Prionisairaudet: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Prionitaudit ovat ryhmä neurodegeneratiivisia sairauksia, joille on ominaista etenevä aivovaurio ja kuolema.

ICD-10-koodi

A81.9. Määrittämättömät keskushermoston hitaat virusinfektiot.

Mikä aiheuttaa prionisairauksia?

Ihmisten ja eläinten prionisairauksien aiheuttaja on prioni-niminen proteiini – normaalin soluproteiinin konformaatiomuoto, jota esiintyy kaikilla nisäkkäillä ja ihmisillä. Ihmiskehossa solun prioniproteiinin synteesiä koodaava geeni on nimetty PRNP:ksi. Ei-tarttuvaa, "soluperäistä" prioniproteiinia kutsutaan yleensä PrP ^{c: ksi (indeksi "C" on englanninkielisen sanan}cell alkukirjain ). "Soluperäinen" prioniproteiini osallistuu fysiologisten signaalien välitykseen ja on vuorovaikutuksessa synapsien komponenttien kanssa eli se osallistuu solusignalointijärjestelmien, erityisesti hermosolujen, toimintaan. PrP ^c: n puoliintumisaika on 4–6 tuntia.

Solujen prioniproteiinin tarttuvia ominaisuuksia omaavan konformaatiomuodon osoittamiseksi käytetään nimitystä PrP ^Sc. Prioniproteiinin tarttuvuus merkitään yleisimmän prionitaudin, scrapien, ensimmäisillä kirjaimilla "Sc" (englanninkielisestä sanasta scrapie). Prionien tarttuvat muodot ovat pienimolekyylisiä (molekyylipaino 27-30 kDa) proteiinipartikkeleita, joita joskus kutsutaan PrP27-30:ksi. Niiden polypeptidiketjun pituus on 253-254 aminohappotähtettä.

Tarttuvan prioniproteiinin kertymisprosessi johtuu kahden molekyylin - alkuperäisen PrP ^c -proteiinin ja tarttuvan prioniproteiinin PrP ^Sc -kontaktista. Vuorovaikutuksessa normaalin soluproteiinin PrP ^c kanssa tarttuva proteiini aiheuttaa siinä rakenteellisia (konformaatio)muutoksia ja muuntaa sen samankaltaiseksi, peruuttamattomasti tarttuvaksi proteiiniksi. Täten tarttuvan prioniproteiinin kertymisprosessi ei tapahdu PrP Sc -molekyylien synteesin seurauksena tartunnan saaneessa organismissa, vaan organismissa jo läsnä olevien normaalien PrP ^{c -molekyylienkonformaatiomuutosten seurauksena}. Tarttuvan prioniproteiinin kertymisprosessi on luonteeltaan lumivyörymäinen.

^{Jos solut infektoidaan yksittäisillä tartuntakykyisillä molekyyleillä, päivän aikana muodostuvien PrP Sc} -molekyylien määrä nousee 500–1000:een ja vuoden aikana jopa puoleen miljoonaan. Tämä on mittaamattomasti vähemmän verrattuna bakteerien ja virusten lisääntymisnopeuteen (useita miljoonia hiukkasia tunneissa), mikä selittää prionitautien pitkän itämisajan.

Eri eläinlajien prionien primaarirakenteessa on merkittäviä eroja. Koska tarttuva prioni käynnistää vain normaalin soluhomologin muuntumisen PrPS:ksi, tarttuva prosessi johtaa prioneihin, joilla on vain tälle lajille ominainen primaarirakenne. Molekyylibiologisia todisteita on saatu prionien ylittämisestä lajien välisten esteiden yli ja kyvystä sopeutua uuteen isäntään, eli prioni-infektioiden aiheuttajan siirtymisen mahdollisuus eläimistä ihmisiin on osoitettu.

Prionien morfologia

Infektoituneiden solujen prioneja esiintyy pääasiassa mikrosomaalisessa fraktiossa. Morfologisesti prionit kehon kudoksissa esiintyvät polymeerisenä muotona (infektoivan prioniproteiinin PrP27-30 aggregoituneita molekyylejä) ja näyttävät sauvamaisilta elementeiltä (fibrilleiltä). Ultrastruktuurisilta ja histokemiallisilta ominaisuuksiltaan ne ovat identtisiä amyloidin kanssa, mutta tämä amyloidin kaltainen materiaali ei ole infektoiva, koska vain yksittäisillä prionimolekyyleillä on infektiivisiä ominaisuuksia.

Prionien fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Prioneille on ominaista epätavallisen korkea kemiallisten ja fysikaalisten tekijöiden vastustuskyky, mikä ei ole tyypillistä edes lämmönkestäville proteiineille. Prionit ovat stabiileja 90 °C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan ja inaktivoituvat vain autoklavoimalla 30 minuutin ajan 135 °C:ssa. Tarttuvat prionimolekyylit ovat hydrofobisia ja niillä on voimakas taipumus aggregoitua toistensa sekä soluproteiinien ja -rakenteiden kanssa. Prionit (PrP ^Sc ) ovat vastustuskykyisiä seuraaville fysikaalisille vaikutuksille ja reagensseille: aldehydit, nukleaasit, orgaaniset liuottimet, ionittomat ja ioniset pesuaineet, ultraviolettisäteily ja ionisoiva säteily.

Prionitautien patogeneesi

Prionien ensisijainen lisääntyminen tapahtuu dendriittisoluissa, imusolmukkeissa, pernassa ja kateenkorvassa. PrP ^Sc kertyy soluihin sytoplasmisiin vesikkeleihin. Prionit voivat levitä aksonaalisen kuljetuksen kautta pernasta rintakehän imusuonitiehyen kautta ja edelleen hermorunkoja pitkin aiheuttaen vaurioita aivoissa ja selkäytimen yläosassa. Rasituserot ilmenevät itämisajan kestona, vaurioituneiden aivorakenteiden topografiassa ja spesifisyydessä suhteessa isäntään.

Ominaista on isäntäorganismin immuunivasteen täydellinen puuttuminen ja tulehdusreaktio infektioon, mikä määrää taudin kroonisen, etenevän kulun ilman remissioita.

^{Prionit indusoivat infektoituneiden solujen apoptoosia. PrP Sc} -molekyylien kyky estää mitokondrioiden genomin replikaatiota ja aiheuttaa niiden rappeutumista on todistettu. PrP ^Sc: n kertyminen synaptisiin rakenteisiin ja siihen liittyvä synapsien hajoaminen voi olla syynä vakavien neurologisten vikojen ja dementian kehittymiseen. Morfologisesti kaikilla prionisairauksilla on yhteisiä piirteitä. Prionien vahingollisen vaikutuksen vuoksi tapahtuu hermosolujen vakuolisaatiota ja kuolemaa, minkä seurauksena aivot näyttävät visuaalisesti sieneltä (spongioforminen rappeutuminen). Makroskooppisesti havaitaan aivoatrofia. Histologisesti havaitaan spongiformista rappeutumista, hermosolujen atrofiaa ja menetystä, gliasolujen lisääntymistä (astrosyyttinen glioosi), valkean aineen kuitujen kuolemaa (leukospongioosi), prioniproteiinia sisältäviä amyloidiplakkeja ja tulehdusreaktioiden puuttumista. Tämän ryhmän sairaudet eroavat patohistologisesti aivokudoksen spongioosin, amyloidoosin ja glioosin voimakkuuden suhteessa, ja lisäksi jokaisella näistä sairauksista on merkittäviä kliinisiä ja epidemiologisia piirteitä. Toisin kuin virusperäisissä hitaissa infektioissa, myeliinin vaurioitumisprosessia ei tapahdu.

Mitkä ovat prionitautien oireet?

Gerstmann-Sträussler-Scheinker-oireyhtymä

Gerstmann-Sträussler-Scheinkerin oireyhtymä on harvinainen perinnöllinen sairaus, joka luokitellaan geneettisesti määräytyväksi spongiformiseksi enkefalopatiaksi, jolla on autosomaalisesti dominantti periytymistapa (PRNP-geenimutaatiot). Tautia esiintyy yhdellä tapauksella 10 miljoonaa asukasta kohden. Taudin kliiniset oireet ilmenevät 3. tai 4. elinvuosikymmenellä. Toisin kuin Creutzfeldt-Jakobin taudissa, dementia ei välttämättä ilmene. Taudin alkuperäiset oireet ovat pikkuaivohäiriöitä. PRNP-mutaation sijainnista riippuen taudin pitkälle edenneessä vaiheessa voivat vallita pikkuaivo- tai ekstrapyramidaalihäiriöt, katsehalvaus tai kuurous ja sokeus. Taudin kesto on 4-5 vuotta.

Perinnöllinen kuolemaan johtava unettomuus

Synonyymi: kuolemaan johtava fataali unettomuus.

Kuvattu ensimmäisen kerran vuonna 1986. Perinnöllinen kuolemaan johtava unettomuus on harvinainen sairaus, joka periytyy autosomaalisesti dominanttisti. Tälle taudille on ominaista kodonin 178 mutaatio, jota on havaittu myös Creutzfeldt-Jakobin tautia sairastavilla potilailla. Kehittyvä tauti riippuu siitä, mikä aminohappo on asemassa 129: jos kyseessä on metioniini, kehittyy perinnöllinen kuolemaan johtava unettomuus, jos kyseessä on valiini, kehittyy Creutzfeldt-Jakobin tauti. On kuvattu perhe, jossa rekisteröitiin mutaatio kodonissa 183. Vuoteen 2003 mennessä oli kuvattu 26 italialais- ja italialais-amerikkalaisperhettä. Tauti voi puhkeaa 25–71 vuoden iässä, ja sen kulku vaihtelee (6–13 kuukaudesta 24–48 kuukauteen). Taudin pääoireita ovat: parantumaton unettomuus, vuorokausirytmin menetys, liikehäiriöt ja dementia. Varhaisia oireita ovat autonomisen hermoston häiriöt: hikoilun ja syljenerityksen muutokset, ummetus, verenpainetauti, takykardia, takypnea ja joskus kuume. Aivokuoren sienimäiset leesiot ovat harvinaisia ja sijaitsevat pääasiassa talamuksen ytimissä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10-koodi

A81.8. Muut keskushermoston hitaat virusinfektiot.

Kurun oireet

Kuru oli ensimmäinen prionitauti, jonka tarttuvuus todistettiin tartuttamalla kokeellisesti apinoita ihmisiltä saadulla biologisella materiaalilla. Kuru on endeeminen hidas infektio, jota esiintyy Uuden-Guinean itäosassa. Tauti löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 1953, ja amerikkalainen tutkija D. Gajdusek kuvasi sen vuonna 1957. Tauti tunnistettiin fore-heimoilla, jotka harjoittivat rituaalista kannibalismia. Näiden heimojen edustajat, mukaan lukien lapset, söivät esi-isiensä aivoja kypsentämättä niitä. Kun kannibalismin perinteet lakkautettiin lailla, taudin esiintyvyys saarella laski jyrkästi, ja 1900-luvun lopulla tautitapauksia rekisteröitiin vain ennen vuotta 1956 syntyneillä ihmisillä, jolloin kannibalismi virallisesti lakkautettiin. Tauti voi alkaa 5–60-vuotiaana ja sitä vanhemmilla. Itämisaika on pitkä, 5–30 vuotta (keskimäärin 8,5 vuotta). Tämän taudin keskeinen kliininen oire on etenevä pikkuaivoataksia. Sitten mukaan liittyvät dysartria, pään vapina ja hallitsematon nauru ("kuru" tarkoittaa "naurua" tai "pelosta vapisemista"). Tauti kestää 4 kuukaudesta 3 vuoteen. Potilaat kuolevat hengitysvajaukseen tai keuhkokuumeeseen vaikean lihashypotonian ja lihasheikkouden taustalla. Dementiaa esiintyy vain taudin myöhäisissä vaiheissa. EEG on yleensä muuttumaton. Ruumiinavaus paljastaa pikkuaivojen, pääasiassa matojen, surkastumisen. Mikroskooppisesti suurimmat muutokset sijaitsevat myös pikkuaivoissa. Ne ilmenevät hermosolujen häviämisenä, glioosina ja amyloidiplakkeina. Aivokuoressa muutoksia edustaa neuroglian lievä spongioosi.

Prionitautien luokittelu

Ihmisillä on neljä tunnettua prionitautien nosologista varianttia:

• Creutzfeldt-Jakobin tauti (sporadinen, perinnöllinen ja tarttuva muoto) - iatrogeeninen ja uusi variantti:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker-oireyhtymä;
• perinnöllinen kuolemaan johtava unettomuus;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Miten prionitaudit diagnosoidaan?

Prionitautien diagnostiikkaa ei ole kehitetty.

EEG. On todettu, että 60–80 prosentilla Creutzfeldt-Jakobin tautia sairastavista potilaista on 0,5–2,0 Hz:n yleistyneitä kaksi- tai kolmivaiheisia komplekseja, jotka toistuvat kerran sekunnissa (samanlaisia EEG-ominaisuuksia esiintyy muissa aivojen patologioissa). Negatiivinen EEG-tulos ei kuitenkaan voi olla peruste Creutzfeldt-Jakobin taudin diagnoosin peruuttamiselle.

Magneettikuvauksen diagnostinen arvo on alhainen, koska epäspesifisiä signaaleja havaitaan 80 %:lla tutkituista. Magneettikuvauksen avulla voidaan kuitenkin havaita aivojen surkastumista, jonka vaikeusaste pahenee taudin edetessä.

Aivo-selkäydinnesteen tutkimus. Neurospesifisen proteiinin 14-3-3 esiintyminen on mahdollista testata. Tämä ELISA- tai Western blot -menetelmällä tehty tutkimus osoittaa hyvää herkkyyttä ja spesifisyyttä Creutzfeldt-Jakobin taudin satunnaisissa tapauksissa sekä taudin varhaisessa että myöhäisessä vaiheessa. Perinnöllisissä muodoissa ja iatrogeenisessa Creutzfeldt-Jakobin taudissa tämä menetelmä on vähemmän informatiivinen (spesifisyys on noin 50 %).

Verikokeet. Prionien tunnistaminen perifeerisissä lymfosyyteissä on mahdollista immunoblottauksella.

^{Molekyyligeneettiset tutkimukset. Tällä hetkellä on kehitetty immunoblot-menetelmiä käyttäen monoklonaalisia vasta-aineita (MKA-15BZ), jotka mahdollistavat PrP Sc:n} ja PrP ^c: n tunnistamisen.

PCR-menetelmiä käytetään ihmisen genomin sekvensointiin ja PRNP-geenimutaatioiden lokalisaation analysointiin.

Ruumiinavausmateriaalin tutkimus. Havaitaan status spongioosi (hermoston vakuolisaation muodot), aivoamyloidoosin merkkejä, tyypillisten amyloidoosiplakkien muodostumista.

Biologiset diagnostiset menetelmät. WHO suosittelee normaalia ihmisen PrP:tä koodaavaa geeniä kantavien transgeenisten hiirien käyttöä prionien saastuttamiksi epäiltyjen materiaalien tarttuvan aktiivisuuden testaamiseen.

Prionitautien erotusdiagnoosi

Prionitautien, mukaan lukien Creutzfeldt-Jakobin taudin, differentiaalinen diagnostiikka suoritetaan kaikissa sairauksissa, joiden yksi ilmenemismuoto on dementia: Alzheimerin tauti, vaskuliitti, neurosyfilis, streptokokkimeningiitti, herpesenkefaliitti, myoklonusepilepsia, Parkinsonin tauti jne.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Prionitautien hoito

Prionisairauksiin ei ole hoitoa.

Kliinisesti ilmenevät potilaat ovat vammaisia. Prionitaudeilla on epäsuotuisa ennuste, tauti päättyy kuolemaan.

Miten prionitauteja voidaan ehkäistä?

Sairaaloissa käytännön käyttöön suositellut desinfiointimenetelmät, joilla pyritään inaktivoimaan prioneja

Prionien osalta inaktivointimenetelmän tehokkuutta voidaan pitää todistettuna vasta sen jälkeen, kun tartuntatautia aiheuttava materiaali on käsitelty inaktivoivilla aineilla ja sen jälkeen laboratorioeläimille on aiheutettu aivojen sisäinen infektio tällä käsitellyllä näytteellä. Koska itämisajan enimmäiskestosta ei ole vielä päästy yksimielisyyteen, on myös mahdotonta arvioida, onko inaktivaattoreilla käsitellyssä näytteessä jäljellä olevaa tartuntatautiaktiivisuutta. Tällä hetkellä ei ole olemassa lainsäädännöllisesti hyväksyttyä menetelmää prionien tartuntataudin titraamiseksi.

WHO suosittelee tällä hetkellä kolmenlaisia kertakäyttöisten lääketieteellisten instrumenttien käsittelytapoja:

• fysikaalinen käsittely: autoklavointi 134–138 °C:ssa 18 minuutin ajan;
• kemiallinen käsittely: liotus 1 N NaOH-liuoksessa 1 tunnin ajan 20 °C:ssa;
• kemiallinen käsittely: liotus 2,5–12,5 % valkaisuaineliuoksessa 1 tunnin ajan 20 °C:ssa.

Patologisten näytteiden käsittely aiheuttaa tietyn riskin, joten laboratoriohenkilökunnan on ehdottomasti poltettava kaikki kertakäyttöiset instrumentit tutkittavan materiaalin näytteiden mukana.

Creutzfeldt-Jakobin tautia (CJD) sairastavan potilaan tai Creutzfeldt-Jakobin tautiin sairastumisen riskiryhmään kuuluvan potilaan hoitoon liittyvät käytetyt materiaalit poltetaan välittömästi.

Jos potilaalla epäillään Creutzfeldt-Jakobin tautia, endoskooppiset laitteet on eristettävä. Jos terveydenhuollon työntekijän ihoon tulee viiltoja tai pistoja lääketieteellisten toimenpiteiden aikana, Creutzfeldt-Jakobin tautia sairastavan potilaan on suositeltavaa hoitaa terveydenhuollon työntekijän haava valkaisuaineella (12,5 %:n pitoisuus) 5–10 minuutin ajan perusteellisen huuhtelun jälkeen. Jos kontaminoitunutta ainetta joutuu silmiin, silmiä on huuhdeltava perusteellisesti ja jatkuvasti vedellä tai isotonisella natriumkloridiliuoksella.

Prionitauteja ei voida estää hätätilanteessa, eli henkilöstön tartuntojen hätätilanteiden ehkäisyä ei ole kehitetty.