Raskaudenaikainen pyelonefriitti

Pyelonefriitti on epäspesifinen tarttuva ja tulehduksellinen prosessi, jossa vallitseva alkuvaiheen vaurio on munuaisaltaan, munuaisaltaan ja -putkien välissä, minkä jälkeen patologiseen prosessiin osallistuvat glomerulit ja munuaisverisuonet.

Raskauden aikana esiintyvää munuaisten tulehdusprosessia kutsutaan "raskauden aikaiseksi pyelonefriitiksi".

Epidemiologia

Virtsatieinfektiot ovat yleisimpiä raskaudenaikaisia sairauksia, myös näennäisesti terveillä naisilla, joilla on normaali munuaisten toiminta ja joilla ei ole virtsateiden rakenteellisia muutoksia synnytyksen aikana.

Maailmanlaajuisesti pyelonefriitti on yksi yleisimmistä raskaudenaikaisista infektion ilmenemismuodoista. [ 1 ] Pyelonefriitti vaikeuttaa 1–2 %:a kaikista raskauksista; [ 2 ] sen esiintyvyys riippuu oireettoman bakteriurian esiintyvyydestä väestössä. Pyelonefriittiä esiintyy pääasiassa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, ja noin 10–20 % esiintyy ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. [ 3 ]

Pyelonefriitti voi johtaa ennenaikaiseen synnytykseen 20–30 prosentilla naisista, ja näillä vauvoilla on suuri vastasyntyneiden kuolleisuuden riski.[ 4 ],[ 5 ]

Syyt raskausajan pyelonefriitti

Virtsatieinfektioita aiheuttavat mikro-organismit ovat samankaltaisia raskaana olevilla ja ei-raskaana olevilla naisilla, mikä vahvistaa infektion virtsateihin tunkeutumisen yhteiset mekanismit.

Raskausajan pyelonefriitin etiologia liittyy suoraan suoliston obligaattiseen ja fakultatiiviseen mikrobiflooraan. Yleisimmät taudinaiheuttajat ovat Enterobacteriaceae-heimon bakteerit, joista Escherichia coli muodostaa jopa 80–90 %. Muiden mikro-organismien – sekä gramnegatiivisten (Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia) että grampositiivisten (Enterococcus faecalis, Staphylococcus sp. (saprophyticus ja aureus)) bakteerien – merkitys kasvaa merkittävästi sairaalainfektion yhteydessä.

Harvinaisia taudinaiheuttajia voivat olla Candida-suvun sienet, Stronglastomyces ja sukupuolitautien taudinaiheuttajat (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae).

Viruksia ei pidetä itsenäisinä etiologisina tekijöinä, mutta ne voivat yhdessä bakteerien kanssa toimia taudin laukaisevana tekijänä.

Riskitekijät

Raskausajan pyelonefriitin riskitekijät:

• virtsatieinfektion historia;
• munuaisten ja virtsateiden epämuodostumat, munuais- ja virtsanjohtimien kivet;
• naisten sukupuolielinten tulehdussairaudet;
• diabetes mellitus;
• raskauden aiheuttamat urodynaamiset häiriöt (munuaisten ja virtsajohtimien intrakavitaarisen järjestelmän laajeneminen ja hypokinesia aineenvaihdunnan muutosten taustalla);
• alhainen sosioekonominen asema.

Raskauden akuuttia pyelonefriittiä esiintyy 20–40 %:lla hoitamattomasta oireettomasta bakteriuriasta kärsivistä naisista, minkä ansiosta tätä ilmiötä voidaan pitää myös raskaudenaikaisen pyelonefriitin kehittymisen riskitekijänä.

Monilla naisilla kehittyy pyelonefriitti lapsuudessa, ja tauti etenee yleensä piilevästi niin sanottujen "kriittisten jaksojen" alkamiseen asti:

• kuukautistoiminnan vahvistaminen;
• seksuaalisen toiminnan alku;
• raskaus.

Tämä johtuu pääasiassa kehon voimakkaista hormonaalisista muutoksista. Pyelonefriitti diagnosoidaan useammin ensiraskaana olevilla, mikä ilmeisesti johtuu naisen kehon sopeutumismekanismien riittämättömyydestä raskauden aikaisiin muutoksiin (immuunijärjestelmä, hormonaaliset järjestelmät jne.). Useimmat naiset kokevat pyelonefriittikohtauksia raskauden toisen kolmanneksen aikana (22–28 viikkoa).

Raskausajan pyelonefriitin kehittyminen voi johtaa raskauden, synnytyksen ja synnytyksen jälkeisen ajan häiriintymiseen. Niinpä pyelonefriitissä raskautta voi 40–70 %:ssa tapauksista vaikeuttaa gestoosin esiintyvyys, ennenaikaisten synnytysten esiintymistiheys kasvaa, sikiön vajaatoiminta ja krooninen istukan vajaatoiminta kehittyvät.

Synnyssä

Raskaus altistaa naisia lisääntyneelle pyelonefriitin kehittymisen riskille. Korkeat progesteronitasot aiheuttavat sileiden lihasten rentoutumista ja munuaisten keräysjärjestelmän peristaltiikan heikkenemistä. Virtsarakon tyhjennyslihaksen vähentynyt sävy johtaa epätäydelliseen tyhjenemiseen ja lisääntyneeseen virtsarakon kapasiteettiin. Lisäksi raskaana olevan kohdun paine munuaisjärjestelmään altistaa munuaiskuppien vaihtelevalle laajenemiselle, mikä johtaa virtsan pysähtymiseen ja bakteerien pesäkkeiden muodostumiseen. Tätä pahentavat entisestään raskauden aikaiset fysiologiset muutokset, jotka liittyvät lisääntyneeseen proteinuriaan ja glukosuriaan, jotka edistävät mikro-organismien kasvua. [ 6 ]

Lomakkeet

Tälle taudille ei ole olemassa yhtä ainoaa luokitusta. Patogeenisyyden mukaan erotetaan seuraavat pyelonefriitin muodot.

• Ensisijainen.
• Toissijainen:
  • obstruktiivinen, anatomisilla poikkeavuuksilla;
  • munuaisten dysembryogeneesin tapauksessa;
  • dysmetabolisessa nefropatiassa.

Kurssin luonteesta riippuen erotetaan seuraavat pyelonefriitin muodot.

• Mausteinen.
• Krooninen:
  • ilmeinen toistuva muoto;
  • piilevä muoto.

Taudin kulkutavasta riippuen erotetaan seuraavat muodot:

• pahenemisvaihe (aktiivinen);
• oireiden käänteinen kehitys (osittainen remissio);
• remissio (kliininen ja laboratorioarvot).

Pyelonefriitin luokittelu munuaisten toiminnan säilymisen mukaan:

• ilman munuaisten vajaatoimintaa;
• munuaisten vajaatoiminta.

Komplikaatiot ja seuraukset

Kaksi vakavinta pyelonefriitin komplikaatiota raskauden aikana ovat sepsis ja keuhkojen vajaatoiminta eli ARDS, joita esiintyy vastaavasti 1,9–17 %:lla ja 0,5–7 %:lla tapauksista. [ 7 ], [ 8 ] Näiden komplikaatioiden varhainen tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää suotuisan lopputuloksen varmistamiseksi; siksi olisi hyödyllistä tunnistaa välittömästi, millä pyelonefriittipotilailla on suurempi riski saada nämä mahdollisesti tuhoisat komplikaatiot. [ 9 ] Kuume on yleisin sepsiksen oire raskauden aikana; muitakin poikkeavia elintoimintoja voi kuitenkin esiintyä, mikä viittaa pitkälle edenneeseen sepsikseen. [ 10 ]

Diagnostiikka raskausajan pyelonefriitti

Raskaana olevan naisen raskausajan pyelonefriitin diagnoosi tehdään, jos hänellä on:

• tyypillinen kliininen kuva (taudin akuutti kuumeinen puhkeaminen, dysuria, positiivinen lyömäsoitinoire);
• leukosyturia yli 4000 1 ml:ssa;
• bakteriuria yli 105 ^CFU /ml;
• leukosytoosi yli 11× ¹⁰⁹ /l, veriarvojen muutos vasemmalle.

Pyelonefriitin diagnoosi tehdään kliinisesti oireiden perusteella, joihin kuuluvat kuume, kylkikipu ja nikamanselkäkulman arkuus, joihin liittyy pyuria tai bakteriuria.

Fyysinen tutkimus raskauspyelonefriitissä

Kliinisesti raskausajan pyelonefriitti esiintyy akuutissa tai kroonisessa muodossa. Kroonisen pyelonefriitin pahenemisvaiheessa tautia tulee pitää akuuttina tulehduksena. Raskausajan pyelonefriitin kliinisellä kuvalla eri raskauskausina on omat tyypilliset piirteensä. Ne johtuvat pääasiassa virtsan kulun häiriintymisen asteesta ylemmistä virtsateistä. Jos raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana lannerangan alueella voi esiintyä voimakasta kipua, joka säteilee alavatsaan ja ulkoisiin sukupuolielimiin muistuttaen munuaiskoliikkia, niin toisella ja kolmannella kolmanneksella kipu on lievempää.

Raskaana olevien naisten akuuttiin pyelonefriittiin on ominaista yleinen myrkytysoireyhtymä, kuume vilunväristyksineen ja runsas hikoilu, nivelkipu ja lihaskipu, joihin liittyy lannerangan alueen kipua, joka usein säteilee ylävatsaan, nivusiin ja reisiin. Myös virtsaamisvaivoja ja dysuriaa havaitaan. Objektiivinen tutkimus paljastaa kipua painettaessa nikaman sisäkulmaa vaurioituneella puolella ja positiivisen iskulaitteen oireen. Samanaikaisen lannerangan ja hypokondrion bimanuaalisen tunnustelun yhteydessä havaitaan paikallista kipua lannerangan alueella ja jännitystä etusuolen lihaksissa.

Joillakin potilailla yleisen myrkytyksen oireet ovat vallitsevia paikallisten ilmenemismuotojen suhteen, ja siksi laboratoriotestit ovat tarpeen diagnoosin selventämiseksi.

Krooninen pyelonefriitti raskausprosessin aikana voi esiintyä pahenemisvaiheiden (akuutti pyelonefriitti) yhteydessä sekä oireettoman bakteriurian muodossa.

Laboratorio- ja instrumentaaliset tutkimusmenetelmät raskaudenaikaiseen pyelonefriittiin

• Kliinisessä verikokeessa havaittiin leukosytoosia yli 11x109 ^/ l, neutrofiilien siirtymistä leukosyyttikaavassa vasemmalle johtuen juovaisten neutrofiilien lisääntymisestä, hypokromista anemiaa (hemoglobiini alle 100 g/l) ja ESR:n nousua.
• Biokemiallinen verikoe. Kokonaisproteiinin, kolesterolin ja jäännöstypen pitoisuus pyelonefriitissä on yleensä normaali; diagnostisesti merkittäviä ovat dysproteinemia (kohonneet alfa2- ja gammaglobuliinitasot), kohonneet siaalihappojen ja mukoproteiinien pitoisuudet sekä positiivinen reaktio C-reaktiiviseen proteiiniin.
• Virtsatutkimus. Pyuriaa esiintyy lähes kaikilla pyelonefriittipotilailla, se on varhainen laboratorio-oire. Leukokyturiaa on yli 4000 1 ml:ssa (Nechiporenkon testi). Virtsasedimentin mikroskopiassa sylindruriaa voidaan havaita rinnakkain leukosyturian kanssa, pääasiassa hyaliini- tai leukosyyttisylintereiden vuoksi (jälkimmäisten havaitseminen pyurian taustalla suurella todennäköisyydellä vahvistaa pyelonefriitin diagnoosin), lievän proteinurian, joskus mikrohematurian vuoksi. Virtsan emäksinen reaktio havaitaan useimmiten ureaa tuottavien bakteerien elintärkeän toiminnan vuoksi.
• Rebergin testi: munuaisten suodatustoiminto on heikentynyt vain vakavissa tautitapauksissa.
• Mikrobiologinen tutkimus.

Suuri määrä irronnutta epiteeliä virtsanäytteissä osoittaa virtsan saastumista emättimen bakteerikannalla, ja siksi analyysi on toistettava.

• Yhden tai useamman bakteerisolun havaitseminen mikroskoopin näkökentässä osoittaa 105 tai useamman mikro-organismin läsnäolon ¹ ml:ssa virtsaa.
• Mikrobiologisen tutkimuksen standardimenetelmä on virtsaviljely, jossa määritetään tartuntatautien herkkyys antibakteerisille lääkkeille.

Virtsan bakteriologisen tutkimuksen diagnostinen arvo voidaan määritellä korkeaksi, jos taudinaiheuttajan kasvua havaitaan ≥ 105 ^CFU /ml. Bakteriologisen tutkimuksen tulosten luotettavuuden välttämätön edellytys on virtsan oikea kerääminen. Bakteriologista tutkimusta varten virtsa kerätään ulkoisten sukupuolielinten perusteellisen wc:n jälkeen, jolloin virtsassa ei ole valkovuotoa. Virtsan keskiosa kerätään steriiliin kannelliseen astiaan 10–15 ml:n määränä. Mikrobiologista tutkimusta varten virtsa tulee kerätä ennen bakteerilääkityksen aloittamista. Jos potilas saa bakteerilääkkeitä, niiden käyttö tulee lopettaa 2–3 päivää ennen tutkimusta. Bakterioskopian ja virtsaviljelyn tuloksia on tulkittava ottaen huomioon kliiniset tiedot. 10 %:lla virtsatieinfektioista kärsivistä potilaista virtsassa voi olla kaksi mikro-organismia, joita kutakin voidaan pitää taudin pääasiallisena aiheuttajana. Jos havaitaan yli kaksi mikro-organismityyppiä, tuloksia arvioidaan epäiltynä kontaminaationa ja ne vaativat uusintatestauksen.

• 10–20 prosentilla pyelonefriittipotilaista tartunnanaiheuttaja eristetään verestä. Veressä esiintyvä mikro-organismi on yleensä samanlainen kuin virtsassa esiintyvä.
• Munuaisten ultraäänitutkimus on lisätutkimusmenetelmä. Akuutin pyelonefriitin epäsuoria oireita ovat munuaisen koon kasvu ja parenkyymin kaikukuvauksen väheneminen turvotuksen seurauksena. Munuaisten ultraääni kroonisessa pyelonefriitissä ei ole informatiivinen.

Differentiaalinen diagnoosi

Differentiaalidiagnostiikka on suoritettava seuraavien sairauksien ja patologisten tilojen yhteydessä:

• umpilisäkkeen tulehdus;
• akuutti kolekystiitti;
• munuaiskoliikki virtsatulehduksen taustalla;
• kohdunulkoinen raskaus;
• repeytynyt munasarjakysta;
• hengitystieinfektiot (kuumeen kera);
• toksoplasmoosi.

Hoito raskausajan pyelonefriitti

In vitro- ja in vivo -tutkimusten perusteella optimaaliset mikrobilääkkeet empiiriseen hoitoon raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ovat inhibiittorisuojatut aminopenisilliinit. Inhibiittorisuojattujen penisilliinien käyttö mahdollistaa laaja-alaisia kromosomaalisia beetalaktamaaseja tuottavien enterobakteerien sekä A-luokan plasmidibeetalaktamaaseja tuottavien stafylokokkien resistenssin voittamisen.

Toisen raskauskolmanneksen aikana inhibiittorisuojattuja penisilliinejä ja kefalosporiineja pidetään empiirisenä hoitona.

Aminopenisillinejä ei suositella ensisijaisiksi lääkkeiksi tähän sairauteen todistettujen maailmanlaajuisten ja korkeiden alueellisten resistenssiasteiden vuoksi.

Antibakteeristen lääkkeiden annoksia valittaessa on otettava huomioon niiden turvallisuus sikiölle: fluorokinoloneja ei voida käyttää koko raskauden ajan; sulfonamidit ovat vasta-aiheisia ensimmäisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, aminoglykosideja käytetään vain elintärkeisiin käyttöaiheisiin.

Tetrasykliinien todistettu teratogeenisuus, linkosamidien, rifampisiinin ja glykopeptidien selektiivinen herkkyys (eivät tehoa gramnegatiivisiin bakteereihin) sulkevat nämä antimikrobiset aineet pois valittujen lääkkeiden luettelosta.

Myös munuaisten kokonaistoimintakyky on otettava huomioon. Hyposthenurian ja kreatiniinipuhdistuman vähenemisen yhteydessä lääkeannoksia tulee pienentää 2–4 kertaa, jotta vältetään lääkkeiden kertyminen ja haittavaikutusten kehittyminen. Aluksi lääkkeet annetaan parenteraalisesti, sitten siirrytään suun kautta otettavaan antoon. Hoidon kesto on vähintään 14 päivää. Jos taudin kliinistä ja laboratoriokokeiden tulokset eivät ole positiivisia empiirisen hoidon taustalla 3–4 päivän ajan, on tarpeen tehdä virtsan mikrobiologinen tutkimus ja korjata hoito eristetyn mikro-organismin resistenssin määrittämisen tulosten perusteella.

Antibakteerinen hoito, jota suoritetaan raskauden eri kolmanneksilla ja synnytyksen jälkeisenä aikana

Raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana tulisi suosia luonnollisia ja puolisynteettisiä penisilliinejä, koska muiden ryhmien lääkkeet voivat vaikuttaa haitallisesti sikiöön sen organogeneesin aikana. Koska E. colin uropatogeeniset kannat ovat erittäin resistenttejä luonnollisille penisilliineille, suositellaan aminopenisilliinien käyttöä beetalaktamaasin estäjien kanssa.

Raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella on lääkkeiden lisäksi mahdollista käyttää toisen ja kolmannen sukupolven kefalosporiineja, aminoglykosideja ja makrolideja. Ensimmäisen sukupolven kefalosporiineilla (kefatsoliini, kefaleksiini ja kefradiini) on heikko teho E. coliin.

Synnytyksen jälkeisenä aikana käytetään karbapeneemejä, fluorokinoloneja, ko-trimoxatsolia, nitrofuraaneja ja monobaktaameja; antibakteerisen hoidon aikana on kuitenkin tarpeen lopettaa imetys väliaikaisesti.

Vaikka 10–14 päivän hoito on hyväksyttyä pyelonefriitin hoidossa,[ 11 ] erityisesti raskaana olevilla naisilla, uudet tutkimukset ovat kyseenalaistaneet hoidon keston.[ 12 ] Pyelonefriitin hoitovaihtoehdot raskaana olevilla naisilla ovat rajalliset. Mikrobilääkeresistenssi lisääntyy hälyttävää vauhtia, ja gramnegatiivisille bakteereille on vain vähän uusia hoitovaihtoehtoja raskaana oleville ja ei-raskaana oleville naisille.[ 13 ] Laajakirjoisia beetalaktamaaseja (ESBL) tuottavien bakteerien lisääntyminen pahentaa ongelmaa, sillä mikrobilääkkeet, kuten kefalosporiinit, joilla on hyvä turvallisuusprofiili raskaana olevilla naisilla, ovat tehottomia. Mikrobilääkkeiden tehoa on arvioitu vain neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa raskaana olevilla naisilla, joihin osallistui yhteensä 90[ 14 ] 178[ 15 ] 179[ 16 ] ja 101[ 17 ] eli 548 naista. Näissä tutkimuksissa pääteltiin, että potilailla, joilla ei ollut bakteremiaa, suun kautta otettava kefaleksiini (500 mg 6 tunnin välein) ei eronnut teholtaan tai turvallisuudeltaan laskimoon (IV) annettavaan kefalotiiniin (1 g 6 tunnin välein); kerran päivässä laskimoon annettu keftriaksoni oli yhtä tehokas kuin useat päivittäiset kefatsoliiniannokset. Kliinisessä vasteessa ei havaittu eroa laskimoon annetun ampisilliinin ja gentamisiinin, laskimoon annetun kefatsoliinin tai lihakseen annetun keftriaksonin välillä, kun taas kefuroksiimi (750 mg 8 tunnin välein laskimoon) oli tehokkaampi ja paremmin siedetty kuin kefradiini (1 g 6 tunnin välein laskimoon). Eräässä katsausartikkelissa raportoitiin, että kahden viikon hoito näyttää olevan hyväksyttävä akuutin pyelonefriitin hoidossa naisilla, eikä erityisesti raskaana olevilla naisilla;[ 18 ] 10–14 päivän hoitojaksoja kuitenkin suositellaan.[ 19 ],[ 20 ]

Antibakteerisen hoidon ohella tarvitaan infuusio-, vieroitus-, rauhoittavaa, siedätys- ja metabolista hoitoa sekä rohdosvalmisteita ja salureettisia diureetteja. Sikiön huolellinen seuranta on välttämätöntä, ja hypoksian ja sikiön aliravitsemuksen ehkäisy on pakollista. Jos havaitaan sikiön kasvun hidastumista, suoritetaan asianmukainen hoito. Vaikeissa tapauksissa, kun kehittyy märkivä pyelonefriitti ja urosepsis kliininen kuva infektioprosessin akuutin vaiheen taustalla (erityisesti akuutin munuaisten vajaatoiminnan vaikeuttamana), suoritetaan disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatio-oireyhtymää (DIC) hoidetaan seuraavilla lääkkeillä: antikoagulantit - natriumhepariini ihon alle annoksella 10 000 U/vrk, pienimolekyylipainoiset hepariinit, trombosyyttien leviämistä estävät aineet (pentoksifylliini, tiklopidiini), tuorepakastetun plasman verensiirrot (suihkulla nopeudella 10 ml/kg potilaan painosta). Jälkimmäinen on tarpeen, kun ilmenee hemorragisen oireyhtymän merkkejä, kehittyy akuutti munuaisten vajaatoiminta ja ilmenee vaikea myrkytys. Jos konservatiivinen hoito ei tehoa, kirurginen hoito on aiheellista (nefrostomia, munuaisten dekapsulaatio, nefrektomia).

Indikaatiot muiden asiantuntijoiden konsultoinnille

Urologi:

• heikentynyt virtsan kulku (virtsanjohtimen katetrointi);
• märkäisen-tuhoavan tulehduksen - apostematoosisen nefriitin, karbunkkelin ja munuaispaiseen - kehittymisessä kirurgiseen hoitoon.

Ennaltaehkäisy

Raskaudenaikaisen pyelonefriitin ehkäisyllä pyritään havaitsemaan varhain oireeton bakteeriuria, urodynaamiset häiriöt ja taudin alkuvaiheen oireet.

Raskaana olevien naisten oireettoman bakteriurian antibakteerinen hoito vähentää merkittävästi pyelonefriitin kehittymisen todennäköisyyttä.

Koska oireeton bakteriuria ja raskausajan pyelonefriitti liittyvät suureen ennenaikaisen synnytyksen ja kalvojen ennenaikaisen repeämisen riskiin, potilaille, joilla on ollut näitä sairauksia, on tehtävä kuukausittain virtsan mikrobiologinen testi ja aloitettava asianmukainen hoito.

Kasviperäisten lääkkeiden tehokkuutta pyelonefriitin ehkäisyssä raskaana olevilla naisilla ei ole vahvistettu luotettavasti.

Ennuste

Toipumiskriteerinä on leukosyturian puuttuminen kolminkertaisessa virtsakokeessa. Tämän jälkeen laboratorioparametreja seurataan kahden viikon välein.

Jos pyelonefriitti pahenee usein raskauden ulkopuolella, yleisesti hyväksytty lähestymistapa on määrätä kuukausittaisia (1–2 viikkoa) bakteerilääkkeiden profylaktisia hoitojaksoja. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole luotettavaa tietoa, joka osoittaisi bakteerilääkkeiden profylaktisten hoitojaksojen tehokkuuden ja tarkoituksenmukaisuuden pyelonefriitissä. Lisäksi antibioottien profylaktinen käyttö edistää resistenttien mikro-organismien kantojen valintaa, minkä ansiosta voimme todeta antibioottien profylaktisen käytön raskaana oleville naisille perusteettomaksi.

Perustellumpia ovat lääkkeettömät toimenpiteet pyelonefriitin pahenemisvaiheiden ehkäisemiseksi, joihin kuuluvat riittävä juomavesi - 1,2-1,5 litraa, asentohoito (polvi-kyynärpääasento virtsan virtauksen parantamiseksi) ja rohdosvalmisteiden käyttö.