Puutteen alfa-1-antitrypsiini

Puutos alfa1 antitrypsiinin - synnynnäinen pääasiassa keuhkojen antiproteaznogo alfa1-antitrypsiinin, mikä lisää proteaasin kudostuhoa ja emfyseema aikuisilla. Kasautuminen patologisen alfa-1-antitrypsiinin maksassa voi aiheuttaa maksasairauksia sekä lapsilla että aikuisilla. Seerumin antitrypsiinitaso alle 11 mmol / l (80 mg / dl) vahvistaa diagnoosin. Alfa-1-antitrypsiinin puutoksen hoito käsittää tupakoinnin lopettamisen, keuhkoputkia laajentavat aineet, infektion varhainen hoito ja joissakin tapauksissa substituutiohoito alfa-1-antitrypsiinillä. Vaikea maksasairaus saattaa edellyttää elinsiirtoa.

[1], [2],

Alfa-1-antitrypsiinin puutosepidemiologia

Yli 95% ihmisistä, joilla on vaikea puutos alfa1-antitrypsiinin puutos ja emfyseema ovat homotsygoottisia alleelille Z (PI * ZZ) ja alfa1-antitrypsiinin tasot ovat noin 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). Yleisväestön esiintyvyys on 1: lle 1500-5000: lle. Eniten kärsivät Pohjois-Euroopan valkoihoiset; alleli Z on harvinaista Aasian alkuperäiskansojen ja Negroid-rodun edustajien kanssa. Vaikka PI-ZZ-potilailla esiintyy usein emfyseema, monet tupakoimattomat homotsygootit eivät kehitä emfyseemaa; niillä, jotka kehittävät emfyseema, on yleensä sukututkimus keuhkoahtaumataudista. Tupakoitsijat PI * ZZ on alhaisempi elinajanodote kuin ei-PI * ZZ ja ne, ja toiset, elinajanodote on pienempi kuin tupakoimattomilla ja tupakoitsijoilla pi * MM. Tupakoimattomilla PI * MM-heterosytootteilla voi olla suurempi riski FEV: n nopeamman laskun kehittymisestä ajan kuluessa kuin tavalliset yksilöt.

Muita harvinaisia fenotyyppejä ovat PI * SZ ja 2 tyyppiä, joissa ei ole ilmaistuja alleeleja, PI * Z-null ja Pl * null-null. Null-fenotyyppi johtaa alfa-1-antitrypsiinin havaitsemattomiin seerumin tasoihin. Matalafunktionaalisen alfa-1-antitrypsiinin normaalit serologiset tasot voidaan havaita harvinaisilla mutaatioilla.

[3], [4], [5], [6]

Mikä aiheuttaa alfa-1-antitrypsiinin puutteen?

Alfa-1-antitrypsiini on neutrofiilien elastaasin (antiproteaasin) estäjä, jonka pääasiallisena tehtävänä on suojata keuhkot proteaasivälitteisestä kudosten tuhoamisesta. Suurin osa alfa-1-antitrypsiinistä synnyttää maksasolut ja monosyytit ja kulkee passiivisesti verenkierron kautta keuhkoihin; osa on toissijaisesti alveolaaristen makrofagien ja epiteyyttien tuottamia. Proteiinin (ja siten myös funktionaalisuuden) rakenne ja kiertävän alfa-1-antitrypsiinin määrä määritetään parentomin alleelien kodominanttisella ekspressiolla; yli 90 erilaista alleelia tunnistettiin ja kuvattiin proteaasi-inhibiittorin (PI *) fenotyypillä.

Joidenkin alleelien varianttien perintö aiheuttaa muutoksia alfa-1-antitrypsiinimolekyylin rakenteessa, mikä johtaa sen polymerointiin ja retentioon hepatosyytteihin. Alfa-1-antitrypsiinin epäsäännöllisten molekyylien akuutti kertyminen aiheuttaa vastasyntyneiden kolestaattista keltaisuutta 10-20 prosentilla potilaista; toisissa, patologinen proteiini todennäköisesti tuhoutuu, vaikka tarkka puolustusmekanismi ei ole täysin selvä. Noin 20% maksavaurion tapauksista vastasyntyneillä johtaa kirroosin kehittymiseen lapsuudessa. Noin 10% potilaista, joilla ei ollut maksasairautta lapsena, kehittää maksakirroosia aikuisikään. Maksan lisääminen lisää maksasyövän riskiä.

Keuhkoissa puute alfa1-antitrypsiinin lisää toiminnan neutrofiilielastaasin, se edistää keuhkojen kudoksen tuhoutuminen, mikä johtaa emfyseema (erityisesti tupakoitsijoilla, koska tupakansavu lisää myös proteaasiaktiivisuutta). Alfa-1-antitrypsiinin puutteellisuuden uskotaan olevan 1-2% kaikista COPD-tapauksista.

Muut häiriöt, jotka liittyvät mahdollisten varianttien alfa1-antitrypsiinin ovat selluliitti, hengenvaarallinen verenvuoto (johtuu mutaatioista, jotka ohjaa inhiboiva vaikutus alfa1 antitrypsiinin neutrofiilien elastaasi hyytymistekijä), aneurysman, haavainen koliitti, munuaiskerästulehdus.

Alfa-antitrypsiinin puutos-oireet

Maksan vaurioilla on kolestaattinen keltaisuus ja hepatomegalia ensimmäisen elämän viikolla; kynsistys yleensä ratkaistaan kahden tai neljän kuukauden ikäisinä. Maksakirroosi voi kehittyä lapsuudessa tai aikuisuudessa.

Alfa-1-antitrypsiinin puute aiheuttaa tavallisesti varhaista emfyseemaa; Alfa-1-antitrypsiinin puutoksen oireet ovat samat kuin keuhkoahtaumataudissa. Keuhkoissa tapahtuva osallistuminen tapahtuu tupakoitsijoilla aikaisemmin kuin ei-tupakoivilla, mutta molemmissa tapauksissa se harvoin kehittyy 25 vuoteen asti. Keuhkojen vaurion vakavuus vaihtelee suuresti; Keuhkotoiminto on hyvin säilynyt joissakin PI * ZZ-tupakoitsijoissa ja voi olla vakavasti heikentynyt joissakin tupakoimattomissa PI * ZZ: ssa. Ihmiset PI * ZZ tunnistettu väestötutkimuksissa (eli ilman oireita tai keuhkosairauksien), on parempi keuhkojen toiminta, riippumatta siitä, tupakoi tai ei, verrattuna tunnistaa potilaan (joka on tunnistettu, koska läsnä keuhkosairaus). Ryhmästä, jota ei ole tunnistettu, ja joilla on vakava antitrypsiinin puute, jotka eivät ole koskaan tupakoineet, on normaali elinajanodote ja vain vähäinen keuhkofunktion heikkeneminen. Hengitysteiden tukkeutuminen on yleisempää miehillä ja astmaatikoille, toistuvat hengitystieinfektiot, työperäinen Pölynkestotestin ja suvussa keuhkosairaus. Alfa1-antitrypsiinin alijäämän yleisin kuolinsyy on emfyseema, jota seuraa kirroosi, usein maksasyövän kanssa.

Pannikuliitti - tulehduksellinen sairaus ihonalaisen pehmytkudosten - esitetty indurirovannye, lempeä, värisiä täpliä tai kyhmyt, tavallisesti alavatsalta, pakarat ja reidet.

[7]

Alfa-1-antitrypsiinipuutoksen diagnosointi

Alfa-1-antitrypsiinin puutteellisuutta epäillään tupakoijissa, jotka kehittävät emfyseema enintään 45 vuoteen; joilla ei ole työtapaturmia, jotka kehittävät emfyseema milloin tahansa; potilailla, joilla on emfyseema, pääasiassa alemmat lohkot (rinta röntgenkuvaustietojen mukaan); potilaille, joilla on perinnöllisyys emfyseeman tai selittämättömän kirroosi; potilailla, joilla on pannikuliitti; vastasyntyneillä, joilla on keltatauti tai maksan entsyymiarvot ja potilailla, joilla on selittämätön maksasairaus. Diagnoosi vahvistetaan alfa-1-antitrypsiinin seerumitasolla (<80 mg / dl tai <11 μmol / l).

[8], [9], [10]

Alfa-1-antitrypsiinipuutoksen hoito

Pulmonaarisen taudin muoto tehdään puhdistettu ihmisen alfa-1-antitrypsiini (60 mg / kg laskimoon 45-60 minuutin annetaan kerran viikossa tai 250 mg / kg enemmän kuin 4-6 tuntia, annettiin 1 kerran kuukaudessa) jotka voivat ylläpitää seerumin alfa-1-antitrypsiinipitoisuuksia yli 80 mg / dl: n (35% normaali) suojan tason. Koska emfyseema johtaa pysyviin rakenteellisiin muutoksiin, hoito ei pysty parantamaan vaurioitunutta keuhkojen rakennetta tai toimintaa, vaan se suoritetaan etenemisen lopettamiseksi. Alfa-1 antitrypsiinin puute hoito on erittäin kallista, ja siksi, on suunniteltu savuton potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen patologisia muutoksia keuhkojen toiminnan ja syvorotachnym tason alfa-1-antitrypsiini <80 mg / dl (<11 pmol / l). A1-antitrypsiinin puutteen hoitoa ei ole määrätty potilaille, joilla on vaikea tauti tai normaali tai heterotsygoottinen fenotyyppi.

Tupakoinnin lopettaminen, bronkodilaattoreiden käyttö ja hengitysinfektioiden varhainen hoito ovat erityisen tärkeitä alfaa-1-antitrypsiini-puutteellisille potilaille, joilla on emfyseema. Tutkimusvaiheessa ovat kokeelliset valmisteet, kuten fenyylivoihappo, joka voi täysin muuttaa patologisten antitrypsiiniproteiinien metaboliaa hepatosyytteihin, mikä stimuloi proteiinien vapautumista. Alle 60-vuotiaiden vakavien puutteiden vuoksi on tarpeen harkita keuhkojen elinsiirtoa. Keuhkojen tilavuuden pieneneminen emfyseeman hoitamiseksi antitrypsiinipuutoksella on kiistanalainen. Geeniterapia on tutkimusvaiheessa.

Maksasairauden hoito on tehokasta. Korvaava entsyymiterapia on tehoton, koska alfa-1-antitrypsiinin alijäämä johtuu patologisesta aineenvaihdunnasta eikä entsyymin puutteesta. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi olla maksansiirto.

Pannikuliitin hoitoa ei ole kehitetty tarpeeksi. Käytetään glukokortikoideja, malarialääkkeitä ja tetrasykliinejä.

Minkälainen ennuste on alfa-1-antitrypsiinin puute?

Alfa-1-antitrypsiinin puutteella on erilainen ennuste. Se liittyy pääasiassa keuhkovaurion määrään.