypeistä on 1–5 %, ja puolikuumuotoisen ekstrakapillaarisen glomerulonefriitin syiden rakenteessa se on 10–20 %. Vaikka tauti on laajalle levinnyt, se kehittyy useimmiten valkoihoisilla. Goodpasturen oireyhtymää voi esiintyä kaikenikäisillä ihmisillä. Taudin ensimmäinen huippu havaitaan 20–30 vuoden iässä, ja siitä kärsivät pääasiassa miehet, joilla on merkkejä sekä munuais- että keuhkovaurioista. Taudin toinen aalto esiintyy yli 50–60 vuoden iässä, ja miehet ja naiset sairastuvat yhtä usein.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Syyt Goodpasturen oireyhtymä

Goodpasturen oireyhtymän syyt ovat tuntemattomat.

• Goodpasturen oireyhtymän kehittyminen liittyy virusinfektioon, erityisesti influenssa A2 -virukseen.
• Ympäristötekijät todennäköisesti vaikuttavat taudin kehittymiseen: Goodpasturen oireyhtymää on raportoitu esiintyneen kosketuksen jälkeen bensiinin, orgaanisten liuottimien ja tiettyjen lääkkeiden (penisillamiinin) käytön jälkeen. Ympäristötekijöiden roolista autoimmuuniprosessin kehittymisessä riippumatta ne ovat tärkeitä keuhkovaurioiden syntymisessä: tiedetään, että keuhkoverenvuotoja kehittyy pääasiassa tupakoitsijoilla.
• Viimeisten 10 vuoden aikana on kuvattu Goodpasturen oireyhtymän kehittymistä paineaaltokivitripsian ja virtsanjohtimen tukkeuman jälkeen.
• Glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineiden tuotantomekanismit ovat tuntemattomat, mutta geneettinen alttius saattaa vaikuttaa siihen. Yhteys Goodpasturen oireyhtymän kehittymisen ja HLA-luokan DR-antigeenien (HLA-DR15 ja HLA-DR4) välillä on osoitettu.

Goodpasturen oireyhtymä on klassinen esimerkki autoimmuunisairaudesta, jonka kehitysmekanismi on vasta-aine. Glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineilla on keskeinen rooli patogeneesissä.

• Näiden vasta-aineiden kohde on glomerulaarisen tyvikalvon tyypin IV kollageenin kolmannen ketjun ei-kollageeninen domeeni (Goodpasture-antigeeni, NCI 3IV).
  • Tyypin IV kollageenia esiintyy vain tyvikalvoissa. Sen tiedetään koostuvan kuudesta ketjutyypistä: a1-a6. Useimpien eri elinten tyvikalvoissa a1- ja a2-ketjut ovat vallitsevia, kun taas glomerulusten tyvikalvossa _{on ketjut a3,} a4 _ja a5. Jokainen tyypin IV kollageeniketju koostuu keskeisestä kollageenidomeenista, N-terminaalisesta kollageenialueesta (7S-domeeni) ja ei-kollageenisesta C-terminaalisesta domeenista (NCI-domeeni). Kolme tyypin IV kollageenin α-ketjua muodostavat monomeerisen rakenteen, joka sitoutuu NC1-domeeneihinsa disulfidisidoksilla.
  • Goodpasturen oireyhtymässä glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvoon kohdistuvat AT-antigeenit kohdistuvat tyypin IV kollageenin _α3- ketjun NC1-domeeniin (NCI 3IV-AT). Munuaisten ja keuhkojen tyvikalvojen lisäksi tätä antigeenia löytyy muista tyvikalvoista: verkkokalvon kapillaareista, simpukasta ja aivojen suonipunoksesta.
• Vasta-aineiden sitoutuminen glomerulaarisen kapillaarin tyvikalvoon glomerulaarisissa ja alveolaarisissa kalvoissa oleviin kohteisiinsa aktivoituu ja aiheuttaa vakavia kudosvaurioita.
• Viime aikoina glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineisiin liittyvän nefriitin patogeneesissä merkittävä rooli on osoitettu myös soluvälitteisten immuunimekanismien aktivoitumiselle.

[ 6 ], [ 7 ]

Synnyssä

Goodpasturen oireyhtymässä munuaisvaurioita morfologisesti edustaa fokaalisen segmentaalisen nekrotisoivan glomerulonefriitin kuva.

• Jo taudin varhaisessa vaiheessa glomeruluksissa havaitaan verisuonten silmukoiden segmentaalinen nekroosi, massiivinen leukosyyttien infiltraatio ja glomerulaarisen tyvikalvon repeämät.
• Tätä seuraa intensiivinen puolikuujen muodostuminen, jotka koostuvat kapselin epiteelisoluista ja makrofageista. Tärkeä erottava piirre Goodpasturen oireyhtymässä glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineisiin liittyvässä nefriitissä on se, että kaikki puolikuut ovat samanaikaisesti samassa kehitysvaiheessa (epiteelissä), toisin kuin muissa nopeasti etenevän glomerulonefriitin muunnelmissa, joissa biopsioissa olevat epiteelin puolikuut yhdistyvät kuituisiin puolikuuihin.
• Taudin edetessä kaikki glomerulit voivat osallistua patologiseen prosessiin (diffuusi glomerulonefriitti), johon liittyy kapillaarisilmukoiden täydellinen nekroosi, mikä johtaa nopeasti laajalle levinneeseen nefroskleroosiin ja terminaaliseen munuaisten vajaatoimintaan.

Interstitiaaliset muutokset yhdistetään yleensä glomerulaarisiin muutoksiin, ja niitä edustaa interstitiumin tulehduksellinen infiltraatio, joka voi kehittyä vasta-aineiden vahingollisen vaikutuksen seurauksena tubulaariseen tyvikalvoon. Myöhemmin kehittyy interstitiaalinen fibroosi. Immunofluoresenssimikroskopia paljastaa lineaarisen IgG-luminesenssin glomerulaarisessa tyvikalvossa yhdistettynä komplementtikomponentin C3 lineaariseen luminesenssiin 60–70 %:lla potilaista. Goodpasturen oireyhtymässä glomerulaarisen kapillaarin tyvikalvon vasta-aineisiin liittyvä nefriitti luokitellaan R. Glassockin (1997) luokituksen mukaan tyypin I nopeasti etenevään glomerulonefriittiin.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oireet Goodpasturen oireyhtymä

Goodpasturen oireyhtymä voi alkaa epäspesifisillä oireilla (yleinen heikkous, huonovointisuus, kuume, nivelkipu, painon lasku), jotka ovat lievempiä kuin vastaavat oireet systeemisessä vaskuliitissa. Jo taudin alussa anemian merkit ovat mahdollisia, vaikka hemoptyysiä ei olisikaan. Goodpasturen oireyhtymän pääoireita ovat kuitenkin etenevä munuaisten vajaatoiminta nopeasti etenevän glomerulonefriitin vuoksi ja keuhkoverenvuoto.

Keuhkovaurio

Veriyskä on Goodpasturen oireyhtymän ensimmäinen oire lähes 70 %:lla potilaista, ja se ilmenee yleensä useita kuukausia ennen munuaisvaurion merkkejä. Tällä hetkellä keuhkoverenvuodon esiintyvyys on hieman vähentynyt, minkä uskotaan johtuvan tupakoinnin vähenemisestä. Veriyskän ohella potilaita vaivaavat hengenahdistus ja yskä.

Goodpasturen oireyhtymässä verenvuodon vakavuus ei korreloi keuhkoverenvuodon voimakkuuden kanssa, joka voi kehittyä äkillisesti ja johtaa potilaan kuolemaan muutamassa tunnissa. Keuhkoverenvuodon tapauksessa havaitaan hengitysvajauksen nopea kehittyminen, johon liittyy lisääntyvää hengenahdistusta ja syanoosia. Keuhkojen auskultaation aikana kuullaan krepitaatiota tyviosissa, joskus keuhkoputkien hengitystä. Sekä jatkuva verenvuodon aiheuttama verenvuoto että keuhkoverenvuoto johtavat verenvuodon jälkeisen raudanpuuteanemian kehittymiseen. Veren hemoglobiinipitoisuuden nopea lasku jopa lievässä verenvuodossa mahdollistaa keuhkoverenvuodon diagnosoinnin. Röntgentutkimuksessa havaitaan fokaalisia tai diffuuseja infiltraatteja molempien keuhkojen tyvi- ja keskiosissa, jotka sijaitsevat yleensä symmetrisesti. Infiltraatit häviävät yleensä 48 tunnin kuluessa, mutta keuhkovaurioita vaikeuttaa usein keuhkopöhön tai sekundaarisen infektion kehittyminen, mikä näkyy röntgenkuvassa. Akuutin episodin lopettamisen jälkeen interstitiaalista keuhkofibroosia ei yleensä kehity.

[ 11 ]

Munuaisvaurio

Goodpasturen oireyhtymässä munuaisvaurio voi olla erillinen oire, mutta useammin siihen liittyy keuhkoverenvuotoa. Jälkimmäisessä tapauksessa glomerulonefriitin oireet ilmenevät useita viikkoja taudin keuhkoihin puhkeamisen jälkeen. Glomerulonefriitti ilmenee joko mikrohematuriana, johon liittyy kohtalainen proteinuria, joka ei ylitä 2–3 g/vrk, tai akuuttina nefriittisenä oireyhtymänä. Nefroottinen oireyhtymä ja valtimopainetauti Goodpasturen oireyhtymässä kehittyvät harvoin. Useimmissa tapauksissa tauti etenee nopeasti ja kehittyy oliguriseksi munuaisten vajaatoiminnaksi muutaman viikon kuluessa glomerulonefriitin ensimmäisten oireiden ilmaantumisesta. Oliguria Goodpasturen oireyhtymässä on epäsuotuisa ennuste. Munuaisten vajaatoiminnan etenemistä tällaisilla potilailla aiheuttaa myös keuhkoverenvuoto, johon liittyy hypoksiaa, anemiaa, hyperhydraatiota ja sekundaarisen infektion lisääntymistä.

Diagnostiikka Goodpasturen oireyhtymä

Goodpasturen oireyhtymän laboratoriodiagnostiikka

Goodpasturen oireyhtymän tyypillisimmät laboratoriokokeissa havaitut oireet ovat raudanpuutosanemia ja siderofagien esiintyminen ysköksessä. Laboratoriotestit paljastavat myös leukosytoosin ja ESR:n nousun.

Goodpasturen oireyhtymän diagnostinen merkki on glomerulaarisen kapillaarin tyvikalvon vasta-aineiden havaitseminen veressä entsyymi-immunomäärityksellä.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Differentiaalinen diagnoosi

Goodpasturen oireyhtymää tulisi epäillä ensisijaisesti kliinisesti: keuhkojen ja munuaisten yhdistelmäoireyhtymä nuorella henkilöllä ilman systeemisen sairauden merkkejä tekee tästä diagnoosista erittäin todennäköisen. Goodpasturen oireyhtymän diagnoosin tekeminen voi olla vaikeaa, jos munuaisten oireyhtymä edeltää keuhkojen oireyhtymää. Vaikka keuhkoverenvuodon oireita ei olisikaan, nopeasti etenevän glomerulonefriitin esiintyminen ilman systeemisen sairauden merkkejä viittaa todennäköisimmin Goodpasturen oireyhtymään. Tämä diagnoosi vahvistetaan veressä havaittujen glomerulusten kapillaarien tyvikalvon vasta-aineiden ja IgG:n lineaarisen fluoresenssin avulla, usein yhdessä glomerulusten tyvikalvon komplementin C3-komponentin kanssa munuaisbiopsiassa.

Goodpasturen oireyhtymän erotusdiagnoosi tehdään ensisijaisesti systeemisten vaskuliittien yhteydessä, joiden kliinisessä kuvassa keuhko-munuaisoireyhtymällä on keskeinen sija. Keuhkoverenvuotojen vakavuus nopeasti etenevän glomerulonefriitin yhteydessä tuo erityisesti Goodpasturen oireyhtymän ja mikroskooppisen polyangiitin kliinisen kuvan lähemmäksi toisiaan. Erotusdiagnoosin vaikeuksia näissä tilanteissa pahentaa se, että lähes 10 %:lla ANCA:han liittyvää vaskuliittia sairastavista potilaista, joista useimmilla on beeta-ANCA (myeloperoksidaasivasta-aineita), on myös veren seerumissa vasta-aineita glomerulusten kapillaarien tyvikalvoa vastaan. Tällaisilla potilailla taudin kulku muistuttaa enemmän vaskuliittia kuin sairautta, joka liittyy glomerulusten kapillaarien tyvikalvon vasta-aineiden läsnäoloon, ja hoitovaste on parempi.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Hoito Goodpasturen oireyhtymä

Goodpasturen oireyhtymän hoito edellyttää glukokortikoidien ja sytostaattien käyttöä yhdessä plasmafereesi-istuntojen kanssa.

• Jos veren kreatiniinipitoisuus on alle 600 μmol/l, prednisolonia määrätään suun kautta annoksella 1 mg/kg ruumiinpainoa päivässä ja syklofosfamidia annoksella 2-3 mg/kg ruumiinpainoa päivässä. Kun vakaa kliininen vaikutus saavutetaan, prednisolonin annosta pienennetään vähitellen seuraavien 12 viikon aikana, ja syklofosfamidihoito lopetetaan kokonaan 10 viikon hoidon jälkeen. Immunosuppressiivisilla lääkkeillä hoito yhdistetään intensiiviseen plasmafereesiin, jota suoritetaan päivittäin. Keuhkoverenvuodon riskin sattuessa osa poistetusta plasmasta korvataan tuoreella pakasteplasmalla. Vakaa vaikutus kehittyy 10-14 plasmafereesikerran jälkeen. Tämä Goodpasturen oireyhtymän hoito-ohjelma mahdollistaa munuaisten toiminnan paranemisen lähes 80 %:lla potilaista, ja atsotemian väheneminen alkaa muutaman päivän kuluessa plasmafereesin aloittamisesta.
• Kun veren kreatiniinipitoisuus on yli 600 μmol/l, aggressiivinen hoito on tehotonta ja munuaisten toiminnan parantaminen on mahdollista vain pienellä osalla potilaista, joilla on ollut äskettäinen sairaus, nopea eteneminen (1-2 viikon kuluessa) ja munuaisbiopsiassa on mahdollisesti korjaantuvia muutoksia. Näissä tilanteissa pääasiallinen hoito suoritetaan yhdessä hemodialyysihoitojen kanssa.

Goodpasturen oireyhtymän pahenemisen yhteydessä käytetään samaa hoito-ohjelmaa kuin taudin alkaessa.

Goodpasturen oireyhtymää sairastavien potilaiden munuaissiirroista on vähän tietoa. Koska siirron jälkeen glomerulaarisen tyvikalvon vasta-aineiden tuotanto voi lisääntyä, on suositeltavaa tehdä se Goodpasturen oireyhtymässä aikaisintaan 6 kuukauden kuluttua vasta-aineiden katoamisesta verenkierrosta. Kaikkia siirretyn munuaisen saaneita potilaita tulee seurata huolellisesti, mukaan lukien hematurian ja kreatiniinipitoisuuden seurannan lisäksi glomerulaarisen tyvikalvon vasta-aineiden titterin määritys dynamiikan mukaan. Glomerulaarisen tyvikalvon vasta-aineisiin liittyvän nefriitin uusiutumista elinsiirrossa havaitaan 1–12 %:ssa tapauksista.

Ennuste

Jos Goodpasturen oireyhtymää ei diagnosoida ajoissa, mikä johtaa hoidon viivästymiseen, Goodpasturen oireyhtymää sairastavien potilaiden ennuste on epäsuotuisa. Näissä tapauksissa potilaat kuolevat fulminanttiin keuhkoverenvuotoon tai nopeasti kehittyvään uremiaan.

Goodpasturen oireyhtymän varhainen hoito, jolla pyritään poistamaan glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineita verestä ja estämään niiden tuotantoa (plasmafereesillä yhdessä glukokortikoidien ja sytostaattien kanssa), voi johtaa taudin akuutin vaiheen lievittämiseen. Veren kreatiniinipitoisuus, joka ylittää 600 μmol/l diagnoosin tekohetkellä, on kuitenkin epäsuotuisa tekijä munuaisten ennusteen kannalta, vaikka keuhkoverenvuotoa ei olisikaan. Tällaisille potilaille kehittyy yleensä peruuttamaton krooninen munuaisten vajaatoiminta aktiivisesta immunosuppressiivisesta hoidosta huolimatta.

Goodpasturen oireyhtymässä munuais-keuhko-oireyhtymän varhaiset uusiutumiset ovat mahdollisia tapauksissa, joissa taudin pääasialliset kliiniset oireet on jo tukahdutettu glukokortikoideilla ja immunosuppressiivisilla lääkkeillä, eikä glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineiden titteri veressä ole vielä normalisoitunut. Tällaisilla potilailla plasmafereesi-istuntojen lopettaminen tai useammin samanaikaisen infektion lisääminen voi aiheuttaa glomerulaaristen kapillaarien tyvikalvon vasta-aineiden tiitterien uuden nousun ja kliinisten oireiden kehittymisen. Goodpasturen oireyhtymän pahenemisvaiheita on kuvattu ensimmäisen episodin riittävän hoidon jälkeen, mutta ne kehittyvät erittäin harvoin ja esiintyvät monta vuotta taudin puhkeamisen jälkeen spontaanisti tai infektion jälkeen. Koska näissä tapauksissa Goodpasturen oireyhtymän diagnoosi ei aiheuta vaikeuksia, hoito aloitetaan aikaisemmin ja tulos on parempi kuin taudin ensimmäisessä jaksossa.

Huolimatta aggressiivisen immunosuppressiivisen hoidon nykyisestä käytöstä, Goodpasturen oireyhtymän akuutin vaiheen kuolleisuus vaihtelee 10–40 prosentin välillä.

[ 22 ], [ 23 ]