Lasten leukemia

Lapsuusiän leukemia on yleisnimitys hematopoieettisista soluista lähtöisin oleville pahanlaatuisille kasvaimille, jotka muodostavat noin kolmanneksen kaikesta lasten onkologisesta sairastuvuudesta. Onkologinen sairastuvuus (leukemia, lymfoomat ja kiinteät kasvaimet) Ukrainassa on noin 15 tapausta vuodessa 10 000 lasta ja nuorta kohden, mikä absoluuttisissa luvuissa on yli 15 000 lasta, joilla diagnosoidaan tauti vuosittain.

Leukemian ilmaantuvuus eri alueilla vaihtelee 4–5:stä alle 15-vuotiasta lasta kohden, ja esiintyvyys on huipussaan 3,5–4 vuoden iässä. 75 %:lla potilaista on akuutti lymfaattinen leukemia (ALL); 15–20 %:lla akuutti ei-lymfoblastinen leukemia (ANLL); 1–3 %:lla krooninen myelooinen leukemia (KML); lopuilla tunnistamattomat akuutin leukemian (AL) variantit.

Akuutti leukemia on heterogeeninen ryhmä verenkiertoelimistön kasvainsairauksia (hemoblastooseja), joissa hematopoieettista alkuperää olevat kasvainsolut aiheuttavat ensisijaista luuytimen vauriota, jolloin normaali hematopoieesi tukahdutetaan ja kasvainsolut tunkeutuvat eri kudoksiin ja elimiin.

Ensimmäisen leukemiapotilaan kuvauksen antoi ranskalainen lääkäri Alfred Velpeau, joka hoiti vuonna 1827 63-vuotiasta kukkakauppiasta, jolla oli vaikea heikkous, kuume, hepatosplenomegalia ja virtsateiden kiviä. Velpeau pani merkille potilaan veren samankaltaisuuden nestemäisen kaurapuuron kanssa ja ehdotti, että tauti liittyi joihinkin "valkoisiin verisoluihin". Termin "leukemia" (kreikaksi käännettynä "valkoinen veri") otti tieteelliseen käyttöön vuonna 1856 saksalainen patologi Rudolf Virchow. Koska Virchow ei pystynyt selittämään valkosolujen (leukosyyttien) määrän jyrkän nousun syytä, hän yksinkertaisesti totesi kuvan, jonka hän näki ääreisveressä. Saatuaan 1920-luvulla tietoa taudin patogeneesistä, neuvostoliittolaiset tiedemiehet (Ellerman, Kassirsky) ehdottivat uusia termejä taudin kuvaamiseksi - "leukemia" ja "hemoblastoosi", jotka heidän mielestään vastasivat paremmin taudin olemusta, koska leukemiaa ei esiinny kaikilla potilailla, ja itse sairaus ei liity vereen, vaan luuytimeen. Muilla eurooppalaisilla kielillä perinteinen, virchowilainen termi "leukemia" on edelleen säilynyt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Leukemian epidemiologia lapsilla

Akuutin leukemian ilmaantuvuus lapsuusiässä on 2–5 tapausta 100 000 lasta kohden vuodessa. Akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) esiintyy 75–85 %:ssa lasten leukemiatapauksista, joten se on yleisin lapsuusiän onkologinen sairaus. ALL:ää esiintyy useimmin 2–5-vuotiailla lapsilla. Pojat sairastuvat hieman todennäköisemmin kuin tytöt (1,3:1).

Akuuttia ei-lymfoblastista leukemiaa (ANLL) esiintyy 0,6–0,8 tapausta 100 000 lasta kohden, ja se muodostaa 18–20 % kaikista lasten leukemioista. Aikuisilla ANLL on yleisin leukemian muoto, ja se muodostaa 70 % tapauksista. Sairastuneiden keski-ikä on 60 vuotta. Lapsilla ANLL on yleisempi ensimmäisinä elinvuosina, useammin pojilla.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Leukemian syyt lapsilla

Tiedetään, että akuutti leukemia on "klonaalinen" sairaus. Hematopoieettisessa solussa tapahtuva mutaatio johtaa sen erilaistumisen epäonnistumiseen kypsymättömimpien muotojen (ns. blastien) vaiheessa, mikä johtaa niiden lisääntymiseen. Tässä tapauksessa muodostuu pahanlaatuinen kasvain, joka korvaa luuytimen ja estää normaalin hematopoieesin. Kasvainsolut (blastit) poistuvat luuytimestä vereen ja leviävät sen mukana koko kehoon aiheuttaen leukemiaa aiheuttavan infiltraation eri kudoksiin ja elimiin. Blastien tunkeutumista veri-aivoesteen läpi ja sen jälkeen blastisolujen tunkeutumista kalvoihin ja aivoaineeseen kutsutaan neuroleukemiaksi.

Kaikilla kasvainsoluilla on yhteisiä biokemiallisia, morfologisia ja immunologisia ominaisuuksia, mikä todistaa niiden yhteisen alkuperän yhdestä mutatoituneesta solusta. Tärkein kysymys on, mitkä ovat tämän somaattisen mutaation syyt, sekä kehon puolustusjärjestelmien kyvyttömyys vastustaa kasvainprosessia.

Valtaosassa tapauksista on mahdotonta löytää mitään etiologista tekijää sairaudessa tietyllä potilaalla. Vain muutamista riskitekijöistä voidaan keskustella luotettavasti. Tiedetään, että ALL:n ilmaantuvuus lapsilla lisääntyi jyrkästi Japanissa Hiroshiman ja Nagasakin pommitusten jälkeen. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole näyttöä pienten säteilyannosten (esimerkiksi röntgensäteiden) vaikutuksesta akuutin leukemian kehittymiseen. Sädehoidon, kemoterapian, erityisesti sellaisten lääkkeiden kuin etoposidi, teniposidi, syklofosfamidi (syklofosfamidi), prokarbatsiinihydrokloridi (prokarbatsiini) käyttö minkä tahansa onkologisen sairauden hoidossa johtaa akuutin leukemian (yleensä ALL:n) kehittymiseen joillakin potilailla 2–9 vuoden kuluttua, jolla on erityisominaisuuksia. Tämä seikka mahdollisti sekundaarisen ALL:n erottamisen erilliseksi akuutin leukemian variantiksi nykyaikaisen luokituksen mukaan.

B-solu-ALL liittyy Epstein-Barrin viruksen aiheuttamaan infektioon. Muiden virusten, erityisesti laboratorioeläimillä leukemiaa aiheuttavien ja aikuisilla T-leukemian kehittymisestä vastaavien retrovirusten, roolia akuutin leukemian synnyssä lapsilla ei ole vahvistettu.

Akuuttia leukemiaa esiintyy merkittävästi useammin ihmisillä, jotka kärsivät tietyistä perinnöllisistä sairauksista. Näitä ovat ensinnäkin DNA:n korjaussairaudet, kuten Fanconin anemia, Bloomin oireyhtymä, Nijmegenin oireyhtymä ja muut. Primaarisissa immuunikatotyypeissä (ataksia-telangiektasia Louis-Barr, X-kromosomiin kytkeytynyt agammaglobulinemia, vaikea yhdistetty immuunikato jne.) kasvaimia vastustava immuniteetti kärsii ensin, mikä johtaa pahanlaatuisten kasvainten kehittymiseen. Akuuttia leukemiaa esiintyy myös väestössä keskimääräistä useammin lapsilla, joilla on muita perinnöllisiä sairauksia, kuten Downin oireyhtymä.

Mikä aiheuttaa leukemian lapsella?

Leukemian oireet lapsella

Akuutin leukemian kliiniset oireet lapsilla ovat hyvin vaihtelevia ja koostuvat oireista, jotka johtuvat luuytimen kasvaimen korvautumisesta (ja siitä johtuvasta normaalin hematopoieesin lakkaamisesta), sekä blastien (kasvainsolujen) tunkeutumisesta elimiin ja kudoksiin. Potilaan kliinistä tilaa arvioitaessa erotetaan seuraavat oireyhtymät.

Aneeminen oireyhtymä: yleinen heikkous, nopea väsymys, kalpea iho, systolinen sivuääni sydämen kärjessä, seurauksena anemiasta, joka liittyy riittämättömään punasolujen muodostumiseen luuytimessä. Tämä johtaa hemisen hypoksian kehittymiseen.

Verenvuoto-oireyhtymä, joka esiintyy mikroverenkiertoa aiheuttavana (petekiaali-täplä) verenvuodon tyyppinä. Sen ilmenemismuodot vaihtelevat vaikeusasteeltaan: pienistä petekioista ja ekkymooseista iholla ja limakalvoilla suuriin ihonalaisiin verenvuotoihin, vakavaan verenvuotoon limakalvoilta (nenän, ruoansulatuskanavan, munuaisten, kohdun). Verenvuotojen pääpiirteitä ovat leesion epäsymmetria, yhteys vahingoittavaan tekijään esiintymispaikan ja -ajan mukaan. Leukemian verenvuodon syynä on trombosytopenia, joka liittyy megakaryosyyttien katoamiseen tai suppressioon ja verihiutaleiden riittämättömään tuotantoon luuytimessä, joka korvautuu kokonaan kasvainsoluilla.

Hyperplastinen oireyhtymä: maksan ja pernan suureneminen (hepatosplenomegalia), imusolmukkeiden suureneminen (lymfadenopatia), leukemiainfiltraattien esiintyminen iholla (leukemidit), eri kudoksissa ja elimissä (kloroomat tai - nykyaikaisemmin - myeloidiset sarkoomat). Luukipu on yleinen oire, joka liittyy luuytimen blasti-infiltraatioon, osteoporoosiin ja luukalvon venymiseen. Suurentuneet imusolmukkeet ovat yleensä kivuttomia, tiheitä, "kylmiä", eivätkä ole sulautuneet ympäröiviin kudoksiin. Maksaa ja pernaa tunnusteltaessa havaitaan kivinen reuna, kipua voi esiintyä elinkapselin venymisen vuoksi.

Usein esiintyvät tartuntataudit johtuvat luuytimen leukosyyttien tuotannon häiriöistä. Tässä tapauksessa lapsi sairastuu vakaviin bakteeri-, sieni- ja virusinfektioihin ilman näkyvää syytä läheisilleen. Tyypillistä on useiden tartuntapesäkkeiden esiintyminen toisiinsa liittymättömillä alueilla (esimerkiksi keuhkokuume, välikorvatulehdus ja furunkuloosi).

Kasvaimen aiheuttama myrkytys: motivoimaton ruumiinlämmön nousu ilman näkyviä infektiopesäkkeitä, ruokahaluttomuus, painonpudotus, keskushermoston heikkeneminen.

Lasten leukemian neurologiset oireet voivat viitata leukemiaprosessin leviämiseen keskushermostoon (neuroleukemia). Kliininen kuva riippuu prosessin lokalisoinnista; leesio voi usein olla täysin oireeton. Tyypillisimpiä kliinisiä oireita ovat päänsärky, huimaus, lisääntynyt ruokahalu ja painonnousu. Voi esiintyä raajojen lihaskipua, kramppeja, oksentelua, niskakyhmyjen jäykkyyttä, Kerningin ja Brudzinskyn oireita sekä fokaalisia oireita.

Kaikentyyppisten akuuttien leukemiatyyppien yleisesti kuvaamien oireiden ohella sen eri muunnelmilla on myös omat kliiniset piirteensä, jotka eivät kuitenkaan ole ristiriidassa taudin yleisten oireiden kanssa.

Yleistynyt lymfadenopatia on tyypillisempi ALL:n eri varianteille, samoin kuin AML:n M4- ja M5-varianteille. T-lineaarisessa ALL:ssa välikarsinan imukudoselimet (kateenrauhanen ja imusolmukkeet) vaurioituvat useammin, ja tämän komplikaationa on hengitysteiden tukkeutuminen ja yläonttolaskimon kompressio-oireyhtymä (ylävartalon turvotus). Kypsälle B-lineaariselle ALL:lle on ominaista kasvainmassan nopea kasvu, ja hyperplastinen oireyhtymä ilmenee useammin imukudoksen lisääntymisenä pään ja kaulan alueella.

APL:n M2-variantissa kloroomia esiintyy useammin kuin muissa leukemiatyypeissä. APL:n M4- ja M5-varianteissa havaitaan useammin ikenen hyperplasiaa. Akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa (leukemia t(15; 17) tai M3 FAB:n mukaan) esiintyy vaikea hemorraginen oireyhtymä, joka liittyy ensisijaisesti koagulopatiaan ja johon liittyy siksi hematoomatyyppinen verenvuoto. Myös disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatiooireyhtymä voi ilmetä taudin ilmenemisen myötä APL:n M4-variantissa. M4-variantille on ominaista useammin esiintyvä keskushermoston alkuvaiheen vaurio - neuroleukemia. Kliinisessä kuvassa erytroblastileukemialle ovat tyypillisiä nivelkipu, serosiitti ja hemolyyttinen anemia. ONLL:n megakaryoblastiselle variantille on ominaista myelofibroosi ja osteoskleroosi, mikä vaikeuttaa huomattavasti luuydinpunktiobiopsiaa ja tekee punktion morfologisen tutkimuksen tulkinnasta ongelmallista.

Leukemian oireet lapsilla

Leukemian luokittelu

Jo vuonna 1889 Ebstein ehdotti leukemian polymorfismia ja sen jakamista akuuttiin ja krooniseen, ja Naegeli vuonna 1900 lymfoidi- ja myeloidiseen leukemiaan. Taudin luonteen tuntemuksen syventyessä, uusien potilastutkimusmenetelmien syntyessä ja hoitotulosten vertailun myötä, jotka aiemmin näyttivät olevan saman leukemian muodon samankaltaisia muunnoksia, on yhä selvempää, kuinka suuri ja heterogeeninen sairausryhmä piilee nimen "leukemia" alla.

Vuonna 1976 ehdotettu ranskalais-amerikkalais-brittiläinen luokittelu (FAB) on edelleen yleisesti hyväksytty maailmassa. Se luokittelee akuutit leukemiat kasvainsolujen morfologisten ominaisuuksien mukaan. Akuutti lymfoblastileukemia ja akuutti ei-lymfoblastileukemia erotetaan toisistaan.

Akuutti lymfaattinen leukemia (ALL).

• L1 - ALL, jolla on pieni lymfoblastimorfologia.
• L2 - ALL, jolla on suuri polymorfinen lymfoblastimorfologia.
• L3 - ALL, jolla on suurten polymorfisten lymfoblastien ja vakuolien morfologia.

Akuutti ei-lymfoblastinen leukemia (ANLL).

• M0 - erilaistumaton leukemia.
• Ml - myeloblastinen leukemia ilman kypsymistä.
• M2 - myeloblastinen leukemia kypsymisen myötä.
• M3 - promyelosyyttinen leukemia.
• M4 - myelomonosyyttinen leukemia ja myelomonosyyttinen leukemia eosinofilialla (M4eo).
• M5 - monoblastinen leukemia (M5a) ja monosyyttinen leukemia (M5b).
• MB - erytromyeloosi.
• M7 - megakaryoblastinen leukemia.

Valitettavasti kävi ilmi, että kasvainsolujen morfologiset piirteet eivät anna meille täydellistä tietoa kasvainten lajikkeista, odotetusta ennusteesta eivätkä aina mahdollista valita hoitotaktiikkaa tietylle potilaalle. Siksi Maailman terveysjärjestö (WHO) ehdotti vuonna 2001 uutta akuutin leukemian luokitusta, jonka tarkoituksena oli sovittaa yhteen lääkärit ja morfologit. Akuutti ei-lymfoblastinen leukemia (ANLL).

ONLL, jolla on tyypillisiä geneettisiä poikkeavuuksia:

• ONLL, jossa kromosomi 8 siirtyy kromosomiin 21, mikä johtaa AML1/ETO-geenin muodostumiseen (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL, jossa kromosomin 16 inversio tai translokaatio (inv 16(p 13q22) tai t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL, jossa kromosomin 15 translokaatio kromosomiin 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL, jossa on erilaisia kromosomin 11 poikkeavuuksia (11 r23).
• ONLL, jolla on monilinjainen dysplasia:
• ONLL preleukemian (myelodysplastinen oireyhtymä tai myeloproliferatiivinen sairaus) taustalla;
• ONLL ilman todistettua preleukemiaa, mutta vähintään 50 %:n soluista dysplasiaa, merkkejä useista myeloidisista erilaistumislinjoista.
• Hoitoon liittyvä ANLL on sekundaarinen ANLL. Tämä tyyppi kehittyy potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet kemoterapiaa johonkin muuhun onkologiseen sairauteen.
• ONLL, jota ei ole sisällytetty kolmeen edelliseen ryhmään, luokitellaan RAV-luokituksen morfologisten kriteerien mukaan, jossa erotetaan 8 alatyyppiä. Tässä ryhmässä erotetaan toisistaan variantit, jotka esiintyvät erikseen (erittäin harvoin) lapsuudessa:
  • akuutti basofiilinen leukemia;
  • akuutti panmyeloosi myelofibroosin kanssa;
  • myeloidinen sarkooma.

Erikseen erotetaan akuutti bifenotyyppinen leukemia, jossa kasvainsoluilla on morfologisia, sytokemiallisia, immunologisia myeloidisten ja lymfoidisten erilaistumislinjojen merkkejä tai samanaikaisesti B- ja T-lineaarisia merkkejä. Tähän akuutin leukemian ryhmään kuuluvat myös niin sanotut bilineaariset variantit, joissa kasvain koostuu useista itsenäisistä blastisolujen klooneista.

Akuutti lymfaattinen leukemia (ALL) jaetaan variantteihin lymfoblastien immunologisten ominaisuuksien mukaan, jotka reagoivat epäonnistumiseen erilaistumisen eri vaiheissa T- tai B-lymfosyyteiksi.

T-lineaariset vaihtoehdot:

• pro-T;
• ennen T:tä;
• kypsä T.

B-lineaariset vaihtoehdot:

• pro-B;
• esi-esi-B (tai yleinen);
• esi-B;

F on kypsä B-soluvariantti, jolla on FAB:n mukaan b3-solumorfologia.

Lisäksi erotetaan ALL, joilla on tyypillisiä geneettisiä poikkeavuuksia.

• ALL, jossa on Philadelphia-kromosomi t(9;22)(q34;ql1) BCR/ABL.
• ALL, jossa on translokaatio t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL, jossa on translokaatio t(12;21) TEL/AM L.

WHO:n luokittelu mahdollistaa erilaisten terapeuttisten ryhmien tarkemman tunnistamisen ja taudin ennusteen määrittämisen. ONLL-varianteille, joissa on t(8;21), t(15;17), inv16 ja suunnilleen vastaavat FAB:n mukaiset morfologiset variantit (M2, M3, M4eo), on ominaista suhteellisen suotuisa ennuste polykemoterapian aikana. Samanaikaisesti ONLL-varianteille, joissa on llq23 MLL, sekundaarinen ONLL ja ONLL, jossa on multilineaarinen dysplasia, on ominaista erittäin huono ennuste huolimatta nykyaikaisten protokollien mukaisesti suoritetusta kemoterapiasta.

Allergisessa lymfoblastisessa lymfoomassa (ALL) ennuste on huonoin Philadelphia-kromosomin omaavilla ALL-tapauksilla ja infantiililla ALL t(4;11) -muodolla, joka ilmenee ensimmäisenä elinvuotena. Samaan aikaan ALL t(12;21) ja hyperdiploidit variantit, joissa kasvainsolujen kromosomimäärä on lisääntynyt, reagoivat hoitoon suhteellisen hyvin.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Miten tunnistaa leukemia lapsilla?

Diagnoosi perustuu tyypilliseen kliiniseen kuvaan, anamneesiin ja laboratoriokokeisiin. Jos epäillään akuuttia leukemiaa, on tehtävä täydellinen verenkuva, johon sisältyy pakollinen valkosolujen määrän laskeminen. Akuutin leukemian täydellisen verenkuvan pääominaisuuksia ovat myös normaalin hematopoieesin heikkenemiseen viittaavat merkit - anemia, trombosytopenia, agranulosytoosi (hemoglobiini-, punasolu-, verihiutale- ja neutrofiiliarvojen lasku). Valkosolujen määrää laskettaessa on tyypillistä leukeminen gaping - varhaisten granulosyyttien esiasteiden (blastien, myeloblastien, promyelosyyttien) esiintyminen, joita normaalisti ei ole perifeerisessä veressä, ja kypsien segmentoituneiden neutrofiilien esiintyminen ilman myöhäisiä esiasteita, joita voi esiintyä leukemoidireaktiossa (juovaiset neutrofiilit, metamyelosyytit). Blastisolujen esiintyminen leukosyyttikaavassa anemian, trombosytopenian ja agranulosytoosin yhteydessä tekee akuutin leukemian diagnoosin selväksi jo yleisessä verikokeessa, mutta diagnoosin vahvistamiseksi ja akuutin leukemian tyypin määrittämiseksi tarvitaan luuydinbiopsia.

Luuydintutkimus tehdään yleensä punktiobiopsialla suoliluun etu- tai takaosan yläosan lantiosta. Joskus tehdään rintalastan yläkolmanneksen punktio (rintalastan punktio), ja ensimmäisten elinviikkojen aikana lapsilla kantaluun tai sääriluun kyhmyn punktio. Tällöin saadaan nestemäistä punaista luuydintä, jolle tehdään morfologisia, sytokemiallisia, immunologisia ja geneettisiä testejä akuutin leukemian tyypin selvittämiseksi. Biopsiaa suoritettaessa tulee aina noudattaa referenssitestien periaatetta (samanlaisten analyysien tekeminen eri, riippumattomissa laboratorioissa).

Luuytimen morfologinen (sytologinen) tutkimus on hematopoieettisten solujen (myelokaryosyyttien) lukumäärän laskeminen standardivärjäyksellä. Myelogrammi on tämän laskennan tulos, joka esittää luuytimen solupopulaatioiden prosenttiosuuden. Akuutin leukemian diagnoosikriteeri on yli 30 % leukemia- (blasti-) soluja (WHO:n kriteeri - yli 20 %). Morfologisessa tutkimuksessa määritetään myös blastisolujen rakenteelliset ominaisuudet, jotka yhdessä niiden sytokemiallisten ominaisuuksien kanssa muodostavat perustan leukemian RAB-luokitukselle.

Sytokemiallinen tutkimus perustuu blastisolujen erilaistumislinjojen havaitsemiseen arvioimalla niissä olevien erilaisten biokemiallisten markkerien (pääasiassa entsyymien) läsnäoloa. Korkea myeloperoksidaasiaktiivisuus (MPO) on spesifinen myeloidiselle, granulosyyttiselle erilaistumislinjalle. Lymfoblastit ja megakaryoblastit ovat aina MP O-negatiivisia. Monoblastit voivat olla joko MPO-positiivisia tai negatiivisia. Reaktio lipideihin Sudanmustalla on vähemmän spesifinen, se on yleensä positiivinen samoissa soluissa kuin MPO. Harvinaisissa tapauksissa havaitaan Sudan-positiivisia lymfoblasteja. Niinpä MPO- ja Sudan-positiivisiin leukemiavariantteihin kuuluvat FAB:n mukaan M1-, M2-, M3- ja M4-variantit. Monosyyttisen ja megakaryosyyttisen erilaistumissarjan markkeri on epäspesifinen esteraasi (alfa-naftyyliesteraasi), jota natriumfluoridi estää, eli M4-, M5- ja M7-variantteja voidaan FAB:n mukaan pitää NE-NaP-positiivisina. Glykogeenivärjäystä (PAS-reaktio) käytetään ALL:n ja ALL:n erotusdiagnostiikkaan. Lymfoblasteissa PAS-reaktio ilmenee rakeina, kun taas myeloidista alkuperää olevissa soluissa havaitaan sytoplasman diffuusi värjäytyminen. On olemassa muitakin sytokemiallisia testejä, mutta tämä menetelmä ei mahdollista kaikkien WHO:n luokituksen mukaisten akuutin leukemian tyyppien määrittämistä. Sen pääasiallinen sovellusalue on myeloidinen leukemia. Jokaisessa yksittäistapauksessa erityyppisten akuutin leukemian diagnoosi voidaan tehdä vain kaikkien tutkimusmenetelmien (morfologinen, sytokemiallinen, immunologinen, geneettinen) perusteella.

Immunologinen testaus on erittäin tärkeää ennen kaikkea ALL-varianttien määrittämisessä sekä AML-varianttien erotusdiagnoosissa. Menetelmä perustuu eri erilaistumislinjojen ja kypsyysvaiheiden leukemiasolujen kalvo- ja sytoplasmamerkkien määrittämiseen käyttämällä leimattuja monoklonaalisia vasta-aineita. Tällä menetelmällä määritettyjen kasvainsolumerkkiaineiden joukkoa kutsutaan immunofenotyypiksi. Viime vuosina virtaussytometriamenetelmästä on tullut yleisimmin käytetty immunofenotyypityksen tulosten arviointiin, sillä se mahdollistaa leimattujen soluelementtien lukumäärän automaattisen laskemisen ja siten lopullisen johtopäätöksen tekemisen luuydinpunktiopäivänä. Leukosyytti-antigeenien kansainvälistä erilaistumisklusterijärjestelmää (CD) käytetään blastisolujen immunofenotyypin arviointiin. ALL:n diagnosoinnissa on tärkeää määrittää niin sanotut varhaiset markkerit, joita esiintyy erilaistumattomissa lymfoblasteissa (CD34, CD10) sekä B-solujen (CD19, CD20, CD22) ja T-solujen (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) erilaistumislinjojen antigeeneissä. Immunofenotyypin perusteella ALL-variantin lopullinen diagnoosi voidaan tehdä nykyaikaisen luokituksen mukaisesti. ANLL:n tapauksessa on tarpeen määrittää veren kantasolujen (CD34), myeloblastien ja monoblastien (CD13, CD33), megakaryoblastien (CD61), erytroblastien (glykoforiini A) ja muiden eri kypsyysvaiheissa olevien erilaistumislinjojen soluissa esiintyvien merkkiaineiden antigeenit.

Geenitestaus tarkoittaa yleensä tyypillisimpien ja yleisimpien geneettisten poikkeavuuksien etsimistä, joita tarvitaan tarkan diagnoosin tekemiseen WHO:n luokituksen mukaisesti. Tätä varten käytetään molekyyligeneettistä testausta, joka perustuu polymeraasiketjureaktioon (PCR). Etsitään spesifisiä mutaatioita (kimeerisiä geenejä). PCR mahdollistaa paitsi erityyppisten leukemioiden diagnosoinnin, myös hoitotulosten arvioinnin, niin sanotun minimaalisen jäännöstaudin (MRD), tilanteessa, jossa luuytimessä on edelleen morfologisessa testissä erottamattomia blastisoluja. Joissakin tapauksissa käytetään tavanomaista sytogeneettistä testausta (karyotyypitys), jonka avulla voidaan arvioida koko kromosomijoukko. Se on välttämätön kromosomien lukumäärän muutosten diagnosoinnissa sekä harvinaisten poikkeavuuksien etsimisessä. Lisäksi käytetään fluoresoivaa in situ -hybridisaatiomenetelmää (FISH), jonka avulla voidaan havaita kimeerisiä geenejä suurella tarkkuudella käyttämällä DNA-koettimia, esimerkiksi käyttämällä valmiita luuytimen sytologisia preparaatteja.

Keskushermoston vaurioiden (neuroleukemia) havaitsemiseksi on myös tutkittava aivo-selkäydinneste; tätä varten tehdään lannepunktio. Määritetään proteiinin ja glukoosin pitoisuus ja suoritetaan sedimentin sytologinen tutkimus (sytoosi). Diagnostinen on viiden tai useamman blastisolun havaitseminen mikrolitraa kohden. Jos aivo-selkäydinnesteessä on tyypillisiä neurologisia oireita ja diagnostisen määrän kasvainsoluja puuttuu, tehdään pään tietokone- tai magneettikuvaus neuroleukemian diagnosoimiseksi.

Neuroleukemian diagnosoimiseksi on tarpeen hakea erikoislääkäreiden (neurologin ja silmälääkärin) apua. Tässä suhteessa silmänpohjan tutkimuksella on perustavanlaatuinen merkitys. Tyypillisesti valtimoiden ja laskimoiden värierot häviävät. Laskimot ovat laajentuneita, mutkittelevia ja runsasverisiä, ja hidas verenvirtaus niissä muistuttaa hiekan kaatamista tiimalasissa. Perifeeristen alueiden laskimoiden seinämät ovat peittyneet valkoiseen "holkkiin", joka edustaa paravasaalisia blastien kertymiä. Joskus havaitaan valkoisia kyhmyjä, joita ympäröi punertava reunus. Usein havaitaan verkkokalvon samentumista ja näköhermon välilevyn rajojen laajenemista. Joskus voi näkyä verenvuotoja ja siitä johtuvaa verkkokalvon irtaumaa.

Vatsanontelon ja retroperitoneaalisen tilan ultraäänitutkimus (UA) tehdään kaikille potilaille, joilla epäillään akuuttia leukemiaa. Sen avulla voidaan havaita parenkyymielinten fokaalisia leukemiamuutoksia, suurentuneita imusolmukkeita ja kloroomien muodostumista viskeraalisissa kudoksissa. Kivesten ultraäänitutkimus pojilla on erittäin tärkeä muutosten diagnosoinnissa, koska ne voivat usein olla uusiutumisen lähde tulevaisuudessa.

Rintakehän röntgenkuvausta käytetään mediastinumin keuhkojen ja imusolmukkeiden vaurioiden diagnosointiin.

Akuutti leukemia lapsilla on vakava systeeminen sairaus, joka vaikuttaa tavalla tai toisella kaikkiin elimiin ja kehon järjestelmiin. Siksi näiden vaurioiden diagnosoimiseksi kaikille potilaille tehdään biokemiallinen verikoe, johon sisältyy pakollinen jäännöstypen (virtsahappo, urea, kreatiniini), maksan ja haiman entsyymiaktiivisuuden (ALAT, ASAT, γ-GTP, alkalinen fosfataasi, LDH, amylaasi), kokonaisproteiinipitoisuuden, suoran ja epäsuoran bilirubiinin, elektrolyyttien sekä akuutin vaiheen vasteindikaattoreiden (C-reaktiivinen proteiini, seromukoidi) määritys. Ensisijaista on solujen hajoamisindikaattoreiden (kaliumpitoisuus, virtsahappo, LDH-aktiivisuus) määrittäminen, mikä voi viitata niin vakavaan komplikaatioon kuin akuuttiin tuumorilyysioireyhtymään, joka vaatii välitöntä hoitoa.

Vakavien systeemisten häiriöiden määrittämiseksi arvioidaan myös sydänlihaksen tila (elektrokardiografia, sydämen kaikukuvaus), hemostaasin järjestelmän tila (koagulogrammi) ja virtsateiden tila (yleinen virtsaanalyysi). Lisäksi tutkitaan seerumin immunoglobuliinitasoja ja tehdään serologisia testejä useiden verensiirtoon liittyvien infektioiden (HIV, kuppa, hepatiitti, SMU) sekä opportunististen infektioiden (mykoplasma, klamydia, herpesvirukset, vesirokko, Epstein-Barrin tauti) varalta.

Differentiaalidiagnostiikka

Differentiaalidiagnostiikka suoritetaan ensisijaisesti niin sanotuilla leukemoidireaktioilla, joissa yleisessä verikokeessa tapahtuu muutoksia (esiasteita, epätyypillisiä leukosyyttejä, anemiaa havaitaan), ja voi esiintyä myös hepatosplenomegaliaa ja lymfadenopatiaa. Nämä muutokset ovat taudin reaktiivisia ilmentymiä (useimmiten tartuntaprosessi).

Tarttuva mononukleoosi on Epstein-Barrin viruksen aiheuttama sairaus, jolle on ominaista kuume, hepatosplenomegalia, yleistynyt lymfadenopatia, epätyypilliset mononukleaariset solut yleisessä verikokeessa, anemia ja trombosytopenia.

Yleistynyt sytomegalovirus ja muut opportunististen patogeenien aiheuttamat infektiot voivat esiintyä samankaltaisilla oireilla, mikä on erityisen tyypillistä pienille lapsille. Vanhemmilla lapsilla on usein tehtävä erotusdiagnoosi tuberkuloosiin.

Vakavissa septisissä prosesseissa yleisessä verikokeessa voi esiintyä anemiaa, trombosytopeniaa, leukosytoosia ja esiasteiden esiintymistä aina blasteihin asti.

Useissa sidekudoksen systeemisissä sairauksissa, pääasiassa systeemisessä lupus erythematosuksessa ja pannikuliitissa, pansytopeniaa voi esiintyä yhdessä kuumeen, hepatosplenomegalian ja verenvuotoisen ihottuman kanssa.

Muita systeemisiä verisairauksia ovat aplastinen anemia, krooninen myelogeeninen leukemia blastikriisivaiheessa jne. Pansytopenia voi liittyä vaikeaan B12-vitamiinin ja folaatin puutteesta johtuvaan megaloblastiseen anemiaan. Samanlaisia hemorragisen oireyhtymän ja trombosytopenian ilmenemismuotoja esiintyy myös idiopaattisessa trombosytopenisessa purppurassa, joskus yhdessä posthemorragisen anemian ja lymfadenopatian (reaktiivisen infektioperäisen) kanssa. Pansytopenia voi liittyä aplastisen kriisin kulkuun, ja anemia ja leukosytoosi varhaisten esiasteiden ilmaantumiseen - hemolyyttisen kriisin kulkuun erilaisissa hemolyyttisissä anemioita.

Pansytopenia, johon liittyy blastisolujen havaitseminen luuytimessä, voi esiintyä kiinteiden kasvainten metastaasien yhteydessä.

Yleisen verikokeen reaktiivisten muutosten erityispiirre on akuutille leukemialle tyypillisen leukemiaraon puuttuminen, sillä esiastesoluilla on erilainen morfologia kuin kasvaimella. Yksityiskohtainen anamneesi ja lisätutkimusten, pääasiassa serologisten tutkimusten, määrääminen voivat olla hyvä apu erotusdiagnoosin suorittamisessa. Kaikissa epäilyttävissä tapauksissa on suositeltavaa tehdä luuytimen punktiobiopsi. On muistettava, että tartuntataudin havaitseminen ei sulje pois akuutin leukemian diagnoosia, vaan päinvastoin, se voi olla yksi oireista, jotka antavat aiheen epäillä sitä.

Leukemian diagnosointi lapsella

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leukemian hoito lapsilla

Akuutin leukemian hoito lapsilla tulisi suorittaa vain erikoistuneessa sairaalassa, jossa on tarvittavat tekniset valmiudet: laboratoriotilat, tehohoitoyksikkö tai osasto, verensiirtolaitteet, koulutettu ja pätevä henkilöstö.

Lasten akuutin leukemian hoidon perusta on polykemoterapia, joka, kuten muidenkin onkologisten sairauksien hoidossa, määrätään hoitoprotokollassa. Protokolla on joukko sääntöjä, jotka heijastavat tietyn kemoterapialääkkeen ajoitusta, annoksia, antotapaa ja olosuhteita, määrittelevät luettelon pakollisista tutkimuksista sekä ensisijaista diagnostiikkaa että hoidon tehokkuuden arviointia varten ja niin sanotun minimaalisen jäännöstaudin seurantaa varten. Protokolla määrittelee myös päivystyshoidon ajankohdan ja ehdot. Riippuen tietyn onkologisen sairauden muodon esiintymistiheydestä väestössä, on olemassa kansainvälisiä ja kansallisia protokollia, jotka yhdistävät kokonaisia hematologisten klinikoiden verkostoja. Yksi näistä klinikoista vastaa tietyn onkologisen sairauden nosologisen muodon tutkimuskeskuksesta ja harjoittaa kunkin potilaan hoitoa koskevan tiedon keräämistä, tieteellistä ja tilastollista käsittelyä, tarjoaa neuvonta-apua, diagnostisten testien viitetarkistusta ja kehittää protokollan päivitystä saatujen empiiristen kokemusten ja nykyaikaisten peruskehitysten perusteella. Tutkimuskeskuksen toinen tärkeä tehtävä on potilaiden satunnaistaminen. Saman diagnoosin ja kliinisen tilan omaavat potilaat saavat erilaisia hoitoja hoidon eri vaiheissa. Tuloksena olevien ryhmien hoitotuloksia verrataan ja saatuja tietoja käytetään protokollan parantamiseen.

Nykyaikainen lähestymistapa sisältää lasten akuutin leukemian eri varianttien spesifisen hoidon jakamalla ne useiden oireiden perusteella eri terapeuttisiin ryhmiin riskitekijöiden mukaisesti. Eri klinikat käyttävät erilaisia protokollia akuutin leukemian eri muotojen hoitoon. Kemoterapialääkkeiden yhdistelmät, annokset ja antotavat vaihtelevat. ALL-hoidon eri vaiheissa käytetään yleensä glukokortikoideja (prednisoloni, deksametasoni, metyyliprednisoloni), alkaloideja (vinkristiini), antrasykliinejä (daunorubisiini), entsyymejä (beeta-asparaginaasi), antimetaboliitteja (metotreksaatti, merkaptopuriini, tioguaniini, sytarabiini), alkyloivia aineita (syklofosfamidi, ifosfamidi) jne. AML:n hoitoon käytetään pääasiassa antrasykliinejä (daunorubisiini, idarubisiini, mitoksantroni), antimetaboliitteja (sytarabiini, purinetoli), alkaloideja (etoposidi) jne.

Akuutin leukemian polykemoterapian klassiset periaatteet lapsilla ovat vaiheittaisen hoidon toteuttaminen: remission induktio, konsolidointi, ylläpitohoito, komplikaatioiden (esimerkiksi neuroleukemian) ehkäisy tai hoito.

Induktion päätavoitteena on saavuttaa kliininen ja hematologinen remissio - taudin kliinisten oireiden ja blastisolujen katoaminen luuytimestä (alle 5 % myelogrammissa).

Seuraava vaihe on konsolidointi, jonka aikana käytetään yleensä muita kemoterapia-aineiden yhdistelmiä, joilla pyritään torjumaan taudin minimaalisia ilmentymiä (luuytimessä oleva jäännöskasvainmassa, jota ei voida havaita rutiininomaisella sytologisella tutkimuksella ja joka vaatii molekyyligeneettisten menetelmien käyttöä). Minimaalisen jäännöstaudin katoaminen on tyypillistä molekyyliremissioon.

Ylläpitohoito tarkoittaa pitkäaikaista pieniannoksisten solunsalpaajalääkkeiden käyttöä taudin varhaisen uusiutumisen ehkäisemiseksi. Tällä hetkellä ylläpitohoitoa ei käytetä kaikentyyppisiin akuutteihin leukemioihin.

Neuroleukemian hoito on vaikea tehtävä, koska solunsalpaajat, suun kautta tai parenteraalisesti annettuna, läpäisevät huonosti veri-aivoesteen. Potilailla, joilla ei ole keskushermostovaurioita, on tarpeen suorittaa neuroleukemian estohoito, joka koostuu solunsalpaajien säännöllisestä intratekaalisesta antamisesta lannepunktioiden aikana ja profylaktisesta kallon sädehoidosta. Neuroleukemian hoitoon käytetään myös solunsalpaajien intratekaalista antoa ja sen jälkeen sädehoitoa. Tässä tapauksessa asennetaan kuitenkin erityinen Ommaya-säiliö, jonka avulla solunsalpaajia voidaan antaa keskushermostoon (suoraan aivojen kammioihin) useammin.

Viime vuosina on kiinnitetty erityistä huomiota vaihtoehtoisten lääkkeiden, kuten erilaistumisaineiden ja monoklonaalisten vasta-aineiden, sisällyttämiseen hoitoprotokolliin kemoterapian rinnalla. Akuutin promyelosyyttisen leukemian [APML 1(15;17)] hoidossa käytetään kemoterapian ohella A-vitamiinijohdannaista, tretinoiinia (ATRA). Sillä ei ole sytostaattista vaikutusta eli se ei tapa kasvainsoluja, vaan antaa niiden kypsyä, erilaistua ja myöhemmin apoptoosin läpikäydä, kuten kaikki kehon ei-kasvainsolut. Tretinoiinin käyttö APML 1(15;17):n hoidossa on mahdollistanut ennennäkemättömän korkean myelooisen leukemian eloonjäämisasteen - 85 %:n - saavuttamisen tässä potilasryhmässä.

Lisäksi monoklonaalisia anti-CD20-vasta-aineita (rituksimabi) käytetään tällä hetkellä kypsän solun B-ALL:n hoitoon, jolloin kasvainsolut voidaan kiinnittää ja siten tehostaa kemoterapia-lääkkeiden vaikutusta niihin. Muita erilaistumistekijöitä kehitetään parhaillaan kliinisen tutkimuksen vaiheessa - tyrosiinikinaasin estäjiä (imatinibimesylaatti), histoniasetylaasin estäjiä (depakiini), monoklonaalisia vasta-aineita - anti-CD33 (gemtutsumabi), anti-CD52 (alemtutsumabi), interleukiinit ja monet muut.

Yksi terapeuttisten protokollien kehittämisen pääalueista on menetelmien kehittäminen niin sanotun minimaalisen jäännöstaudin (MRD) arvioimiseksi – tilan, jossa pieni kasvainsolupopulaatio on jäljellä valomikroskopialla havaitsemattomissa. Tässä tilanteessa blastien läsnäolo voidaan määrittää vain molekyylimenetelmillä. Juuri MRD:n torjuntaan kaikki hoito on suunnattu ensimmäisen vaiheen – remission induktion – päättymisen jälkeen. MRD-arviointimenetelmien standardointi mahdollistaa riskiryhmien uuden tunnistamisen jo polykemoterapian myöhemmissä vaiheissa ja taudin uusiutumisen tehokkaamman ehkäisyn.

Allogeenista hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT) (luuydin, perifeerisen veren kantasolut, napanuoraveri) käytetään useiden akuutin leukemian varianttien hoitoon, pääasiassa relapseissa ja riskiryhmiin kuuluvissa primaaripotilaissa. HSCT-menetelmän käyttöaiheet ja ominaisuudet määräytyvät myös kussakin tapauksessa hoitoprotokollan mukaan ja riippuvat akuutista leukemiavariantista, riskiryhmästä, sukulaisluovuttajan saatavuudesta ja siirteen histoyhteensopivuuden asteesta. Pääasiallinen toimintaperiaate on myeloablaatio (vastaanottajan luuytimen, joka sisältää kasvainsoluja, radikaali poistaminen) sekä kasvaimia estävän immuniteetin aktivointi "graft-versus-leukemia" -ilmiön perusteella.

Miten leukemiaa hoidetaan lapsilla?

Leukemian ennuste lapsilla

Lasten akuutti leukemia, kuten muutkin onkologiset sairaudet, johtaa ilman erityistä hoitoa kuolemaan 100 %:ssa tapauksista. Nykyaikaisen hoidon tuloksia arvioitaessa puhutaan viiden vuoden eloonjäämisasteesta, joka voi olla yleinen (pois lukien relapsi) ja tapahtumaton (ottaen huomioon relapsitapaukset). Näitä indikaattoreita määrittävä päätekijä on kasvaimen biologia, ensisijaisesti sen geneettinen variantti, sekä morfologiset, immunologiset variantit, kuten edellä mainittiin. Tietty rooli on myös potilaan kliinisellä tilalla diagnoosin tekohetkellä. Tässä tapauksessa leukosytoosin määrä ääreisveressä, neuroleukemian esiintyminen tai puuttuminen ja potilaan ikä ovat tärkeitä. Yleisellä ALL-potilasryhmällä tapahtumaton eloonjääminen on 70 %, ONLL-potilailla - 50 %.

Avohoidon seuranta ja suositukset määräytyvät kussakin tapauksessa hoitoprotokollan mukaan ja riippuvat akuutin leukemian tyypistä ja riskiryhmästä. Avohoidon seuranta on suoritettava erikoistuneessa hematologisessa keskuksessa. Sen pääperiaatteet ovat taudin remission varmistaminen, säännölliset tutkimukset, yleinen verikoe ja tarvittaessa minimaalisen jäännöstaudin, sisäelinten toiminnan ja keskushermoston tilan seuranta.

Kantasolusiirron läpikäyneille potilaille tehdään erityisseuranta. Näiden potilaiden elinsiirtokuntoa on seurattava (kimerismin testaus - luovuttajan hematopoieettisen järjestelmän molekyylimerkkiaineiden esiintyminen), niin sanotun käänteishyljintäreaktion seuranta ja infektiotilan arviointi (pääasiassa säännöllinen seulonta erilaisten virusinfektioiden varalta).