Kromoproteiiniaineenvaihdunnan häiriö: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Kromoproteiinien aineenvaihdunnan häiriöt vaikuttavat sekä eksogeenisiin että endogeenisiin pigmentteihin. Endogeeniset pigmentit (kromoproteiinit) jaetaan kolmeen tyyppiin: hemoglobinogeenisiin, proteinogeenisiin ja lipidogeenisiin. Häiriöt koostuvat normaaleissa olosuhteissa muodostuneiden pigmenttien määrän vähenemisestä tai lisääntymisestä tai patologisissa olosuhteissa muodostuneiden pigmenttien esiintymisestä.

Pigmenttihäiriöistä erotetaan toisistaan paikalliset ja yleiset, primaariset, enimmäkseen geneettisesti määräytyvät, ja sekundaariset, jotka liittyvät erilaisiin patologisiin prosesseihin.

Hemoglobinogeenisiä pigmentaatioita kehittyy hemoglobiinijohdannaisten esiintymisen seurauksena kudoksissa. Hemoglobiini koostuu globiini-nimisestä proteiinista ja proteettisesta osasta, hemistä, joka perustuu rautaan liittyvään protoporfyriinirenkaaseen. Erytrosyyttien ja hemoglobiinin fysiologisen hajoamisen seurauksena mononukleaarisissa fagosyyteissä muodostuu pigmenttejä: ferritiiniä, hemosideriiniä ja bilirubiinia.

Ferritiini on rautaproteiini, joka sisältää jopa 23 % rautaa sitoutuneena proteiiniin. Normaalisti ferritiiniä esiintyy suurina määrinä maksassa, pernassa, luuytimessä ja imusolmukkeissa, joissa sen metabolia liittyy hemosideriinin, hemoglobiinin ja sytokromien synteesiin. Patologisissa tiloissa ferritiinin määrä kudoksissa voi lisääntyä esimerkiksi hemosideroosissa.

Hemosideriini muodostuu hemin hajoamisesta ja on ferritiinin polymeeri. Se on kolloidinen rautahydroksidi, joka liittyy solujen proteiineihin, mukopolysakkarideihin ja lipideihin. Hemosideriiniä muodostuu aina solunsisäisesti sideroblasteissa - mesenkymaalisissa soluissa, joiden siderosomeissa hemosideriinirakeet syntetisoidaan. Kun hemosideriiniä esiintyy solujen välisessä aineessa, siderofagit fagosytoivat sen. Hemosideriinin läsnäolo kudoksissa määritetään Perlsin reaktiolla. Tämän reaktion tulosten perusteella hemosideriini voidaan erottaa hemomelaniinista, melaniinista ja lipofuskiinista. Patologisissa tiloissa havaitaan hemosideriinin liiallista muodostumista (hemosideroosia). Yleinen hemosideroosi kehittyy punasolujen intravaskulaarisessa tuhoutumisessa (intravaskulaarinen hemolyysi), hematopoieettisten elinten sairauksissa, myrkytyksissä ja joissakin infektioissa (flunssa, pernarutto, rutto). Paikallinen hemosideroosi esiintyy punasolujen ekstravaskulaarisessa tuhoutumisessa (ekstravaskulaarinen hemolyysi) esimerkiksi pienten ja suurten verenvuotojen pesäkkeissä.

Iholla hemosideroosia havaitaan melko usein (kroonisessa kapillaaritaudissa, kroonisessa laskimoiden vajaatoiminnassa jne.). Kliinisesti sille on ominaista täplikkäiden verenvuotojen, pigmentaation ja harvemmin telangiektasioiden esiintyminen, pääasiassa alaraajoissa.

Hemokromatoosi voi olla primaarinen (idiopaattinen) ja sekundaarinen. Muutoksilla on paljon yhteistä hemosideroosin kanssa. Primaarinen hemokromatoosi on pääasiassa autosomaalisesti peittyvästi periytyvä tesaurismoosi, jonka aiheuttaa raudan imeytymistä ohutsuolessa varmistavien entsyymien vika. Ravinnosta saatavan raudan lisääntynyt imeytyminen johtaa sen kertymiseen suurina määrinä eri elimiin ja kudoksiin. Klassinen oirekolmikko sisältää ihon pigmentaation, maksakirroosin ja diabeteksen. Sydänvaurion mahdollisuus on mahdollinen. Iho on pronssinvärinen, mikä johtuu melaniinin määrän lisääntymisestä, ja pigmentaatio on voimakkainta kehon paljailla alueilla. Sama kuva voidaan havaita sekundaarisessa hemokromatoosissa. Histologisesti havaitaan melaniinipitoisuuden lisääntymistä epidermiksen tyvikerroksen soluissa ja dermiksessä hemosideriinin kertymistä perivaskulaarisiin elementteihin ja hikirauhasten ympärille.

Porfyriinit ovat hemoglobiinin esiasteita, eivätkä ne sisällä rautaa. Niitä esiintyy pieninä määrinä normaalissa elimistössä (virtsassa, veressä ja kudoksissa), ja niillä on kyky lisätä kehon valoherkkyyttä. Kun porfyriinien aineenvaihdunta häiriintyy, esiintyy porfyrioita, joille on ominaista porfyriinien määrän lisääntyminen veressä, virtsassa ja ulosteessa sekä ihon ultraviolettisäteilyherkkyyden jyrkkä lisääntyminen.

LC Harber ja S. Bickar (1981) erottelivat toisistaan erytropoieettisen ja maksaperäisen porfyrian muodon. Erytropoieettisiin muotoihin kuuluvat synnynnäinen Ponterin erytropoieettinen porfyria, erytropoieettinen protoporfyria, ja maksamuotoihin myöhäinen ihoporfyria, sekamuotoinen porfyria, perinnöllinen koproporfyria sekä akuutti ajoittainen porfyria, joka ilmenee ilman ihomuutoksia.

Guntherin synnynnäinen erytropoieettinen porfyria on hyvin harvinainen porfyrian muoto, joka periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Sen aiheuttaa uroporfyrinogeeni III-ko-syntaasin häiriö, joka johtaa uroporfyrinogeeni I:n liikatuotantoon. Sille on ominaista porfyriinien fotodynaamiseen vaikutukseen liittyvä korkea valoherkkyys. Heti syntymän jälkeen auringonvalon vaikutuksesta ilmaantuu eryteemaa ja rakkuloita. Leesioiden infektio ja haavaumat johtavat kasvojen ja käsien vakavaan epämuodostumaan, skleroderman kaltaisiin muutoksiin. Usein esiintyy hypertrikoosia, silmäluomien kääntymistä ja keratiittia. Hampaat ovat punaisia.

Ihon histologisessa tutkimuksessa paljastuu epidermaalisia rakkuloita, ja sidekudoksessa näkyy fluoresoivia kerrostumia.

Erytropoieettinen protoporfyria on lievempi, periytyy autosomaalisesti dominanttisti ja sen aiheuttaa ferrokelataasientsyymin häiriö, joka johtaa protoporfyriinin kertymiseen luuytimeen, punasoluihin, veriplasmaan, maksaan ja ihoon. Tauti ilmenee imeväis- tai varhaislapsuudessa, kun valolle altistuminen aiheuttaa polttavaa tunnetta, pistelyä, kipua, punoitusta pääasiassa kasvoissa ja käsissä, voimakasta turvotusta, purppuraa, vesikulaatiota ja harvemmin rakkuloita. Ajan myötä iho tiivistyy, muuttuu punertavanruskeaksi ja arpikudosta ilmaantuu. Maksan toimintahäiriöitä voi esiintyä, mukaan lukien nopeasti etenevä vaikea dekompensaatio.

Ihon histologisessa tutkimuksessa havaitaan epidermiksen paksuuntumista, ja dermiksessä, erityisesti sen yläosassa, on homogeenisten, eosinofiilisten, PAS-positiivisten, diastaasia vastustuskykyisten massojen kerrostumia, jotka ympäröivät verisuonia hihansuiden ja ihon nystyjen pullonmuotoisten laajentumien muodossa. Lukuisat kapealuumeniset verisuonet näyttävät leveiltä homogeenisilta säikeiltä. Niiden seinämissä ja epidermaalisissa osissa havaitaan limainen ainetta. On lipidikertymiä sekä neutraaleja mukopolysakkarideja ja glykosaminoglykaaneja.

Elektronimikroskopia paljasti, että hyaliininauhat koostuvat monirivisistä verisuonten tyvikalvoista ja hienojakoisesta fibrillaarisesta materiaalista, jossa yksittäiset kollageenifibrillit voidaan erottaa. FG Schnaitin ym. (1975) tutkimus osoitti, että verisuonten endoteeli vaurioituu ensisijaisesti aina endoteelisyyttien tuhoutumiseen asti, ja perivaskulaarisilla alueilla on punasoluja ja soludetritusta, jotka osallistuvat hyaliinin synteesiin.

Porfyria cutanea tarda on yleensä ei-perinnöllinen porfyrian muoto, jonka pääasiassa aiheuttaa maksavaurio ja sitä seuraava porfyriinin aineenvaihdunnan häiriintyminen. Ensisijainen vika on uroporfyrinogeeni III:n dekarboksylaasin puutos, mutta se ilmenee epäsuotuisten tekijöiden, pääasiassa maksatoksisten (alkoholi, lyijy, raskasmetallit, arseeni jne.), vaikutuksesta. Porfyria cutanea tardan kehittymisestä on raportoitu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joita hoidetaan hemodialyysihoidossa, estrogeenien, tetrasykliinin, diabeteslääkkeiden, tuberkuloosilääkkeiden ja sulfonamidilääkkeiden pitkäaikaisen käytön jälkeen. Joskus tätä tilaa havaitaan myös maksasyövässä. Laboratoriokokeet osoittavat uroporfyriinien ja (vähemmässä määrin) koproporfyriinien erittymisen lisääntymistä virtsaan. Useimmiten sairastuvat 40–60-vuotiaat miehet. Tärkeimmät kliiniset oireet ovat rakkuloiden ja arpien muodostuminen auringonoton tai vamman jälkeen. Hypertrikoosia havaitaan usein. Saattaa esiintyä hyperpigmentaatiota ja skleroderman kaltaisia muutoksia. On kuvattu skleroderman kaltaisten ja sklerovitiliginoosien oireiden yhdistelmää silmävaurioiden kanssa. Rakkulat ovat yleensä jännittyneitä, niiden sisältö on seroottista, harvoin seroottista-verenvuotoista. Avautuvat rakkulat peittyvät nopeasti seroottisiin-verenvuotoisiin kuoriin, joiden hylkäämisen jälkeen jää pinnallisia arpia. Käsien takaosaan muodostuu usein pieniä valkoisia kyhmyjä muodossa olevia epidermaalisia kystoja. Hyperpigmentaatio- ja depigmentaatioalueiden läsnäolo antaa iholle laikukkaan ulkonäön.

Sekamuotoiselle porfyrialle on ominaista yleisoireet (vatsakriisit, neuropsykiatriset häiriöt), jotka ovat samankaltaisia kuin akuutissa ajoittaisessa porfyriassa, ja iho-oireet ovat identtisiä porfyria cutanea tardassa esiintyvien oireiden kanssa. Tauti periytyy autosomaalisesti dominanttisti. Ensisijainen vika on protoporfyrinogeenioksidaasin entsyymin aktiivisuuden väheneminen. Ferrokelataasissa on havaittu rakenteellisia muutoksia. Kohtausten aikana kopro- ja uroporfyriinin, 5-aminolevuliinihapon ja porfobilinogeenin määrä virtsassa lisääntyy, X-porfyriinipeptidejä on virtsassa ja ulosteessa, millä on diagnostista arvoa, ja proto- ja koproporfyriinejä on ulosteessa. Kohtauksia provosoivat infektiot, lääkkeet, erityisesti barbituraatit, sulfamidit, griseofulviini, rauhoittavat lääkkeet ja estrogeenit.

Perinnöllisellä koproporfyrialla on samanlainen kliininen kuva, joka eroaa ensisijaisesta viasta (koproporfyrinogeenioksidaasin puutos) ja koproporfyriinin erittymisestä virtsaan ja ulosteisiin.

Hyvin harvinaisessa maksaerytropoieettisessa porfyriassa porfyriiniaineenvaihdunnan häiriöiden laboratorioarvot ovat samanlaisia kuin porfyria cutanea tardassa havaitut, mutta protoporfyriinipitoisuus punasoluissa on kohonnut. Porfyriiniaineenvaihdunnan häiriön syytä ei ole vielä selvitetty. EN Edler ym. (1981) havaitsivat uroporfyrinogeenidekarboksylaasin aktiivisuuden laskua ja ehdottivat, että maksaerytropoieettista porfyriaa sairastavat potilaat ovat homotsygootteja porfyria cutanea tardaa aiheuttavan geenin suhteen heterotsygoottisessa tilassa. Kliinisesti se ilmenee varhaislapsuudessa valoherkkyytenä, rakkuloina, arpeutumisena ja silpoutumisena, hypertrikoosina ja skderodermaformisina muutoksina sekä jatkuvana dyskromiana. Maksavaurioita ja anemiaa havaitaan usein.

Kaikentyyppisten porfyriatyyppien ihon patomorfologialle on ominaista epidermaalisten rakkuloiden esiintyminen. Rakkulan alla oleva infiltraatti koostuu pääasiassa huonosti erilaistuneista fibroblasteista. Dermiksessä on hyaliinikerrostumia, jotka ovat ulkonäöltään samanlaisia kuin kolloidisessa miliumissa. Synnynnäisessä erytropoieettisessa porfyriassa Guntherin hyaliinikerrostumia havaitaan dermiksen yläosassa ja paksuuntuneissa kapillaarien seinämissä, ja erytropoieettisessa protoporfyriassa - dermiksen yläkolmanneksen kapillaarien ympärillä. Histokemiallisesti myöhäisessä ihoporfyriassa PAS-positiivisia diastaasiresistenttejä aineita havaitaan verisuonten seinämissä, ja immunoglobuliineja, pääasiassa IgG:tä, havaitaan immunofluoresenssimenetelmällä. Elektronimikroskopia paljasti verisuonten tyvikalvon reduplikaation ja niiden ympärillä olevien herkkien fibrillaaristen aineiden massojen läsnäolon. Tämän perusteella kirjoittajat tulivat siihen tulokseen, että myöhäisen ihoporfyrian ensisijaiset muutokset kehittyvät ihon nystyjen kapillaariverisuonissa. Eksogeenisten aineiden aiheuttamien maksavaurioiden lisäksi immuunijärjestelmän häiriöillä on merkitystä myöhäisen ihoporfyrian histogeneesissä.

Aminohappojen aineenvaihduntahäiriöistä johtuvia ihomuutoksia havaitaan pellagrassa, ochronosisissa (alkaptonuria), fenyyliketonuriassa ja hypertyrosinatsemiassa.

Pellagra kehittyy nikotiinihapon ja sen esiasteen aminohapon tryptofaanin puutteen seurauksena, joka voi olla endogeenistä tai eksogeenistä (pitkäaikainen nälkiintyminen tai huono ravitsemus, jossa on liikaa hiilihydraatteja, krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet, lääkkeiden, erityisesti PP- ja B6-vitamiinien antagonistien, pitkäaikainen käyttö). Pellagra ilmenee oireyhtymänä, jolle on ominaista ihottuma, ripuli ja dementia. Ihomuutokset ovat yleensä varhaisin oire, ja taudin vaikeammassa kulussa ilmenevät ruoansulatuskanavan häiriöt ja mielenterveyshäiriöt. Ihomuutokset ovat selkeimpiä kehon paljailla alueilla. Käsien takaosa, ranteet, kyynärvarret, kasvot ja niskan takaraivo ovat pääasiassa vaurioituneet, missä esiintyy jyrkästi rajoittunutta eryteemaa, joskus muodostuu rakkuloita, myöhemmin iho paksuuntuu, jäykistyy ja pigmentoituu.

Pellagroidi-ilmiöitä havaitaan Hartnupin oireyhtymää sairastavilla potilailla, jotka ovat geneettisesti määräytyvä tryptofaanin aineenvaihdunnan häiriö, joka periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Ihomuutosten lisäksi havaitaan aminoasiduriaa, stomatiittia, kielitulehdusta, ripulia, pikkuaivoataksiaa ja harvemmin silmäsairauksia (nystagmus, diplopia jne.) sekä mielenterveyshäiriöitä.

Patomorfologia. Tuoreissa leesioissa on tulehdusinfiltraatti dermiksen yläosassa, johon joskus liittyy subepidermaalisten rakkuloiden ilmaantuminen. Pitkäaikaisissa leesioissa havaitaan kohtalaista akantoosia, hyperkeratoosia ja fokaalista parakeratoosia. Melaniinin määrä epidermiksen soluissa on lisääntynyt. Joissakin tapauksissa voi esiintyä syvän dermiksen hyalinoosia ja fibroosia. Prosessin loppuvaiheessa hyperkeratoosi ja hyperpigmentaatio heikkenevät, epidermis surkastuu ja dermikseen kehittyy fibroosia.

Okronoosi (alkaptonuria) periytyy autosomaalisesti peittyvästi ja kehittyy homogentisiinihappooksidaasin häiriön seurauksena, joka aiheuttaa sen metaboliittien kertymistä eri elimiin ja kudoksiin (nivelrusto, korvat, nenä, nivelsiteet, jänteet, kovakalvo). Kliinisesti havaitaan hyperpigmentaatiota, joka on voimakkainta kasvoissa, kainaloissa ja kovakalvossa, sekä etenevää vauriota pääasiassa suurissa nivelissä ja selkärangassa.

Patomorfologia. Suuria solunulkoisia kellertävänruskean pigmentin kerrostumia löytyy dermiksestä sekä makrofageista, endoteelisyyteistä, tyvikalvosta ja hikirauhasista. Merkittäviä muutoksia kollageenikuiduissa havaitaan homogentisiinihapon aiheuttaman lysyylioksidaasin eston seurauksena.

Fenyyliketonuria johtuu fenyylialaniini-4-hydroksylaasin riittämättömästä aktiivisuudesta, joka estää fenyylialaniinin muuttumisen tyrosiiniksi; tärkeimmät muutokset ovat ihon, hiusten ja iiriksen pigmentaation väheneminen. Saattaa esiintyä ekseeman ja kovakalvon kaltaisia muutoksia, epätyypillistä dermatiittia. Taudin vakavin ilmenemismuoto on kehitysvammaisuus. Ihon histologiset muutokset vastaavat kliinisiä muutoksia.

Tyrosinemia tyyppi II (Richner-Hanhartin oireyhtymä) periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Taudin aiheuttaa maksan tyrosiiniaminotransferaasin puutos. Pääoireita ovat kämmenten ja jalkapohjien pinnallinen rajoittunut keratoosi, keratiitti ja joskus kehitysvammaisuus. W. Zaeski ym. (1973) havaitsivat rajoittuneen epidermolyyttisen hyperkeratoosin.

Proteinogeenisiin pigmentteihin kuuluvat melaniini, adrenokromi ja enterokromaffiinisolupigmentti. Yleisin pigmentti, erityisesti ihossa, on melaniini. Se muodostuu tyrosiinista tyrosinaasin vaikutuksesta. Melaniinia syntetisoidaan ihon, verkkokalvon, karvatuppien ja pia materin melanosyyteissä. Melanogeneesin häiriintyminen johtaa melaniinin liialliseen muodostumiseen tai sen määrän merkittävään vähenemiseen tai täydelliseen katoamiseen – depigmentaatioon.

Lipidogeeniset pigmentit (lipopigmentit) ovat ryhmä rasva-proteiinipigmenttejä. Näihin kuuluvat lipofuskiini, hemofusiini, seroidi ja lipokromit. Koska kaikilla näillä pigmenteillä on samat fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, niitä pidetään kuitenkin yhden pigmentin, lipofuskiinin, muunnelmina.

Lipofuskiini on glykoproteiini, jossa rasvat, nimittäin fosfolipidit, ovat vallitsevia. Elektronimikroskopia paljasti, että lipofuskiini koostuu elektronihiukkasrakeista, joita ympäröi kolmimuotoinen kalvo, joka sisältää myeliinin kaltaisia rakenteita ja ferritiinimolekyylejä. Lipofuskiini syntetisoidaan solussa lähellä tumaa, jossa muodostuu propigmentin primaarisia rakeita, jotka sitten kulkeutuvat Golgin kompleksin alueelle. Nämä rakeet siirtyvät solun sytoplasman perifeerisiin osiin ja absorboituvat lysosomeihin, joissa muodostuu kypsä lipofuskiini. Lipofuskiinia esiintyy ihossa useimmiten ikääntymisen myötä: sitä havaitaan fibroblasteissa, makrofageissa, verisuonissa, hermomuodostelmissa ja lähes kaikissa epidermaalisissa soluissa.

Fibroblasteissa lipofuskiinilla on ainutlaatuinen rakenne. Se koostuu tiheistä rakeista ja rasvapisaroista, joiden välissä voi nähdä kapeita putkimaisia muodostelmia, jotka mahdollisesti edustavat endoplasmisen retikulumin säiliöitä. Niiden muoto ja koko vaihtelevat, ja niiden määrä kasvaa iän myötä. Jotkut kirjoittajat yhdistävät lipofuskiinirakeiden muodostumisen lysosomien osallistumiseen tähän prosessiin. Lipofuskiini kertyy soluihin kehon vaikean uupumuksen (kakeksia) ja vanhuuden (hankinnainen lipofuskinoosi) aikana.

Perinnöllisiin lipofuskinoosiin kuuluvat neuronaaliset lipofuskinoosit - tesaurismosoosit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]