Letromara

Letromara on syöpälääke; sisältää ei-steroidista ainetta letrotsolia, joka hidastaa aromataasin toimintaa (hidastaa estrogeenisen biosynteesin prosesseja).

Kasvaessa kasvainkudoksia, riippuen estrogeenien määrästä, niiden aktiivisuuteen liittyvän stimuloivan vaikutuksen poistaminen on edellytys tuumorin kasvun estämiselle. Postmenopausaalisilla naisilla estrogeenien muodostuminen kehittyy pääasiassa aromataasientsyymin avulla, joka muuntaa lisämunuaisten synteettiset androgeenit (pääasiassa androsteenidionin sisältävän testosteronin) estradioliksi estronin kanssa. Tämän vuoksi aromataasientsyymin erityinen hidastuminen mahdollistaa estrogeenisen biosynteesin tukahduttamisen kasvaimen sisällä ja myös perifeerisissä kudoksissa. [1]

Viitteitä Letromara

Sitä käytetään tällaisissa tilanteissa:

• hormoni-positiivisen invasiivisen rintasyövän adjuvanttihoito (varhaisessa vaiheessa) postmenopausaalisilla naisilla (myös yllä kuvatun sairauden laajennettu adjuvanttihoito naisilla, jotka ovat saaneet tamoksifeenin tavanomaista adjuvanttia 5 vuoden ajan);
• 1. Rivin hoito hormoniriippuvaiselle rintasyövälle (yleinen) vaihdevuosien aikana;
• hoito tavanomaisten rintasyöpätyyppien tapauksessa vaihdevuodet ohittaneilla naisilla (luonnollinen tai keinotekoinen), taudin uusiutumisen tai etenemisen yhteydessä (ennen antiestrogeenien käyttöä);
• neoadjuvanttihoito vaihdevuosien jälkeisen hormoni-positiivisen HER-2-negatiivisen rintasyövän hoitoon-tapauksissa, joissa kemoterapia ei ole sopiva eikä kiireellistä leikkausta tarvita.

Julkaisumuoto

Lääke valmistetaan tabletin muodossa - 10 kappaletta solulevyn sisällä. Laatikon sisällä on 3 tällaista tietuetta.

Farmakodynamiikka

Letrotsoli estää aromataasin vaikutusta kilpailevan synteesin aikana määritetyn entsyymin - hemoproteiini P 450: n heemi - alayksikön kanssa; Tämän seurauksena estrogeeninen biosynteesi kaikissa kudoksissa heikkenee.

Terveillä postmenopausaalisilla naisilla 1-kertainen annos letrotsolia, joka on 0,1, 0,5 tai 2,5 mg, alentaa estronin ja estradiolin seerumin arvoja (verrattuna alkuperäisiin lukuihin) 75-78%ja myös 78%. Suurin lasku havaitaan 48-78 tunnin kuluttua. [2]

Yleinen rintasyövän tyyppi vaihdevuosien aikana, 0,1-0,5 mg letrotsolin päivittäinen saanti alentaa estronin ja estradiolin sekä estronisulfaatin arvoja veriplasmassa 75-95% lähtöarvoista. 0,5+ mg: n annosten antaminen johtaa usein estronin ja estronisulfaatin pitoisuuksiin, jotka ovat hormonien havaitsemismenetelmän herkkyyden alarajojen ulkopuolella. Tämä osoittaa, että tällaisia osia käytettäessä estrogeenin sitoutuminen estyy voimakkaammin. Estrogeenin tukahduttaminen hoidon aikana on tuettu kaikilla tätä lääkettä käyttävillä naisilla.

Farmakokinetiikkaa

Imeytyminen.

Letrotsoli imeytyy täydellisesti ruoansulatuskanavan sisälle suurella nopeudella (keskimääräinen hyötyosuus on 99,9%). Ruoka heikentää imeytymisnopeutta heikosti (letrosolin keskimääräinen Tmax -pitoisuus veressä on 60 minuuttia tyhjään vatsaan ja 120 minuuttia ruoan kanssa). Veriaineen Cmax -arvot ovat keskimäärin 129 ± 20,3 nmol / l tyhjään mahaan annon jälkeen ja 98,7 ± 18,6 nmol / l aterian jälkeen. Tässä tapauksessa lääkkeiden imeytymisaste ei muutu.

Pienillä imeytymisnopeuden vaihteluilla ei katsota olevan kliinistä merkitystä, mikä mahdollistaa letrotsolin ottamisen ilman ruoan saantia.

Jakeluprosessit.

Letrotsolin proteiinisynteesi on noin 60% (suurin osa albumiinista (55%)). Aineen indikaattorit punasolujen sisällä ovat noin 80% plasman arvoista.

Kun otetaan käyttöön 2,5 mg letrotsolia, merkitty 14C: llä, noin 82% veriplasman radioaktiivisuudesta kuuluu muuttumattomalle vaikuttavalle aineelle. Tämän vuoksi aineen metabolisten elementtien systeeminen vaikutus on melko heikko.

Lääke on laaja ja sitä jaetaan suurella nopeudella kudoksiin. Jakautumistilavuuden oletetut indikaattorit tasapainopitoisuuksilla ovat noin 1,87 ± 0,47 l / kg.

Aineenvaihduntaprosessit ja erittyminen.

Merkittävä osa letrotsolia osallistuu aineenvaihduntaprosesseihin muodostaen ei -lääkkeellisen karbinolin metabolisen elementin - tämä on tärkein eliminaatiomekanismi.

Lääkkeen vaihtovälitunnisteet ovat 2,1 l / h, mikä on alhaisempi kuin intrahepaattinen verenkierto (noin 90 l / h). On huomattava, että vaikuttavan aineen muuttuminen metaboliseksi komponentiksi toteutetaan isoentsyymien CYP3A4 ja hemoproteiini P450: n CYP2A6 avulla. Pienen määrän muiden, vielä määrittelemättömien aineenvaihdunta -aineiden muodostuminen ja tämän lisäksi muuttumattomien aineiden erittyminen ulosteiden ja virtsan kanssa vaikuttaa vain vähän Letromaran eliminaatioon.

Arvioitu terminaalinen puoliintumisaika veriplasmasta on noin 2-4 päivää. Kun päivittäin annetaan 2,5 mg lääkkeitä, sen tasapainoarvot näkyvät 0,5-1,5 kuukauden aikana (ne ovat noin seitsemän kertaa korkeammat kuin taso, joka havaittiin samanlaisen annoksen 1-kertaisella käytöllä). Samanaikaisesti tasapainoindikaattori on 1,5–2 kertaa korkeampi kuin ne tasapainomerkit, jotka oletettiin laskelmilla, jotka perustuvat arvoihin, jotka on huomioitu lääkkeen 1-kertaisen annon jälkeen. Tästä voidaan päätellä, että kun ainetta käytetään päivittäin 2,5 mg: n annoksena, sen farmakokineettiset parametrit muuttuvat hieman epälineaarisiksi. Kun otetaan huomioon, että lääkkeen tasapainotaso säilyy hoidon aikana pitkään, voidaan olettaa, että letrotsolin kumulaatio ei tapahdu.

Lineaarisuus- / epälineaarisuusindikaattorit.

Letrotsolin farmakokineettiset ominaisuudet vastaavat niitä, jotka on annettu kerta-annoksen 10 mg: n kerta-annoksen jälkeen (0,01-30 mg: n annoksissa) ja lisäksi päivittäisten annosten jälkeen enintään 1,0 mg (0,1-5 mg: n sisällä).

Suun kautta annetun 30-kertaisen annoksen kerta-annos johti AUC-tason lievään mutta suhteelliseen nousuun. 2,5 ja 5 mg: n päivittäisten annosten käyttö lisää AUC -indikaattoria noin 3,8 kertaa ja 12 kertaa (vertailua varten, kun 1,0 mg: n annos annettiin päivässä, nämä arvot olivat 2,5 ja 5 kertaa).

Tämän perusteella voimme päätellä, että suositeltu 2,5 mg: n päivittäinen annos voi olla raja -arvo, jonka käyttöönotto voidaan määrittää. Jos käytetään 5 mg: n vuorokausiannosta, epäsuhta tulee entistä selvemmäksi. Annoksen epäsuhta liittyy todennäköisesti metabolisen erittymisprosessin kyllästymiseen.

Tasapainoarvot havaitaan 1-2 kuukauden kuluttua, jos käytetään mitä tahansa tutkittua annostusohjelmaa (välillä 0,1-5,0 mg vuorokaudessa).

Annostus ja antotapa

Lääkitys tulee ottaa 2,5 mg: n vuorokausiannoksena. Jos kyseessä on adjuvanttihoito (myös pidennetty), terapeuttisen syklin on jatkuttava 5 vuoden ajan tai kunnes patologia uusiutuu. Ihmisillä, joilla on etäpesäkkeitä, hoito jatkuu, kunnes taudin etenemisen oireet tulevat havaittaviksi. Adjuvanttihoidossa on myös harkittava vaihtoehtoja, joissa käytetään peräkkäistä hoito-ohjelmaa (letrotsolin anto 2 vuoden aikana, jonka jälkeen siirtyminen tamoksifeenin 3 vuoden käyttöön).

Neoadjuvanttihoidolla lääkkeen antoa jatketaan 4-8 kuukauden ajan - kasvaimen koon pienentämiseksi optimaalisesti. Jos hoitovaste on heikko, Letromara -hoito on peruutettava ja suunniteltava leikkaus on suoritettava tai potilaan kanssa on keskusteltava vaihtoehdoista myöhemmälle hoidolle.

Käyttö naisilla, joilla on munuaisten / maksan vajaatoiminta.

Henkilöt, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta tai munuaisten vajaatoiminta (CC -arvot yli 10 ml minuutissa), eivät tarvitse annosmuutoksia.

Kokemus lääkkeiden käytöstä ihmisillä, joiden CC -arvo on <10 ml minuutissa tai joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, on hyvin vähäinen. Tällaisten potilaiden tilaa on tarpeen seurata huolellisesti hoidon aikana.

Lääkitystä käytetään suun kautta, ilman ruoan saantia, koska se ei muuta lääkkeen imeytymisastetta.

Unohtunut annos on otettava heti muistamisen jälkeen. Mutta jos tämä tapahtui juuri ennen uuden annoksen levittämistä (esimerkiksi 2-3 tuntia), edellinen annos tulee ohittaa ottamalla uusi määrätty hoito-ohjelma. Tupla -annoksen käyttö on kiellettyä, koska kun vuorokausiannos ylittää 2,5 mg, todettiin kokonaisaltistus, joka ylitti suhteellisen normin.

• Sovellus lapsille

Pediatriassa lääkettä ei määrätä, koska sen tehokkuudesta ja terapeuttisesta turvallisuudesta tässä ikäryhmässä ei ole tietoa. Käytettävissä olevat tiedot ovat hyvin rajalliset, minkä vuoksi annososien valinta on mahdotonta.

Käyttö Letromara raskauden aikana

Potilaat, joilla on perimenopause tai hedelmällisessä iässä.

Letromaria voidaan käyttää vain naisilla, joiden vaihdevuodet on diagnosoitu luotettavasti. On tietoja spontaanista abortista tai synnynnäisistä epämuodostumista vastasyntyneillä, kun letrotsolia käytetään raskauden aikana.

Ottaen huomioon tiedot munasarjojen toiminnan uudistumisesta letrotsolia käytettäessä, vaikka vaihdevuodet olisivat vakiintuneet hoidon alussa, lääkärin on tarvittaessa kuultava potilasta luotettavasta ehkäisystä.

Raskaus.

Ottaen huomioon lääkkeiden käytöstä saadut kokemukset, jotka osoittavat yksittäistapauksia, joissa esiintyy synnynnäisiä poikkeavuuksia (ulkoiset sukupuolielimet, joilla on välimuoto ja huulten fuusio), voidaan todeta, että lääkitys voi johtaa synnynnäisiin häiriöihin jos se otetaan käyttöön raskauden aikana. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta. Siksi lääkettä ei ole määrätty raskaana oleville naisille.

Imetyskausi.

Ei ole tietoa siitä, erittyykö letrotsoli ja sen aineenvaihdunta -aineet äidinmaitoon, joten vaaraa lapselle ei voida sulkea pois. Tässä suhteessa Letromaria ei käytetä HS: ään.

Vasta

Tärkeimmät vasta -aiheet:

• vaikea herkkyys lääkkeen vaikuttavalle aineelle tai muille aineille;
• endokriininen tila, joka vastaa premenopausaalista aikaa;
• hedelmällisessä iässä olevat potilaat.

Sivuvaikutukset Letromara

Sivumerkit:

• hyökkäykset ja infektiot: virtsateiden vauriot;
• pahanlaatuiset tai hyvänlaatuiset kasvaimet sekä tuntemattomat (mukaan lukien polyypit ja kystat): kipu kasvaimen alueella1;
• veren ja imusolmukkeiden toimintaongelmat: leukopenia;
• immuunihäiriöt: anafylaktiset ilmenemismuodot;
• ravitsemusjärjestelmän ja metabolisten prosessien häiriöt: ruokahaluttomuus, hyperkolesterolemia ja lisääntynyt ruokahalu;
• mielenterveysongelmat: ahdistus (myös hermostuneisuus), masennus ja ärtyneisyys;
• NS: hen liittyvät ilmenemismuodot: uneliaisuus, aivohalvaus, päänsärky, muistin heikkeneminen ja makuhäiriöt sekä huimaus, unettomuus, dysestesia (mukaan lukien parestesiaa sisältävä hypestesia) ja rannekanavaoireyhtymä;
• näkövamma: ärsytys silmäalueella, kaihi ja näön hämärtyminen;
• sydämen toiminnan häiriöt: takykardia, sydämentykytys1 ja sydänlihasiskemia (näihin kuuluvat angina pectoriksen tai sen kehittymisen paheneminen, iskemia ja sydäninfarkti sekä angina pectoris, joka vaatii leikkausta);
• verisuonijärjestelmän vauriot: keuhkoembolia, kuumia aaltoja, tromboflebiitti (vaikuttaa myös syviin ja pinnallisiin laskimoihin), kohonnut verenpaine, aivoverenkierron tyyppinen infarkti ja tromboosi valtimoalueella;
• rinta-, hengitys- ja välikarsina -ongelmat: yskä tai hengenahdistus;
• ruoansulatuskanavan toimintahäiriö: kipu vatsan alueella, kserostomia, pahoinvointi, ummetus, suutulehdus1, oksentelu, ripuli ja dyspepsia1;
• maksan ja sappitoiminnan häiriöt: hepatiitti ja maksaentsyymien lisääntyminen;
• ihonalaisen kudoksen ja orvaskeden vauriot: kutina, hiustenlähtö, TEN, liikahikoilu, nokkosihottuma, ihon kuivuus, ihottuma (myös makulopapulaarinen, erytemaattinen, vesikulaarinen ja psoriaattinen), Quincken turvotus ja erythema multiforme;
• ongelmia sidekudosten ja tuki- ja liikuntaelimistön toiminnassa: osteoporoosi, lihaskipu, niveltulehdus tai nivelkipu, luunmurtumat tai kipu luualueella1 ja ahtauttava ligamentitis;
• heikentynyt munuaisten ja virtsateiden toiminta: lisääntynyt virtsaaminen;
• rintoihin ja lisääntymistoimintaan liittyvät oireet: vuoto tai verenvuoto emättimestä ja emättimen kuivuus sekä kipu rinta -alueella;
• systeemiset häiriöt: perifeerinen tai yleistynyt turvotus, jano, lisääntynyt väsymys (mukaan lukien huonovointisuus ja voimattomuus), limakalvojen kuivuus ja lämpötilan nousu;
• testin indikaatiot: painon nousu tai lasku.

 1 yksinomaan metastaattisten vaurioiden hoidossa.

Yliannos

Letromara -myrkytyksen kehittymisestä on satunnaisia tietoja.

Yliannostusta varten ei ole erityistä hoito -ohjelmaa. Oireisia ja tukitoimia suoritetaan.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Lääkkeen aineenvaihduntaprosessit toteutuvat osittain CYP2A6 -elementtien avulla CYP3A4: n kanssa. Siksi lääkkeet, jotka vaikuttavat edellä mainittuihin entsyymeihin, voivat vaikuttaa letrotsolin kokonaiseritykseen. On selvää, että letrotsolin aineenvaihduntaprosesseilla on alhainen affiniteetti CYP3A4: een, koska tyypillisen kliinisen kuvan tapauksessa tämä entsyymi ei kyllästy arvoilla, jotka ovat 150 kertaa suurempia kuin veren plasmassa tasapainossa havaittu letrotsolitaso.

Tamoksifeeni ja muut estrogeenin vastaiset aineet tai estrogeenia sisältävät lääkkeet kykenevät neutraloimaan letrotsolin terapeuttisen aktiivisuuden. Samanaikaisesti havaittiin, että kun lääke yhdistetään tamoksifeenin kanssa, entisen plasman parametrit pienenevät merkittävästi. Letrotsolin käyttö yhdessä tamoksifeenin, estrogeenien tai muiden estrogeeniantagonistien kanssa on lopetettava.

Lääkkeet, jotka voivat nostaa letrotsolin pitoisuutta seerumissa.

Lääkkeet, jotka hidastavat CYP3A4: n toimintaa CYP2A6: n kanssa, voivat heikentää letrotsolin metabolisia prosesseja, mikä lisää sen plasma -arvoja. Antaminen yhdessä näitä entsyymejä voimakkaasti tukahduttavien lääkkeiden kanssa (CYP3A4: ää voimakkaasti estävien aineiden, itrakonatsolin ja ritonaviirin ja ketokonatsolin, telitromysiinin, vorikonatsolin ja klaritromysiinin kanssa; CYP2A6: ta vastaan vaikuttavien aineiden joukossa metoksaleeni) voi lisätä Letromara -altistusta. Tämän vuoksi näitä lääkkeitä käyttävien naisten on käytettävä niitä äärimmäisen varovasti.

Lääkkeet, jotka voivat alentaa seerumin letrotsolitasoja.

Aineet, jotka indusoivat CYP3A4: n vaikutuksen, voivat tehostaa lääkkeiden aineenvaihduntaprosesseja, mikä johtaa letrotsolin pitoisuuden laskuun plasmassa. Samanaikainen käyttö lääkkeiden kanssa, jotka stimuloivat CYP3A4: n toimintaa (mukaan lukien karbamatsepiini fenytoiinin, fenobarbitaalin ja mäkikuisman kanssa), voi vähentää letrotsolialtistusta. Tämän vuoksi henkilöiden, jotka käyttävät voimakkaita CYP3A4 -komponentin indusoijia, on oltava erittäin varovainen, kun niitä käytetään Letromaran kanssa. Ei ole tietoa siitä, mitkä aineet indusoivat CYP2A6 -aktiivisuutta.

2,5 mg: n lääkkeiden käyttö yhdessä tamoksifeenin kanssa (20 mg kerran vuorokaudessa) aiheutti letrosoli -indeksin keskimääräisen laskun 38%.

Toisen linjan rintasyövän hoidon testaamisesta saadut kliiniset todisteet osoittavat, että letrotsolin käytön lääkevaikutus ja negatiivisten merkkien ilmaantuvuus eivät lisääntyneet, kun lääkettä käytettiin välittömästi tamoksifeenin jälkeen. Kuvatun vuorovaikutuksen mekanismia ei ole vielä voitu määrittää.

Aineet, joiden systeemiset seerumin sisäiset arvot voivat muuttua letrotsolille altistumisen vuoksi.

In vitro lääke tukahduttaa hemoproteiini P 450 -isoentsyymit - CYP2A6 -elementit sekä CYP2C19 (kohtalaisesti), mutta tämän reaktion kliinistä merkitystä ei tunneta. On välttämätöntä yhdistää lääke erittäin huolellisesti aineisiin, joiden erittyminen riippuu CYP2C19: n aktiivisuudesta ja joilla on myös kapea lääkealue (mukaan lukien klopidogreeli ja fenytoiini).

Varastointiolosuhteet

Letromara on pidettävä poissa pienten lasten ulottuvilta. Lämpötila -arvot ovat 25 ° C: n sisällä.

Säilyvyys

Letromaraa voidaan käyttää 4 vuoden ajan terapeuttisen aineen markkinoille tulosta.

Analogit

Lääkkeen analogit ovat Letero, Femara ja Aralet, Letrotsoli ja Lezra, Letrotera etrusiililla ja Letorayp.