Achondroplasia

On olemassa monia harvinaisia synnynnäisiä sairauksia, ja yksi niistä on luun kasvun rikkomus - achondroplasia, mikä johtaa voimakkaaseen suhteettomaan lyhytkasvuisuuteen.

ICD-10: n kehityshäiriöitä käsittelevässä osiossa tämäntyyppisen perinnöllisen osteokondraalisen dysplasian koodi tubulusluiden ja selkärangan kasvun puutteilla on Q77.4 [1]

Epidemiologia

Eri tutkimusten tilastot achondroplasian esiintyvyydestä ovat epäselviä. Jotkut väittävät, että tämä poikkeama esiintyy yhdellä vastasyntyneellä 10 tuhannesta, toiset - yhdessä 26-28 tuhannesta ja toiset taas - 4-15 tapausta 100 tuhatta kohden. [2]

On myös tietoa, että kun isä on yli 50-vuotias, achondroplasian esiintyvyys lapsilla on yksi tapaus 1875 vastasyntyneellä.

Syyt achondroplasiat

Achondroplasian syy on osteogeneesin rikkominen, erityisesti yksi luun putkimaisten luiden diafyysin kohdunsisäisestä ossifikaatiosta - solunsisäinen (endokondraalinen) luutuminen, jonka aikana rusto muuttuu luukudokseen. Katso lisätietoja kohdasta -  Luiden kehitys ja kasvu

Pitkien luiden luutumisen rikkominen, eli sikiön achondroplasia, johtuu mutaatioista membraanityrosiinikinaasigeenissä - fibroblastikasvutekijäreseptori 3 (FGFR3 kromosomissa 4p16.3), mikä vaikuttaa solujen kasvuun ja erilaistumiseen. FGFR3-mutaatioiden läsnäolo liittyy geneettiseen epävakauteen ja muutoksiin kromosomien määrässä (aneuploidia).

Lapsi saa achondroplasian autosomaalisena hallitsevana piirteenä, toisin sanoen hän saa yhden kopion mutanttigeenistä (joka on hallitseva) ja yhden normaalin geenin parista ei-sukupuolista (autosomaalista) kromosomia. Siten tämän vian perintötyyppi on autosomaalinen hallitseva, ja poikkeama voi ilmetä 50 prosentissa jälkeläisistä, kun tietyn geenin (genotyypin) alleelien yhdistelmä ylitetään.

Lisäksi mutaatiot voivat olla satunnaisia, ja kuten käytäntö osoittaa, 80 prosentissa tapauksista achondroplasiaa sairastavat lapset syntyvät normaalipituisilla vanhemmilla.

Riskitekijät

Tärkeimmät achondroplasiaa sairastavien lasten syntymän riskitekijät ovat perinnöllisiä. Jos jollakin vanhemmista on tämä vika, sairaan lapsen todennäköisyyden arvioidaan olevan 50%; tämän poikkeaman läsnä ollessa molemmissa vanhemmissa - myös 50%, mutta 25%: n riski homotsygoottisesta achondroplasiasta, mikä johtaa kuolemaan ennen syntymää tai varhaislapsuudessa.

Isän iän (lähempänä 40 vuotta ja vanhempi) myötä FGFR3-geenin uuden mutaation (de novo -mutaation) riski kasvaa.

Synnyssä

Selittämällä achondroplasian patogeneesiä asiantuntijat korostavat transmembraanisen proteiinityrosiiniproteiinikinaasin (FGFR3-geenin koodaama) merkitystä kasvulevyjen - kondrosyyttien - rustokudoksen solujen jakautumisen, erilaistumisen ja apoptoosin säätelyssä luuston kehitys - osteogeneesi ja luun mineralisaatio.

Alkiokehityksen aikana fibroblastikasvutekijä 3 -reseptorit aktivoituvat geenimutaation läsnä ollessa. Niiden toimintojen vahvistaminen häiritsee solusignaalien välitystä ja tämän proteiinin solunulkoisen osan vuorovaikutusta polypeptidifibroblastikasvutekijöiden (FGF) kanssa. Tämän seurauksena tapahtuu vika: rustokudossolujen lisääntymisvaihe lyhenee ja niiden erilaistuminen alkaa aikaisemmin kuin määrätty aika. Kaikki tämä johtaa kallon ja luuston dysplasian luiden väärään muodostumiseen ja fuusioon - pitkien luiden vähenemiseen, johon liittyy voimakas lyhytkasvuisuus tai kääpiö.

Ja kaksi kolmasosaa kääpiötaustatapauksista liittyy juuri achondroplasiaan.

Oireet achondroplasiat

Luun epänormaali kasvu aiheuttaa sellaisia achondroplasian kliinisiä oireita kuin:

• voimakas lyhytkasvuinen (suhteeton kääpiö) aikuisen keskimääräisen korkeuden ollessa 123-134 cm; 
• proksimaalisten ala- ja yläraajojen lyhentäminen suhteellisen normaalin vartalon koon kanssa;
• lyhennetyt sormet ja varpaat;
• suurentunut pää (makro tai megalokefalia); [3]
• erityiset kasvonpiirteet ulkonevan otsaan ja kasvojen keskiosan hypoplasiaan - masentunut nenän silta.
• kapea kranioservikaalinen risteys. Jotkut vauvat, joilla on achondroplasia, kuolevat ensimmäisen elinvuoden aikana kranioservikaaliseen risteykseen liittyviin komplikaatioihin; Väestötutkimukset osoittavat, että tämä ylimääräinen kuoleman riski voi olla jopa 7,5% ilman arviointia ja puuttumista asiaan. [4]
• Keskikorvan toimintahäiriö on usein ongelma, [5]ja jos sitä ei hoideta asianmukaisesti, se voi johtaa riittävän vakavaan johtavaan kuulon menetykseen häiritsemään puheen kehittymistä. Yli puolet lapsista tarvitsee paineen tasausputken. [6] Kaiken kaikkiaan noin 40 prosentilla achondroplasiaa sairastavista ihmisistä on toiminnallisesti merkittävä kuulonalenema. Ilmeellinen kielenkehitys viivästyy myös usein, vaikka kuulon heikkenemisen ja ilmeikkäiden puheongelmien välisen yhteyden vahvuus on kyseenalainen.
• jalkojen kaarevuus on hyvin yleistä achondroplasiaa sairastavilla potilailla. Yli 90 prosentilla hoitamattomista aikuisista on jonkin verran kumarrusta. [7] Palvonta on itse asiassa monimutkainen muodonmuutos, joka johtuu lateraalisen kallistuksen, sääriluun sisäisen vääntymisen ja dynaamisen polven epävakauden yhdistelmästä. [8]

Achondroplasiaa sairastaville lapsille on ominaista lihasten hypotonia, minkä vuoksi he alkavat myöhemmin oppia liikkumis- ja kävelytaitoja. Tämä kehitysvamma ei vaikuta älykkyyteen ja kognitiivisiin kykyihin. [9], [10]

Seuraukset ja komplikaatiot

Tämän tyyppiselle perinnölliselle osteokondraaliselle dysplasialle seuraavat komplikaatiot ja seuraukset ovat tyypillisiä:

• toistuvat korvatulehdukset;
• obstruktiivinen uniapnea;
• vesipää;
• väärinkäytös ja vääntyneet hampaat:
• jalkojen epämuodostuma (varus tai valgus) muutoksessa kävelyssä;
• lannerangan  tai sen kaarevuuden hypertrofoitu  lordoosi (thoracolumbar kyphosis tai lannerangan skolioosi) - selkäkipu kävellessä;
• nivelkipu (johtuu väärästä luiden sijoittamisesta tai hermojuurien puristumisesta);
• selkärangan ahtauma ja selkäytimen puristus; Yleisin aikuisikään liittyvä lääketieteellinen valitus on oireinen selkärangan ahtauma, johon liittyy L1-L4. Oireet vaihtelevat ajoittaisesta, palautuvasta liikunnan aiheuttamasta kouristuksesta vakavaan, peruuttamattomaan jalkatoiminnan ja virtsankarkailun heikkenemiseen. [11] Ripaisu ja ahtauma voivat aiheuttaa sekä aistinvaraisia (tunnottomuutta, kipua, raskauden tunnetta) että liikuntaoireita (heikkous, kompastuminen, rajoitettu kestävyys kävellessä). Verisuonien ontuminen johtuu verisuonten turvotuksesta seisomisen ja kävelyn jälkeen ja on täysin palautuva levossa. Selkärangan ahtauma on selkäydin- tai hermojuuren todellinen vaurio selkäydinkanavan stenoottisesta luusta, ja oireet ovat peruuttamattomia. Tietylle dermatomille paikalliset oireet voivat johtua tiettyjen hermojuuren aukkojen ahtaumasta.
• rintakehän alueen väheneminen rajoittaen keuhkojen kasvua ja niiden toiminnan heikkenemistä (vakavan hengenahdistuksen muodossa). Lapsenkengissä pienellä ihmisryhmällä, jolla on achondroplasia, on rajoittavia keuhko-ongelmia. Pienet rinnat ja lisääntynyt rintakehän yhteensopivuus yhdessä vähentävät keuhkojen määrää ja rajoittavat keuhkosairauksia  [12]

Muut ortopediset ongelmat

• Nivelten heikkous. Useimmat nivelet ovat hypermobileja lapsuudessa. Yleensä tällä on vain vähän vaikutusta lukuun ottamatta joidenkin ihmisten polven epävakautta.
• Discoid lateral meniscus. Tämä äskettäin tunnistettu rakenteellinen poikkeavuus voi johtaa joillekin ihmisille krooniseen polvikipuun. [13]
• Niveltulehdus. FGFR-3: n konstitutiivinen aktivaatio, kuten achondroplasiassa, voi suojata niveltulehduksen kehittymiseltä. [14]
• Acanthosis nigricans esiintyy noin 10%: lla achondroplasiaa sairastavista ihmisistä. [15]Tässä populaatiossa tämä ei heijasta hyperinsulinemiaa tai pahanlaatuista kasvainta.

FGFR3: n nukleotidin 1138 bialleelisten patogeenisten varianttien aiheuttama homotsygoottinen achondroplasia on vakava sairaus, jolla on radiologisia muutoksia, jotka ovat laadullisesti erilaisia kuin achondroplasian. Varhainen kuolema tapahtuu pienestä rintakehästä johtuvan hengitysvajauksen ja kohdunkaulan ja stenoosin aiheuttamien neurologisten puutteiden seurauksena [Hall 1988].

Diagnostiikka achondroplasiat

Useimmilla potilailla achondroplasia diagnosoidaan tyypillisten kliinisten oireiden ja radiografisten löydösten perusteella. Imeväisillä tai tiettyjen oireiden puuttuessa tarkan diagnoosin tekemiseen käytetään geenitestausta -  karyotyyppitestiä . [16]

Kun suoritetaan  synnytystä edeltävä diagnoosi  molekyyligenetiikkaa käyttäen, testit voidaan tehdä lapsiveden tai korionvillanäytteestä.

Merkit achondroplasiasta  sikiön ultraäänellä  - raajojen lyhentyminen ja tyypilliset kasvonpiirteet - visualisoidaan 22 raskausviikon jälkeen.

Instrumentaalinen diagnostiikka sisältää myös rungon rungon tai  luiden ultraäänen . Ja radiografia vahvistaa diagnoosin sellaisista tiedoista kuin suuri kallo, kapealla niskakyhmällä ja suhteellisen pieni pohja; lyhyet putkimaiset luut ja lyhennetyt kylkiluut; lyhyet ja litistetyt selkärangat; kaventunut selkäydinkanava, pienempi silmäsiipien koko.

Differentiaalinen diagnoosi

Erotusdiagnoosi  aivolisäkkeen kääpiöön (kääpiö) , synnynnäiseen spondyloepiphyseal- ja diastrofiseen dysplasiaan, hypochondroplasiaan, Shereshevsky-Turnerin ja Noonanin oireyhtymiin, pseudoachondroplasiaan tarvitaan. Joten ero pseudoachondroplasian ja achondroplasian välillä on se, että pseudoachondroplasiaa sairastavilla kääpiöpotilailla pään koko ja kasvonpiirteet ovat normaalit.

Hoito achondroplasiat

Amerikan pediatrian akatemian genetiikkakomitea on antanut suosituksia achondroplasiaa sairastavien lasten terveyden seurannalle. Nämä suositukset ovat opas eivätkä korvaa yksilöllistä päätöksentekoa. Äskettäinen katsaus [Pauli & Botto 2020] sisältää myös oppaan ohjeita. Luustodysplasian hoitoon on erikoistuneita klinikoita; heidän suosituksensa voivat poiketa hieman näistä yleisistä suosituksista.

Suositukset sisältävät (mutta eivät rajoitu niihin) seuraavat.

Vesipää. Jos lisääntyneen kallonsisäisen paineen merkkejä tai oireita ilmaantuu (esimerkiksi kiihtynyt pään kasvu, jatkuvasti pullistuva fontanelli, kasvojen pinnallisten suonien ulkoneman huomattava kasvu, ärtyneisyys, oksentelu, näkömuutokset, päänsärky), neurokirurgi on välttämätöntä.

Oletettu hydrokefalian etiologia achondroplasiassa on lisääntynyt kallonsisäinen laskimopaine, joka johtuu jugulaarisen foramenin ahtaumasta. Siten vatsakalvoperitoneaalinen shuntti oli tavanomainen hoito. Endoskooppinen kolmas ventrikulostomia voi kuitenkin olla hyödyllistä joillekin ihmisille,  [17]mikä tarkoittaa, että muut mekanismit, kuten kammion ulostulojen tukkeutuminen kranioservikaalisesta ahtaumasta, voivat olla hyödyllisiä. [18]

Kryanocervical risteyksen kaventaminen. Parhaita ennustajia subksipitaalisen dekompression tarpeesta ovat:

• Hyperrefleksia tai alaraajojen klonus
• Keskushypopnea polysomnografiassa
• Foramen magnumin koon pieneneminen määritetään kranioservikaalisen liitoksen tietokonetomografialla ja verrataan achondroplasiaa sairastavien lasten normeihin. [19]
• Selkäydinpuristuksen ja / tai T2-painotettujen signaalipoikkeavuuksien merkit; on äskettäin ehdotettu toiseksi tekijäksi, joka tulisi ottaa huomioon päätettäessä työskennellä. 

Jos oireenmukaisesta puristuksesta on selkeitä merkkejä, ota pikaisesti yhteyttä lasten neurokirurgiin dekompressioleikkausta varten. [20]

Obstruktiivinen uniapnea. Hoito voi sisältää seuraavat:

• Adenotonsillektomia
• Positiivinen hengitysteiden paine
• Trakeostomia ääritapauksissa
• Painon alentaminen

Nämä toimenpiteet voivat johtaa parempiin unihäiriöihin ja paranemiseen neurologisessa toiminnassa. [21]

Harvinaisissa tapauksissa, joissa tukos on riittävän vakava trakeostomian oikeuttamiseksi, ylempien hengitysteiden tukkeuman lievittämiseen on käytetty leikkausta keskipinnan edistämiseksi. [22]

Keskikorvan toimintahäiriö. Tarvittaessa on suoritettava aggressiivinen hoito usein toistuvissa keskikorvainfektioissa, pysyvä neste keskikorvassa ja myöhempi kuulonalenema. Pitkävaikutteisia putkia suositellaan, koska niitä tarvitaan usein seitsemän tai kahdeksan vuoden ikään asti. [23]

Jos ongelmia ilmenee missä tahansa iässä, on suositeltavaa soveltaa asianmukaisia hoitomenetelmiä.

Matala kasvu. Useissa tutkimuksissa kasvuhormonihoito (GH) on arvioitu mahdolliseksi hoidoksi lyhyelle achondroplasialle. [24]

Yleensä nämä ja muut sarjat osoittavat kasvun alkuvaiheen, mutta sen vaikutus vähenee ajan myötä.

Keskimäärin voit odottaa aikuisen korkeuden nousua vain noin 3 cm. 

Raajojen pidennys eri tekniikoilla on edelleen vaihtoehto joillekin. Voit nostaa pituutesi 30-35 cm: iin.  [25] Komplikaatiot ovat usein ja voivat olla vakavia.

Jotkut kannattavat näiden toimenpiteiden suorittamista jo kuuden tai kahdeksan vuoden iässä, mutta monet lastenlääkärit, kliiniset geenitieteilijät ja etiikan asiantuntijat kannattavat tällaisen leikkauksen lykkäämistä, kunnes nuori voi osallistua tietoiseen päätökseen.

Ainakin Pohjois-Amerikassa vain pieni osa sairastuneista yksilöistä päättää pidentää raajojaan. Little People of America Medical Advisory Board on julkaissut lausunnon pidennetyn raajan pidentämisen käytöstä.

Liikalihavuus. Toimenpiteet liikalihavuuden ehkäisemiseksi tulisi aloittaa jo varhaisessa lapsuudessa. Lihavuuden tavallisten hoitojen tulisi olla tehokkaita achondroplasiaa sairastavilla ihmisillä, vaikka kalorivaatimukset ovatkin pienemmät. [26]

Edistyksen seuraamiseen tulisi käyttää achondroplasialle ominaisia vakiopainoja ja paino-korkeus-ruudukoita. On tärkeää huomata, että nämä käyrät eivät ole ihanteelliset painon ja korkeuden käyrät; ne saatiin tuhansista datapisteistä ahondroplasiaa sairastavilta ihmisiltä.

Painoindeksi (BMI) -standardit on kehitetty alle 16-vuotiaille lapsille. [27]BMI: tä ei ole standardoitu aikuisille, joilla on achondroplasia; keskimääräisen korkeuden BMI-käyrien vertailu antaa virheellisiä tuloksia. [28]

Varuksen muodonmuutos. Vuosittaista ortopedista seurantaa suosittelee joko achondroplasiaan perehtynyt palveluntarjoaja tai ortopedinen kirurgi. Kirurgiset kriteerit julkaistu. [29]

Progressiivisen oireenmukaisen taivutuksen läsnäolo edellyttää lähettämistä jalkaterapeutille. Varuksen epämuodostuma ilman oireita ei yleensä vaadi kirurgista korjausta. Erilaisia interventioita voidaan valita (esim. Ohjattu kasvu kahdeksalla levyllä, valgus osteotomia ja derotation osteotomia). Ei ole kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrataan hoitovaihtoehtojen tuloksia.

Kyphosis. Achondroplasiaa sairastaville lapsille kehittyy usein joustava kyphosis. Käytettävissä on protokolla, joka auttaa estämään kiinteän kulmakyfoosin kehittymisen, joka sisältää joustavien selkärattaiden, keinut ja kantamisen välttämisen. Neuvosto vastustaa istumista ilman tukea; käytä aina vastapainetta, kun pidät vauvaa.

• Kyfoosi paranee tai häviää useimmilla lapsilla ortogradisen ja kävelyn jälkeen. [30]
• Lapsilla, joilla ei ole spontaania remissiota vartalon voiman kasvun ja kävelemisen jälkeen, kiinnitys on yleensä riittävä estämään torakolumbaalisen kyfoosin jatkumisen. [31]
• Jos vaikea kyfoosi jatkuu, selkärangan leikkausta voidaan tarvita neurologisten komplikaatioiden estämiseksi. [32]

Selkärangan ahtauma. Jos selkärangan ahtaumasta ilmenee vakavia merkkejä ja / tai oireita, tarvitaan kiireellinen lähetys kirurgiseen erikoislääkäriin.

Laaja ja leveä laminektomia suositellaan yleensä. Menettelyn merkitys riippuu stenoosin tasosta (esim. Rinta- tai lannerangan alue) ja asteen tasosta. Potilailla oli paremmat tulokset ja parempi toiminta kuin heillä oli aiemmin tehty leikkaus oireiden ilmaantumisen jälkeen [33]

Rokotus. Mikään achondroplasiasta ei sulje pois kaikkia rutiinirokotuksia. Kun otetaan huomioon lisääntynyt hengitysvaara, DTaP-, pneumokokki- ja influenssarokotteet ovat erityisen tärkeitä.

Sopeutuvat tarpeet. Pienen kasvun vuoksi ympäristömuutokset ovat välttämättömiä. Koulussa tämä voi sisältää jakkarat, lasketut valokytkimet, sopivan korkeuden wc: t tai muut kulkuyhteydet, alemmat pöydät ja jalkatuet tuolien edessä. Kaikkien lasten on voitava poistua rakennuksesta yksin hätätilanteessa. Pienet kädet ja heikot nivelsiteet voivat vaikeuttaa hienomotoriikkaa. Asianmukaisiin mukautuksiin kuuluu pienempien näppäimistöjen, painavampien kärjen ja tasaisempien kirjoituspintojen käyttö. Suurimmalla osalla lapsista on oltava IEP tai 504.

Polkimen jatkeita tarvitaan melkein aina ajoa varten. Työtilan muutokset, kuten alemmat pöydät, pienemmät näppäimistöt, portaat ja wc-pääsy, voivat myös olla tarpeen.

Sosialisointi. Achondroplasiaan liittyvän erittäin huomattavan lyhytkasvuisuuden vuoksi sairaiden ihmisten ja heidän perheidensä voi olla vaikea seurustella ja sopeutua kouluun.

Tukiryhmät, kuten Little People of America, Inc. (LPA), voivat auttaa perheitä käsittelemään näitä asioita vertaistuki-, esimerkki- ja sosiaalisen tietoisuuden ohjelmien avulla.

Tietoa työllisyydestä, koulutuksesta, vammaisten henkilöiden oikeuksista, pienten lasten adoptiosta, lääketieteellisistä ongelmista, sopivasta vaatetuksesta, mukautuvasta majoituksesta ja vanhemmuudesta on saatavana kansallisen uutiskirjeen, seminaarien ja työpajojen kautta.

Ei ole lääkkeitä eikä lääkkeitä, jotka parantavat tämän synnynnäisen epämuodostuman.

Yleisimmin käytetty fysioterapia; voi myös vaatia hydrokefaalihoitoa (ohitussiirto tai endoskooppinen ventrikulostomia), liikalihavuutta,  [34]uniapneaa,  [35]välikorvan infektiota tai selkärangan ahtaumaa.

Joissakin klinikoissa, kun lapsi on viiden tai seitsemän vuoden ikäinen, he ryhtyvät kirurgiseen hoitoon: pidentävät säären, reiden ja jopa olkaluun luita tai korjaavat epämuodostumat - leikkausten ja erityisten ortopedisten laitteiden avulla - kolmesta neljään vaiheeseen kunkin kesto enintään 6-12 kuukautta...

Tutkimusvaihehoito

C-tyypin natriureettisen peptidianalogin käyttöönotto on parhaillaan kliinisissä kokeissa. Varhaiset tulokset osoittivat, että se oli hyvin siedetty ja aiheutti kasvua kasvu lähtötilanteesta lasten achondroplasia ( tutkimuspaikassa ). [36]Konjugoitu C-tyypin natriureettisen peptidin on myös tällä hetkellä kliinisissä kokeissa (koe -sivusto )  [37]Muut näkökohdat ovat tyrosiinikinaasin inhibitio [38], meklitsiini [39]ja liukoinen rekombinantti ihmisen FGFR3 decoy. [40]

Hae kliinisiä tutkimuksia Yhdysvalloissa ja EU: n kliinisten kokeiden rekisteristä Euroopassa saadaksesi tietoa kliinisten tutkimusten lukuisista sairauksista ja tiloista.

Ennaltaehkäisy

Ainoa ennaltaehkäisevä toimenpide on  synnynnäisten sairauksien prenataalinen diagnoosi . [41], [42]

Ennuste

Kuinka kauan achondroplasiaa sairastavat ihmiset elävät? Keskimääräinen elinajanodote on noin 10 vuotta vähemmän.

Koska luukudoksen ja nivelten patologiset muutokset johtavat itsehoidon ja liikkumisen rajoituksiin, tämän diagnoosin saaneet lapset saavat vammaisen aseman. Pitkällä aikavälillä useimmilla potilailla on normaali ennuste, mutta iän myötä sydänsairauksien riski on lisääntynyt. [43]