Krooninen myeloleukemia lapsilla

Krooninen myelooinen leukemia lapsilla (KML) on kroonisen leukemian muoto, jolle on ominaista myeloidisolujen lisääntynyt ja säätelemätön klonaalinen lisääntyminen luuytimessä, mikä ilmenee kasvaimen muodostumisena, joka koostuu kypsistä granulosyyteistä ja niiden esiasteista, jotka ovat kroonisessa vaiheessa.

Tautiin liittyy niin kutsutun Philadelphia-kromosomin translokaatio t(9;22) muodostuminen ja kimeerisen BCR/ABL-geenin muodostuminen.

Lapsen krooninen myelooinen leukemia kuvattiin 1800-luvun alussa ensimmäisenä muiden onkohematologisten sairauksien joukossa. 1900-luvun puolivälissä KML:stä tuli ensimmäinen onkologinen sairaus, jonka patogeneesin molekyylipohja selvitettiin, ja 1900-luvun lopulla se oli yksi ensimmäisistä, johon kehitettiin niin sanottu piste-(kohde)hoito, jossa lääke vaikuttaa selektiivisesti kasvainsolun molekyylikohteeseen, mikä laukaisee hallitsemattoman lisääntymisen prosessit.

[ 1 ], [ 2 ]

Kroonisen myelooisen leukemian epidemiologia lapsilla

Krooninen myelooinen leukemia on yleinen kaikissa ikäryhmissä, mutta yleisin vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla. Se on yleisin 50–60-vuotiailla. Ilmaantuvuus on 1–2 tapausta 100 000 asukasta kohden vuodessa, ja miehet sairastuvat useammin kuin naiset. Lapsilla KML:n ilmaantuvuus on 0,1–0,5 tapausta 100 000 lasta kohden, mikä on 3–5 % kaikista leukemiamuodoista. Se on yleisin yli 10-vuotiailla lapsilla.

Kroonisen myelooisen leukemian ilmaantuvuus on 0,12 tapausta 100 000 lasta kohden vuodessa, eli krooninen myelooinen leukemia muodostaa 3 % kaikista lasten leukemioista.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kroonisen myelooisen leukemian syyt lapsilla

Kroonisen myelooisen leukemian syytä lapsilla ei tiedetä. Ainoa kuvattu KML:n riskitekijä on ionisoiva säteily. Esimerkiksi KML:n ilmaantuvuuden lisääntymistä on raportoitu Hiroshiman ja Nagasakin atomipommitusten uhreilla vuonna 1945 sekä spondyloartriittia sairastavilla potilailla, jotka saivat röntgenhoitoa.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Miten krooninen myelooinen leukemia kehittyy lapsilla?

Lasten krooninen myelooinen leukemia on ensimmäinen onkologinen sairaus, jossa on todettu Philadelphia-kromosomiksi kutsuttu geneettinen vika. Tämä poikkeama on saanut nimensä löytöpaikasta - Philadelphian kaupungista Yhdysvalloissa, jossa Peter Nowell (Pennsylvanian yliopisto) ja David Hungerford (Fox Chase Cancer Center) sen ensimmäisen kerran havaitsivat ja kuvasivat vuonna 1960.

Tämän translokaation seurauksena osia kromosomeista 9 ja 22 yhdistyy. Tässä tapauksessa osa BCR-geenistä kromosomista 22 on yhteydessä kromosomin 9 tyrosiinikinaasigeeniin (ABL). Muodostuu poikkeava BCR/ABL-geeni, jonka tuote on poikkeava tyrosiinikinaasi - proteiini, jonka molekyylipaino on 210 kDa (nimetty p210:ksi). Tämä proteiini aktivoi monimutkaisen entsyymiketjun, joka säätelee solusykliä, kiihdyttäen siten solujen jakautumista ja estää DNA:n palautumis- (korjaus-)prosesseja. Tämä johtaa solun genomin epävakauteen, mikä tekee siitä alttiimman uusille mutaatioille.

Kroonisen myelooisen leukemian oireet lapsilla

Kroonisen myelooisen leukemian oireet lapsilla vaihtelevat potilaan taudin vaiheen mukaan. Krooninen vaihe on pitkään oireeton. Sen ainoa ilmenemismuoto voi olla suurentunut perna. Diagnoosi voidaan tänä aikana tehdä yleisellä verikokeella. Potilaat kokevat heikkoutta, lisääntynyttä väsymystä, kipua ja painon tunnetta vasemmassa hypokondriumissa, joka erityisesti lisääntyy syömisen jälkeen. Joskus havaitaan hengenahdistusta, joka liittyy keuhkojen liikeradan vähenemiseen, jota rajoittaa suuri perna. Maksan suureneminen KML:n kroonisessa vaiheessa on toissijainen suurentuneelle pernalle, eikä sitä havaita kaikilla potilailla.

Kiihtyvyysvaihe (taudin eteneminen, kiihtyminen) eroaa kliinisesti vain vähän kroonisesta vaiheesta. Pernan tilavuus kasvaa nopeasti. Veren basofilia voi ilmetä kliinisesti histamiinin vapautumiseen liittyvinä reaktioina (ihon kutina, kuumuuden tunne, löysät ulosteet). Tälle vaiheelle on ominaista ajoittainen ruumiinlämmön nousu ja taipumus tartuntatauteihin. Vaiheen lopussa voi esiintyä kipua luissa ja nivelissä.

Blastikriisivaihe (terminaalinen, blastivaihe) muistuttaa kliinisiltä ilmentymiltään akuuttia leukemiaa. Kehittyy voimakas myrkytysoireyhtymä. Aneeminen oireyhtymä liittyy riittämättömään erytropoieesiin. Trombosytopenian aiheuttama verenvuoto-oireyhtymä ilmenee mikrokiertoverenvuotona (petekiaalipilkkuisena) - useina petekioina, ekkymooseina ja limakalvojen verenvuotona. Hyperplastinen oireyhtymä ilmenee maksan ja pernan massan kasvuna, blasti-infiltraationa eri elimiin ja kudoksiin, lymfadenopatiana ja luukipuna. Suurentunut maksa, joka on verrattavissa suurentuneeseen pernaan, havaitaan KML:ssä vain blastikriisivaiheessa; aiemmissa vaiheissa perna on aina suurempi kuin maksa tilavuudeltaan. Siksi suurentunut maksa voi olla yksi taudin epäsuotuisista oireista.

Nuoruusiän krooninen myelooinen leukemia

Yleensä esiintyy alle 2–3-vuotiailla lapsilla, ja sille on ominaista aneemisten, verenvuotoisten, myrkytys- ja proliferatiivisten oireyhtymien yhdistelmä. Anamneesissa ja usein klinikalle tullessa havaitaan ekseemaa. Verikokeessa havaitaan vaihtelevassa määrin anemiaa (jolla on taipumusta makrosytoosiin), trombosytopeniaa, kohonnutta laskettua verenkierrosta (ESR) ja leukosytoosia, joka nousee jyrkästi myeloblasteihin asti (2–50 % tai enemmän), ja kaikkia siirtymämuotoja (promyelosyytit, myelosyytit, nuoret, band-neutrofiilit) esiintyy, ja niillä on voimakasta monosytoosia. Leukosytoosi vaihtelee yleensä välillä 25–80 x 10 /l. Luuytimessä - lisääntynyt solukkuus, megakaryosyyttisen alkion suppressio; blastisolujen prosenttiosuus on pieni ja vastaa ääreisveren osuutta, mutta niillä kaikilla on anaplasian merkkejä. Nuoruusiän muodon tyypillisiä laboratoriomerkkejä ovat myös Ph'-kromosomin puuttuminen luuytimen soluviljelmässä ja korkea sikiön hemoglobiinipitoisuus (30–70 %), mikä erottaa tämän muodon lasten aikuisen tyypistä myelooisesta leukemiasta. Joillakin lapsilla havaitaan yhden seitsemännestä kromosomiparista puuttuminen.

Aikuisikäisen krooninen myelooinen leukemia

Joskus se diagnosoidaan rutiinitutkimuksissa, kouluikäisten lasten verikokeissa, eli tauti kehittyy vähitellen. Aikuisten krooninen myelooinen leukemia on kaksi kertaa yleisempi kuin nuoruusiän. Uskotaan, että noin 40 prosentilla kroonista myelooista leukemiaa sairastavista potilaista ei ole mitään kliinisiä oireita diagnoosin tekohetkellä, ja diagnoosi tehdään vain hematologisesti. 20 prosentilla potilaista on hepatosplenomegalia, 54 prosentilla vain splenomegalia. Joskus krooninen myelooinen leukemia alkaa painonpudotuksena, heikkoutena, kuumeena ja vilunväristyksinä. Kroonisessa myelooisessa leukemiassa on kolme vaihetta:

1. hidas, krooninen (kesto noin 3 vuotta);
2. kiihtyvyys (kesto noin 1-1,5 vuotta), mutta asianmukaisella hoidolla tauti voi palata krooniseen vaiheeseen;
3. lopullinen (terminaalinen pahenemisvaihe, nopean kiihtyvyyden vaihe, joka kestää 3–6 kuukautta ja yleensä päättyy kuolemaan).

Taudin laajentuneen kliinisen ja hematologisen kuvan kiihtymisvaiheessa havaitaan yleensä yleistä huonovointisuutta, lisääntynyttä väsymystä, heikkoutta, suurentunutta vatsaa, kipua vasemmassa hypokondriumissa ja kipua luita koputettaessa. Perna on yleensä hyvin suuri. Hepatomegalia on lievä. Lymfadenopatia on yleensä vähäistä. Verikokeissa havaitaan kohtalaista anemiaa, normaalia tai kohonnutta verihiutaleiden määrää ja hyperleukosytoosia (yleensä yli 100 x 109 ^/ l). Leukosyyttikaavassa ovat pääasiassa promyelosyytit ja myelosyytit, mutta esiintyy myös myeloblasteja (noin 5-10 %) ja metamyelosyyttejä, juovaisia ja segmentoituneita muotoja, eli leukemiaa ei esiinny. Eosinofiilisiä ja basofiilisiä sarjoja on monia, lymfopeniaa ja kohonnutta laskohiukkasten eroa (ESR). Luuytimessä havaitaan lisääntyneen solupitoisuuden taustalla lievää blastielementtien lisääntymistä sekä voimakkaita metamyelosyyttisiä ja myelosyyttisiä reaktioita. Karyotyypityksen aikana 95 %:lla potilaista löydetään 22. parin ryhmästä pieni ylimääräinen kromosomi – niin kutsuttu Philadelphia-kromosomi (Ph'-kromosomi) – joka on seurausta tasapainoisesta materiaalin siirtymisestä 9. ja 22. kromosomin välillä. Tämän siirtymisen aikana siirtyy proto-onkogeeni, ja juuri tämä geeni aiheuttaa kroonisen myelooisen leukemian kehittymisen. Ph'-kromosomia esiintyy 5 %:lla akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavista lapsista ja 2 %:lla AML:ää sairastavista lapsista.

Kroonisen myelooisen leukemian terminaalinen paheneminen tapahtuu akuuttina blastikriisinä, johon liittyy verenvuoto-oireyhtymä ja myrkytys: harmaanruskea ihonväri, yleistynyt lymfadenopatia, luuvaurio, hypertermia, joka ei aina liity infektioon.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kroonisen myelooisen leukemian luokittelu

Maailman terveysjärjestön vuonna 2001 hyväksymän nykyluokituksen mukaan lasten krooninen myelogeeninen leukemia kuuluu kroonisten myeloproliferatiivisten sairauksien (CMPD) ryhmään, johon kuuluvat myös krooninen neutrofiilinen leukemia, hypereosinofiilinen oireyhtymä (krooninen eosinofiilinen leukemia), todellinen polykytemia, essentiaalinen trombosytemia, krooninen idiopaattinen myelofibroosi ja luokittelematon CMPD, jotka ovat erittäin harvinaisia lapsuudessa. Nämä ovat klonaalisia (kasvain)sairauksia, joissa kasvaimen substraatti koostuu kypsistä, erilaistuneista, toiminnallisesti aktiivisista myeloidista alkuperää olevista soluista. Tässä tapauksessa ei ole merkkejä dysplasiasta, hematopoieettisesta vajaatoiminnasta (anemia, trombosytopenia, leukopenia). Taudin pääasialliset ilmenemismuodot liittyvät pääasiassa hyperplastiseen oireyhtymään (hepatosplenomegalia, elinten kasvainten infiltraatio) ja tiettyjen (kroonisen C-hepatiitin tyypistä riippuen) solujen määrän lisääntymiseen yleisessä verikokeessa (erytrosyytit, verihiutaleet, neutrofiilit, eosinofiilit).

Kaikkien CMPD-tautien pääasiallinen ominaisuus on krooninen kulku, jonka kestoa ei voida kussakin yksittäistapauksessa määrittää. Tauti voi edetä pidemmälle, hematopoieettisen dysplasian oireet ilmenevät yhdessä tai useammassa taudinaiheuttajassa. Verisolujen kypsyminen häiriintyy, uusia mutaatioita ja uusia kypsymättömiä kasvainklooneja ilmaantuu, mikä johtaa CMPD:n asteittaiseen muuttumiseen myelodysplastiseksi oireyhtymäksi ja sitten akuutiksi leukemiaksi. Myös "hyvänlaatuisempi" kulku on mahdollinen, jolloin luuydin korvautuu sidekudoksella (myelofibroosi) ja pernassa ilmenee myeloidista metaplasiaa.

Kroonisen myelooisen leukemian (KML) kehittymismekanismeja lapsilla tutkitaan hyvin. KML:n aikana erotetaan kolme vaihetta:

• krooninen vaihe;
• kiihtyvyysvaihe;
• räjähdyskriisi.

Kroonisessa vaiheessa on kaikki kroonisen MPD:n piirteet. Granulosytopoieesin ja megakaryosytopoieesin liikakasvu luuytimessä ilmenee yleisen verikokeen muutoksina leukosytoosina, johon liittyy siirtyminen vasemmalle, johon liittyy trombosytoosi. Kliinisessä kuvassa tänä aikana suurentunut perna on tyypillisin.

Kiihdytysvaiheeseen siirtymisen kriteerit ovat:

• blastisolujen esiintyminen yleisessä verikokeessa >10 % mutta <30 %;
• blastien ja promyelosyyttien summa yleisessä verikokeessa on >20%;
• basofiilien määrä yleisessä verikokeessa on >20%;
• verihiutaleiden määrän lasku alle 100 000/μl, joka ei liity hoitoon;
• pernan koon kasvu 50 % 4 viikon kuluessa;
• muita kromosomipoikkeavuuksia (kuten toinen Philadelphia-kromosomi, Y-kromosomin katoaminen, trisomia 8, isokromosomi 17 jne.).

Räjähdyskriisivaiheeseen siirtymisen kriteerit ovat:

• blastisolujen määrä yleisessä verikokeessa ja/tai luuytimessä ylittää 30 %;
• blastinen infiltraatio elimiin ja kudoksiin luuytimen, maksan, pernan tai imusolmukkeiden ulkopuolella.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Kroonisen myelooisen leukemian diagnosointi lapsilla

Useimmissa tapauksissa lasten kroonista myelooista leukemiaa voidaan epäillä täydellisen verenkuvan perusteella. Anamneesi ja kliiniset oireet eivät yleensä ole kovin spesifisiä. Tutkimuksessa tulisi kiinnittää erityistä huomiota pernan ja maksan koon arviointiin. Täydellisen verenkuvan muutokset KML:ssä vaihtelevat taudin eri vaiheissa.

Biokemiallisessa verikokeessa määritetään laktaattidehydrogenaasin aktiivisuus, virtsahappotasot ja elektrolyytit. Nämä indikaattorit ovat välttämättömiä solujen hajoamisprosessien voimakkuuden arvioimiseksi, mikä on olennainen osa mitä tahansa kasvainprosessia. Arvioidaan jäännöstyppi-indikaattorit - urea- ja kreatiniinitasot, sekä maksaentsyymien (ALAT, ASAT, gamma-GTP, ALP) aktiivisuus ja suoran ja epäsuoran bilirubiinin pitoisuus.

Kroonisen myelooisen leukemian lopullisen diagnoosin tekemiseksi lapsilla on tarpeen suorittaa luuydintestejä - punktobiopsia ja trepanobiopsia. Punktion aikana otettu materiaali altistetaan sytologisille ja geneettisille tutkimuksille.

Kroonisessa vaiheessa myelogrammissa (luuytimen sytologisessa analyysissä) havaitaan granulosyyttisten ja megakaryosyyttisten hematopoieettisten bakteerien hyperplasiaa. Kiihtyvyysvaiheessa havaitaan epäkypsien muotojen määrän lisääntymistä ja blastien esiintymistä, joiden määrä ei ylitä 30 %. Blastikriisivaiheessa luuytimen kuva muistuttaa akuutin leukemian kuvaa.

Luuytimen geneettiseen testaukseen tulisi kuulua karyotyypitys (standardi sytogeneettinen testaus), jossa metafaasissa olevien tumakkeiden kromosomien morfologinen arviointi voidaan varmistaa. Tämä voi paitsi vahvistaa diagnoosin havaitsemalla Philadelphia-kromosomin 1(9;22), myös muita poikkeavuuksia, joita pidetään kriteerinä taudin siirtymiselle kroonisesta vaiheesta kiihtyvyysvaiheeseen.

Lisäksi molekyyligeneettinen testaus in situ -hybridisaatiolla (FISH) ja multipleksisella polymeraasiketjureaktiolla voi havaita paitsi kimeerisen BCR/ABL-geenin, joka vahvistaa KML:n diagnoosin, myös tunnistaa erilaisia silmukointivariantteja (BCR/ABL-geenin molekyyliominaisuuksia - tiettyjä kohtia, joissa kromosomit 9 ja 22 ovat yhdistyneet).

KML:n diagnosoimiseksi tarvitaan punktiobiopsiaan lisäksi luuytimen trefiinibiopsia ja sitä seuraava histologinen tutkimus. Näin voidaan arvioida luuytimen solukoostumusta ja fibroosin astetta sekä tunnistaa mahdolliset dysplasian merkit, jotka voivat olla varhaisia merkkejä muutoksesta.

Potilaan ja hänen perheenjäsentensä (sisarusten ja vanhempien) suuren histoyhteensopivuuskompleksin (HLA) antigeenien määritys (HLA-tyypitys) suoritetaan osana ensisijaisia diagnostisia toimenpiteitä hematopoieettisten kantasolujen potentiaalisen luovuttajan määrittämiseksi.

KML:n edellyttämiin tutkimuksiin kuuluvat myös vatsaontelon elinten ja retroperitoneaalisen tilan ultraäänitutkimus, EKG ja rintakehän röntgenkuvaus.

[ 19 ]

Differentiaalidiagnostiikka

KML:n erotusdiagnostiikka suoritetaan neutrofiilisten leukemoidireaktioiden avulla, joita usein havaitaan potilailla, joilla on vakavia bakteeri-infektioita. Toisin kuin KML:ssä, basofiilien määrä ei koskaan lisäänny tulehduksen akuutissa vaiheessa, ja leukosytoosi on vähemmän ilmeistä. Lisäksi suurentunut perna ei ole tyypillinen leukemoidireaktioita sairastaville potilaille. Myeloproliferatiivisen sairauden ja neutrofiilisen leukemoidireaktion erotusdiagnostiikassa monimutkaisimmissa ja kiistanalaisimmissa tapauksissa suositellaan alkalisen fosfataasin määrittämistä neutrofiileistä (havaitaan leukemoidireaktiossa).

Lopullinen johtopäätös KML:n esiintymisestä tai puuttumisesta potilaalla voidaan tehdä geenitutkimuksen perusteella, jossa määritetään Philadelphia-kromosomin ja BCR/ABL-geenin esiintyminen.

Aikuisilla suoritetaan KML:n erotusdiagnostiikka muiden KML:ien kanssa. Muiden KML:ien kazuistisen harvinaisuuden vuoksi lapsilla KML erottuu vain juveniilista myelomonosyyttileukemiaa (JMML) käyttäen. Tämä on melko harvinainen sairaus (esiintyvyys 1,3 tapausta 1 000 000 lasta kohden vuodessa eli 2–3 % lapsuusiän leukemiasta). Sitä esiintyy 0–14-vuotiailla lapsilla (75 %:ssa tapauksista – enintään 3-vuotiailla). Kuten KML:ssä, granulosyyttialkion hallitsematon lisääntyminen tapahtuu, ja kehittyy hepatosplenomegalia.

Vielä vähän aikaa sitten venäläisessä kirjallisuudessa JMML:ää pidettiin KML:n varianttina. JMML:lle on kuitenkin ominaista perustavanlaatuisesti erilainen, pahanlaatuinen kulku, kyvyttömyys KML-hoitoon ja erittäin epäsuotuisa ennuste. Vuonna 2001 WHO:n luokittelu erotti JMML:n erityisryhmäksi myeloproliferatiivisia/myelodysplastisia sairauksia, joille myeloidista alkuperää olevien solujen hallitsemattoman lisääntymisen ohella on ominaista dysplasian merkit - luuydinsolujen erilaistumishäiriöt. Toisin kuin KML:ltä, JMML:ltä puuttuu Philadelphia-kromosomi (tai BCR/ABL-geeni). JMML:lle on ominaista monosytoosi perifeerisessä veressä (yli 1x109/l). Blastien määrä luuytimessä JMML:ssä on alle 20 %. JMML-diagnoosin vahvistamiseksi vaaditaan myös kaksi tai useampi seuraavista kriteereistä: kohonnut sikiön hemoglobiinipitoisuus, epäkypsien granulosyyttien esiintyminen ääreisveressä, leukosytoosi yli 10x109 ^/ l, kromosomipoikkeavuuksien havaitseminen (useimmiten monosomia 7), myeloidisten esiasteiden yliherkkyys solujen kasvua stimuloivien tekijöiden (GM-CSF) vaikutukselle in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Kroonisen myelooisen leukemian hoito lapsilla

Ruokavalion ja hoito-ohjelman periaatteet sekä potilaiden hoidon organisointi ovat samat kuin akuutissa leukemiassa. Splenektomiaa ei ole aiheellista. Blastikriisissä hoito suoritetaan akuutin myelooisen leukemian hoito-ohjelmien mukaisesti. Nuoruusiän variantti on paljon resistenttimpi hoidolle, eikä sen hoito-ohjelmaa ole kehitetty. Hoito määrätään VAMP-, CAMP- jne. -hoito-ohjelmien mukaisesti.

Ensimmäiset yritykset hoitaa kroonista myelooista leukemiaa lapsilla tehtiin 1800-luvulla. Ainoa lääke tuolloin oli arseeni, joka onnistui pienentämään kasvainta, pernan kokoa ja vähentämään leukosytoosia lyhyeksi ajaksi. 1900-luvulla KML:n tärkeimmät lääkkeet olivat hydroksiurea, sytarabiini, myelosaani ja interferoni. Niiden avulla voitiin saavuttaa paitsi hematologisia (kliinisten oireiden ja taudin löydösten puuttuminen yleisessä veren ja luuytimen kokeessa) myös sytogeneettisiä (BCR/ABL-mutaation puuttuminen) remissioita. Remissiot olivat kuitenkin lyhytaikaisia, ja mutanttigeenin katoaminen havaittiin pienessä osassa tapauksia. Tällaisen hoidon päätavoitteena oli siirtyä kiihtyvyysvaiheesta krooniseen vaiheeseen, pidentää kroonisen vaiheen kestoa ja estää taudin eteneminen.

Allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) käyttöönotto käytännössä on mahdollistanut merkittävän menestyksen KML:n hoidossa. On osoitettu, että HLA-yhteensopivalta sukulaisluovuttajalta (veli tai sisar) taudin kroonisen vaiheen alussa tehty HSCT mahdollistaa parantumisen 87 %:lla lapsista. Tulokset ovat jonkin verran huonompia, jos HSCT tehdään sukulaisluovuttajalta ja/tai HLA-yhteensopimattomalta luovuttajalta hoidettaessa kiihtyvyys- tai blastikriisivaiheissa sekä myöhemmissä vaiheissa diagnoosin jälkeen ja konservatiivisen hoidon taustalla.

HSCT-menetelmä mahdollistaa paitsi kasvaimen vaurioittaman potilaan hematopoieettisen järjestelmän korvaamisen terveellä, myös taudin uusiutumisen ehkäisemisen aktivoimalla kasvaimia estävää immuniteettia, joka perustuu immunologiseen "graft-versus-leukemia"-ilmiöön. On kuitenkin huomattava, että tämän menetelmän käytön hyöty tulisi mitata itse HSCT-toimenpiteen komplikaatioiden riskiin, jotka usein johtavat kuolemaan.

Uusia mahdollisuuksia KML:n hoidossa ilmeni, kun BCR/ABL-tyrosiinikinaasin estäjät otettiin kliiniseen käytäntöön 2000-luvun alussa. Ensimmäinen näistä (ja toistaiseksi ainoa Venäjällä) on imatinibi-lääke (Gleevec). Toisin kuin konservatiiviseen hoitoon tarkoitetut lääkkeet, jotka valitaan empiirisesti, tässä tapauksessa käytetään molekyylitason vaikutusmekanismia, joka kohdistuu taudin patogeneesin keskeiseen lenkkiin - patologiseen BCR/ABL-tyrosiinikinaasiin. Juuri tämä entsyymi tunnistetaan kimeerisen BCR/ABL-geenin substraattina, ja se laukaisee hallitsemattoman solunjakautumisen ja DNA:n korjausjärjestelmän toimintahäiriön. Tätä lähestymistapaa onkologisten sairauksien hoitoon kutsutaan piste- (kohde)hoidoksi.

Kroonisen myelooisen leukemian hoito lapsilla imatinibilla mahdollistaa useimpien potilaiden vakaan täydellisen hematologisen ja sytogeneettisen vasteen saavuttamisen. Ajan myötä joillekin potilaille kehittyy kuitenkin resistenssi lääkkeelle, mikä johtaa taudin nopeaan etenemiseen. Imatinibiresistenssin voittamiseksi on mahdollista käyttää muita tyrosiinikinaasin estäjiä (dasatinibi, nilotinibi jne.), jotka ovat tällä hetkellä kliinisen tutkimuksen vaiheessa. Kehitteillä on myös lääkkeitä, joilla on muita KML:n patogeneesiin vaikuttavia molekyylikohteita, mikä mahdollistaa KML-hoidon monisuuntaisuuden tulevaisuudessa. Vuonna 2005 julkaistiin ensimmäiset rohkaisevat tiedot rokottamisesta erityisellä BCR/ABL:ään vaikuttavalla rokotteella.

Vaikka joillekin aikuispotilaille on annettu mahdollisuus luopua kantasolusiirrosta ja valita tyrosiinikinaasin estäjät, tätä ongelmaa ei ole täysin ratkaistu lasten kohdalla imatinibin ajallisesti rajoitetun vaikutuksen vuoksi. Käynnissä olevat monikeskustutkimukset auttavat selventämään kantasolusiirron ja tyrosiinikinaasin estäjien sekä muiden perinteisten KML-lääkkeiden (interferoni, hydroksiurea jne.) roolia lapsilla.

Kroonisessa vaiheessa ja akceleraatiovaiheessa olevien potilaiden hoito eroaa pääasiassa käytettyjen lääkeannosten osalta. Blastikriisivaiheessa, kun tauti muistuttaa akuuttia leukemiaa, annetaan suuriannoksista polykemoterapiaa akuutin lymfoblastileukemian tai akuutin ei-lymfoblastileukemian hoito-ohjelman mukaisesti (riippuen blastisolujen vallitsevasta kloonista). Maailman kokemus osoittaa, että akceleraatio- tai blastikriisivaiheessa alustavan konservatiivisen hoidon jälkeen ei ole vaihtoehtoa kantasolusiirrolle. Huolimatta siitä, että näissä taudin vaiheissa kantasolusiirron vaikutus on huomattavasti pienempi kuin sen käytön tulokset KML:n kroonisessa vaiheessa.

Kroonisen myelooisen leukemian ennuste lapsilla

Taudin ennuste riippuu monista tekijöistä, kuten oireiden ilmaantumisajasta, pernan koosta, blastien määrästä, verihiutaleiden määrästä, eosinofiilien määrästä ja basofiilien määrästä ääreisveressä. Lisäksi hoitoa pidetään tällä hetkellä tärkeänä ennustetekijänä. Julkaistuissa tutkimuksissa keskimääräinen elinaika KML:n diagnoosin vahvistamisen jälkeen vaihtelee 42 kuukaudesta 117 kuukauteen. On huomattava, että näissä tutkimuksissa ei otettu huomioon tyrosiinikinaasin estäjien käyttöä KML:n hoidossa, jotka on vasta äskettäin otettu käyttöön kliinisessä käytännössä ja joiden odotetaan lisäävän dramaattisesti KML-potilaiden elinaikaa.

Nuoruusiän tyypin ennuste on epäsuotuisa – potilaat kuolevat ensimmäisen hoitovuoden aikana. Aikuistyypin sairauden kesto on useita vuosia. Jotkut potilaat elävät 10 vuotta tai kauemmin. Onnistuneen luuydinsiirron ja täydellisen sädehoidon jälkeen toipuminen on mahdollista molemmissa kroonisen myelooisen leukemian muodoissa.

Avohoidon seuranta ja suositukset

Lasten krooninen myelooinen leukemia on krooninen sairaus, joten kaikkia potilaita tulee seurata hematologin toimesta koko elämän ajan. Imatinib-hoitoa saavia potilaita tutkitaan kerran viikossa hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana ja sen jälkeen kahden viikon välein. Kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan välttämättä pernan koko, tunnistetaan KML:n oireet ja imatinibin sivuvaikutukset. Määrätään täydellinen verenkuva, johon sisältyy retikulosyyttien ja valkosolujen määrän määritys, sekä biokemiallinen verikoe, jossa arvioidaan laktaattidehydrogenaasiaktiivisuus.

Perifeerisen veren leukosyyttien molekyyligeneettinen testaus kimeerisen BCR/ABb-geenin määrän määrittämiseksi suoritetaan kuukausittain. Luuydinpunktio morfologisine ja sytogeneettisine testeineen kroonisesta vaiheesta akceleraatiovaiheeseen siirtymisen varhaiseksi diagnosoimiseksi määrätään kerran kolmessa kuukaudessa. Luuytimen trepanobiopsia on tarpeen kuuden kuukauden välein myelofibroosin asteen määrittämiseksi. Seuranta kolmantena hoitovuotena ja sen jälkeen suoritetaan hoidon kliinisen, hematologisen ja molekyyligeneettisen vaikutuksen mukaan.

Kantasolusiirron jälkeen potilaita seurataan yleensä erikoistuneessa elinsiirtokeskuksessa erityisesti kehitettyjen hoito-ohjelmien mukaisesti käytetystä kantasolusiirrosta riippuen. Perussairauden remission tilan seurantaan tarvittavien diagnostisten ja terapeuttisten toimenpiteiden lisäksi arvioidaan siirteen elinkelpoisuus, infektiotila ja immunologisen reaktion "graft versus host" aktiivisuus.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]