Trombofilia: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Trombofilia on elimistön krooninen sairaus, jossa pitkän ajanjakson (kuukausia, vuosia, koko elämän ajan) aikana on taipumus joko spontaaniin trombin muodostumiseen tai trombin hallitsemattomaan leviämiseen vaurioalueen ulkopuolelle. Yleensä termi "trombofilia" ymmärretään geneettisesti määräytyvänä tilana, mutta on olemassa myös hankittuja tiloja, joilla on lisääntynyt taipumus trombin muodostumiseen. Siksi uskomme, että on järkevää jakaa trombofilia synnynnäiseen ja hankittuun.

Hemostaasin päätehtävänä on ylläpitää veren nestemäistä olomuotoa verisuonissa ja luoda hemostaattinen "tulppa", joka sulkee verisuonen vian trauman tai patologisen prosessin aikana estäen verenhukan. Hemostaattisen tulpan ei tulisi häiritä elinten verenkiertoa.

Trombin muodostuminen on dynaaminen prosessi, johon osallistuu kolme päätekijää: veren hemostaattiset komponentit, verisuonen seinämän tila ja verenkierron dynamiikka (Virchowin triadi). Normaalisti komponentit ovat dynaamisessa tasapainossa, mikä auttaa ylläpitämään hemostaattista tasapainoa. Minkä tahansa Virchowin triadin komponentin häiriintyminen voi johtaa hemostaattisen tasapainon muutokseen kohti riittämätöntä tai liiallista trombin muodostumista. Trombofiliassa yleensä useat hemostaasijärjestelmän osat häiriintyvät, eikä johtavaa häiriötä ole usein mahdollista eristää.

Trombofilian, tromboosin ja tromboembolian rinnastaminen on mahdotonta, koska trombofilia määrittelee vain potentiaalisen mahdollisuuden, joka ei välttämättä toteudu tromboosina.

Tromboosi on patologinen tila, johon liittyy heikentynyt verenvirtaus ja elinten iskemia, joka johtuu verisuonen luumenin tukkeutumisesta trombin aiheuttamasta verenkierrosta. Tromboembolia on valtimoiden tukkeutuminen trombin aiheuttamasta verenkiertoelimistön yläpuolisiin osiin muodostuneesta ja veren mukana verisuoneen kulkeutuneesta trombista.

Tromboosin kehittyminen on seurausta trombin muodostumisen patogeneesiin vaikuttavien tekijöiden vuorovaikutuksesta. Tromboosi voi olla valtimo- tai laskimotromboosi.

Valtimo- ja sydämensisäiset trombit koostuvat pääasiassa fibriinisiltojen yhdistämistä verihiutaleista - valkoisista trombeista. Valtimotrombit ovat pääasiassa parietaalisia. Tärkeimmät tekijät valtimotrombin muodostumisessa ovat synnynnäinen tai hankittu verisuonen seinämän poikkeavuus ja verihiutaleiden patologinen aktivaatio. Yleisin poikkeavuus on ateroskleroosi. Lisäksi mahdolliset synnynnäiset verisuonten kehityshäiriöt, angiomatoottiset muodostumat, tarttuvat endoteelivauriot ja iatrogeeniset häiriöt ovat mahdollisia.

Laskimotrombit sisältävät merkittävän määrän punasoluja ja fibriiniä; ne tukkivat usein verisuonen luumenin kokonaan. Laskimotrombien muodostumisen pääasiallinen mekanismi liittyy lisääntyneeseen veren hyytymiseen ja staasiin. Lapsuudessa laskimokatetrointi infuusioita varten on ensiarvoisen tärkeää.

Tromboosi lapsilla on paljon harvinaisempaa kuin aikuisilla. Elämän ensimmäisten kuuden kuukauden aikana tromboottisten jaksojen esiintyvyys on 5,1 tapausta 100 000 lasta kohden vuodessa, ja kuuden kuukauden jälkeen se vaihtelee 0,7:stä 1,9:ään 100 000 lasta kohden vuodessa. Laskimotromboosi lapsilla on noin kaksi kertaa yleisempi kuin valtimotromboosi.

Patologisen trombin muodostumisen patogeneesiin vaikuttavat tekijät voivat olla synnynnäisiä ja hankittuja. Synnynnäisistä tekijöistä erotetaan perinnölliset tekijät, jotka yleensä liittyvät geneettisesti määrättyyn muutokseen erilaisten hemostaasiproteiinien aktiivisuudessa tai protromboottista aktiivisuutta omaavien aineiden pitoisuuden nousuun veressä.

Hemostaasiproteiinien aktiivisuuden muutoksiin liittyvät trombofiliatekijät voidaan puolestaan jakaa useisiin ryhmiin:

• antikoagulanttiaktiivisuuden patologinen väheneminen;
• prokoagulanttien aktiivisuuden patologinen lisääntyminen;
• prokoagulanttien polymorfismi, joka suojaa niitä inhibiittorien vaikutuksilta.

Kunkin tekijäryhmän merkitys ei ole sama: jos ensimmäisen ja toisen luokan tekijöiden rooli todistetaan, toisen luokan tekijät ovat ilmeisesti vähemmän merkittäviä.

Tähän tekijäryhmään voi kuulua myös erilaisia verisuonten kehityksen poikkeavuuksia, jotka lisäävät merkittävästi patologisen trombin muodostumisen riskiä, mutta joita ei voida luokitella perinnöllisiksi.

Hankitut tekijät ovat moninaiset. Lapsilla ne ovat harvoin ainoa patologisen trombin muodostumisen syy, mutta usein ne toimivat "viimeisenä pisarana", joka johtaa tromboosiin tai emboliaan. Lasten hankituista tekijöistä laskimokatetrit ovat johtavassa asemassa.

Perinnölliset tromboosin riskitekijät lapsilla:

• antitrombiini III:n puutos;
• proteiini C:n puutos;
• Proteiini S:n puutos;
• tekijä V -geenin polymorfismi (tekijä V Leiden);
• protrombiinigeenin polymorfismi (yksittäisen nukleotidin substituutio G20210A);
• verihiutaleiden reseptorin glykoproteiini IIIa:n polymorfismi;
• dysfibrinogenemia;
• hyperlipoproteinemia;
• hyperhomokysteinemia (lapsilla, yleensä perinnöllinen);
• talassemia (maksan laskimotukos poikittaisen pernan poiston jälkeen);
• sirppisoluanemia.

Hankitut tromboosin riskitekijät lapsilla:

• laskimokatetrointi, erityisesti katetrin pitkäaikainen olo laskimossa;
• lisääntynyt veren viskositeetti (polysytemia, nesteen menetys verenkierrossa olevan veren tilavuuden vähenemisen myötä);
• leikkaus tai vamma;
• infektio (HIV, vesirokko, märkivä tromboflebiitti);
• autoimmuunisairaudet (lupusantikoagulantti, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, diabetes mellitus, Behçetin tauti jne.);
• nefroottinen oireyhtymä;
• sydämen ja verisuonten synnynnäiset epämuodostumat;
• onkologiset sairaudet;
• kemoterapia: asparaginaasi (L-asparaginaasi), prednisoloni;
• maksasairaus;
• Proteiini C -konsentraattien tarkoitus.

Tekijät, joiden rooli tromboosin kehittymisessä on epäselvä:

• veren hyytymistekijöiden VIII, XI, XII, von Willebrand -tekijän, plasminogeeniaktivaattorin estäjän korkea aktiivisuustaso;
• tekijöiden XII, hepariinikofaktori II:n, plasminogeenin, plasminogeenin aktivaattoreiden, trombomoduliinin puutos.

Tärkeä tekijä, joka otetaan huomioon patologisen trombin muodostumisen riskissä, on potilaan ikä. Lapsilla trombin muodostumisen riski on suurin vastasyntyneillä. Uskotaan, että vastasyntyneillä on lisääntynyt trombin muodostumisen riski luonnollisten antikoagulanttien (antitrombiini III, proteiinit S ja C (III, IIC)) alhaisen fibrinolyyttisen aktiivisuuden ja tekijöiden VIII ja von Willebrand -tekijän suhteellisen korkean aktiivisuuden vuoksi. Ehkä on oikeampaa puhua hemostaattisen tasapainon alhaisemmasta vakaudesta, joka liittyy monien hemostaattisten proteiinien suhteellisen alhaiseen pitoisuuteen, mikä johtaa tromboottisten tai verenvuotohäiriöiden helpompaan esiintymiseen.

Tromboottisten komplikaatioiden riski kasvaa keskosilla tai vauvoilla, joilla on kohdunsisäinen kasvun hidastuminen.

Lapsuusiän tromboosin kehittyminen vaatii useiden tekijöiden yhteisvaikutusta. Yksittäisen riskitekijän kanssa tromboosi ilmenee yleensä aikuisuudessa. Potilailla, joilla on vaikea ATIII-, IIC- ja ns-puutos, spontaani tai minimaalisesti indusoitu tromboosi voi kuitenkin kehittyä jo varhaisessa iässä.

Hankituista tromboosin riskitekijöistä keskuslaskimokatetri on yleisin kaikenikäisillä lapsilla. Tätä tekijää esiintyy 90 %:lla alle vuoden ikäisistä lapsista, joilla on tromboosi, ja 66 %:lla yli vuoden ikäisistä lapsista, joilla on tromboosi. Lisäksi lapsilla, joilla on laaja tromboosi keskuslaskimokatetrisaation vuoksi, on vakava pitkäaikaisten komplikaatioiden, kuten posttromboottisen oireyhtymän, riski. Useimmissa tapauksissa katetrien asennukseen liittyvä tromboosi esiintyy yläonttolaskimossa ja sydämessä. Alaonttolaskimo voi vaurioitua, kun katetri asennetaan napanuoraan.

Trombofilian laboratoriodiagnostiikka

Laboratoriotutkimukset tromboosin patogeneettisten tekijöiden tunnistamiseksi tulisi suorittaa välittömästi diagnoosin jälkeen ennen hoitoa. Suositeltuihin testeihin kuuluvat: APTT, protrombiiniaika, fibrinogeeni, veren hyytymistekijät V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, aktivoituneen IIC:n resistenssin tutkimus, ATIII:n, IIC:n, ns:n aktiivisuus, plasminogeenin, D-dimeerien, euglobuliinin hyytymisajan määritys, lupusantikoagulantin havaitsemiseen tarkoitetut testit - testi Russellin kyykäärmeen myrkkyllä, neutralointitestit fosfolipideille tai verihiutaleille, tekijöiden aktiivisuuden tutkimus plasman sarjalaimennoksissa, sekatestit inhibiittorin luonteen määrittämiseksi. Plasminogeeniaktivaattoriantigeenin ja plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n aktiivisuus ja läsnäolo määritetään. On tarpeen määrittää veren homokysteiinin pitoisuus sekä tekijä V Leidenin, metyylitetrahydrofolaattireduktaasin ja protrombiinin (yksittäisen nukleotidin substituutio G20210A) geneettinen polymorfismi.

Trombofilian ja tromboosin hoito lapsilla

Lasten hoidon ongelmaa ei ole tällä hetkellä tutkittu riittävästi. On mahdollista, että aikuisilla käytetyt tromboosin hoitomenetelmät ovat hyväksyttäviä myös vanhemmille lapsille. On kuitenkin tietoa, joka viittaa aikuisten ja lasten (erityisesti alle 6 kuukauden ikäisten) reaktioiden eroihin antikoagulantti- ja trombolyyttihoitoon. Hemostaasijärjestelmän ikään liittyvät ominaisuudet on otettava huomioon hoitoa määrättäessä.

Lasten tromboosin hoidon pääasiallinen taktiikka on määrätä hepariinihoitoa ensimmäisessä vaiheessa, minkä jälkeen siirrytään pitkäaikaiseen epäsuorien antikoagulanttien käyttöön. On suositeltavaa suorittaa ylläpitohoitoa antikoagulanteilla vähintään 3 kuukauden ajan tromboosin patogeneesiin vaikuttavien tekijöiden vaikutuksen lopettamisen jälkeen. Lievien perinnöllisten trombofiliatekijöiden läsnä ollessa antikoagulanttien vaikutusta tulisi pidentää 6 kuukauteen, ja jos on jatkuva vakava tromboosin uusiutumisen riski, epäsuoria antikoagulantteja voidaan käyttää vuosia.

C3II:n tai proteiini C -konsentraattien (IIC), AT III:n korvaavaa käyttöä voidaan suorittaa tromboottisten jaksojen hoitoon, jotka liittyvät vaikeaan IIC:n, ns:n, AT III:n puutokseen, tromboosin ehkäisyyn, kun tarvitaan invasiivista hoitoa tai kun lisätään muita tromboosin riskitekijöitä (esim. infektiot), erityisesti pienillä lapsilla. Vastasyntyneillä ja ensimmäisten elinkuukausien lapsilla antikoagulantti- ja trombolyyttinen hoito voi olla tehotonta ikään liittyvän alhaisen AT III:n ja plasminogeenin tason vuoksi. Tässä tapauksessa C3II-infuusio on aiheellista.

Rekombinanttia kudosplasminogeeniaktivaattoria (alteplaasia) käytetään onnistuneesti valtimo- ja laskimotromboosien trombolyyttisessä hoidossa. Prourokinaasin ja natriumhepariinin (hepariinin) yhdistelmä on tehokas ja suhteellisen turvallinen lapsilla.

Muita antikoagulantteja ovat hirudiinin synteettiset analogit, jotka estävät trombiinin aktiivisia kohtia, mukaan lukien fibrinogeeniin liittyvän kohdan. Ne eivät vaikuta APTT:hen eivätkä sitoudu verihiutaleisiin, ja aiheuttavat harvoin verenvuotokomplikaatioita. Niiden tehokkaasta käytöstä lapsilla on näyttöä.

Ankrod - estää fibriinisidosten muodostumisen ja helpottaa sen pilkkoutumista plasmiinin avulla. Se on osoittautunut hyväksi hepariinin aiheuttamassa trombosytopeniassa tromboosin yhteydessä. Lääkkeen tehokkuutta lapsilla trombofilian hoidossa ei ole vielä tutkittu.