Lääkkeet ja maksa

Huumeiden ja maksan välinen vuorovaikutus voidaan jakaa kolmeen seikkaan:

1. maksasairauden vaikutus lääkkeiden aineenvaihduntaan,
2. huumeiden myrkylliset vaikutukset maksassa ja
3. lääkkeiden metabolia maksassa. Mahdollisten vuorovaikutusten määrä on valtava.

[1], [2], [3], [4]

Maksasairauden vaikutus huumeiden aineenvaihduntaan

Maksasairaudet voivat vaikuttaa monimutkaisesti lääkeaineiden erittymiseen, biotransformaatioon ja farmakokinetiikkaan. Nämä vaikutukset ovat mukana eri patogeeniset tekijät: imeytymistä suolistosta, sitoutuminen plasman proteiineihin, poistaminen kerroin maksan ja maksansisäisten portosystemic vaihtokulkutie veren virtausta, eritys sapen, gepatoenteralnaya liikkeeseen ja munuaisten. Lopullinen tulos lääkkeen vaikutusta on arvaamaton ja ei korreloi luonne maksavaurioita ja sen vakavuudesta tai laboratoriokokeiden tulokset maksan. Siksi ei ole yleisiä sääntöjä, jotka koskevat muutoksia annoksissa lääkkeissä potilailla, joilla on maksasairaus.

Kliininen vaikutus voi muuttua riippumatta lääkkeen biologisesta saatavuudesta, erityisesti kroonisesta maksasairaudesta; esimerkiksi aivojen herkkyys opiaateille ja rauhoittaville aineille lisääntyy usein potilailla, joilla on krooninen maksasairaus; joten näiden lääkkeiden riittävän alhaiset annokset voivat nopeuttaa enkefalopatian kehitystä potilailla, joilla on maksakirroosi. Tämän vaikutuksen mekanismi voi johtua muutoksista reseptoreihin lääkkeissä aivoissa.

Huumeiden aiheuttama maksavaurio

Huumeiden aiheuttamien maksavaurioiden keskellä on erilaisia mekanismeja, jotka ovat monimutkaisia ja usein epäselviä. Joillakin lääkkeillä on suora myrkyllinen vaikutus, kun niitä käytetään, myrkyllisiä vaikutuksia esiintyy usein, niiden vaikutus alkaa muutaman tunnin kuluttua nauttimisesta ja riippuu annoksesta. Muut lääkkeet harvoin johtavat vajaatoimintaan ja vain alttiisiin yksilöihin; maksan vaurio tapahtuu yleensä muutaman viikon kuluessa lääkkeen ottamisesta, mutta voi joskus viivästyä useita kuukausia. Nämä vaurioita eivät ole riippuvaisia annostuksesta. Tällaiset reaktiot ovat harvoin allergisia; tarkemmin sanottuna ne vastaavat idiosynkratian ilmiötä. Suoran myrkyllisyyden ja idiosynkratian välinen ero ei välttämättä aina ole selvää; esimerkiksi jotkut lääkkeet, joiden myrkyllinen vaikutus liittyy ensiksi lisääntyneeseen herkkyyteen, voivat vaurioittaa solukalvoja välituotteiden metaboliittien välittömien toksisten vaikutusten vuoksi.

Huolimatta siitä, että tällä hetkellä ei ole luokitusjärjestelmän maksan leesioiden huumeiden aiheuttamia, voidaan erottaa akuutit reaktiot (hepatosellulaarinen kuolio), kolestaasi (inflammaation kanssa tai ilman), ja sekoitetaan reaktioseosta. Jotkut lääkkeet voivat aiheuttaa kroonisia vaurioita, jotka harvinaisissa tapauksissa aiheuttavat kasvaimen kasvua.

Hepatotoksisten lääkkeiden toistuvat reaktiot

Lääke	Reaktio
Parasetamoli	Akuutti suora maksasyöpä toksisuus; krooninen myrkyllisyys
Allopurinoli	Erilaisia akuutteja reaktioita
Mushroom white grebe (Amanita)	Välitön myrkyllinen hepatosellulaarinen toksisuus
Aminosalisyylihappo	Erilaisia akuutteja reaktioita
Amiodaroni	Krooninen myrkyllisyys
Antibiootit	Erilaisia akuutteja reaktioita
Antineoplastiset aineet	Sekoitetut akuutit reaktiot
Arseenin johdannaiset	Krooninen myrkyllisyys
Aspiriini	Erilaisia akuutteja reaktioita
C-17-alkyloidut steroidit	Akuutti kolestaasi, steroidityyppi
Khlorpropamid	Akuutti kolestaasi, fenotiaatti tyyppi
Diklofenaakki	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus
Erythromycin estolaatti	Akuutti kolestaasi, fenotiaatti tyyppi
Halothane (anesteettinen aine)	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus
Keuhkosyöpäannokset intraarteraaliseen antoon	Krooninen myrkyllisyys
HMGCOoA-reduktaasin estäjät	Erilaisia akuutteja reaktioita
Vetykarbonaatti	Välitön myrkyllinen hepatosellulaarinen toksisuus
Indometasiinia	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus
Rauta	Välitön myrkyllinen hepatosellulaarinen toksisuus
Isoniatsidi	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus; krooninen myrkyllisyys
Metotreksaatti	Krooninen myrkyllisyys
Metildopa	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus; krooninen myrkyllisyys
Metïltestosteron	Akuutti kolestaasi, steroidityyppi
Monoamiinioksidaasin estäjät	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus; krooninen myrkyllisyys
Nikotiinihappo	Krooninen myrkyllisyys
Nitrofurantoin	Krooninen myrkyllisyys
Fenotiaatti (esim. Klooripromatsiini)	Akuutti kolestaasi, fenotiatsiinityyppi; krooninen myrkyllisyys
Fenilbutazon	Akuutti kolestaasi, fenotiaatti tyyppi
Fenytoiini	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus
Fosfori	Välitön myrkyllinen hepatosellulaarinen toksisuus
Propyylitiourasiilista	Akuutti idiosynkraattinen maksasolujen toksisuus
Kinidiini	Sekoitetut akuutit reaktiot
Sulfonamidit	Sekoitetut akuutit reaktiot
Tetrasykliini, suuret annokset in / in	Välitön myrkyllinen hepatosellulaarinen toksisuus
Trisykliset masennuslääkkeet	Akuutti kolestaasi, fenotiaatti tyyppi
Valproaatti	Erilaisia akuutteja reaktioita
A-vitamiini	Krooninen myrkyllisyys
Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet	Akuutti kolestaasi, steroidityyppi

Hepatosellulaarinen nekroosi

Kehitysmekanismin mukaan hepatosellulaarisen nekroosin voi liittyä suoraa myrkyllistä toimintaa ja idiosynkraasia, vaikka tämä ero on jonkin verran keinotekoinen. Tärkein ominaisuus on aminotransferaasien määrän kasvu, usein äärimmäisen korkeille arvoille. Potilaat, joilla on lievä tai keskivaikea hepatosellulaarinen nekroosi, voivat kehittää hepatiitin kliinisiä ilmenemismuotoja (esim. Keltatauti, huonovointisuus). Vaikea nekroosi voi esiintyä fulminantti hepatiitti (esim. Maksan vajaatoiminta, portosystemic encephalopathy).

Välitön myrkyllisyys. Useimmat lääkkeet, joilla on suora hepatotoksinen vaikutus, aiheuttavat maksan annosriippuvaista nekroosia; muut elimet (esimerkiksi munuaiset) vaikuttavat usein.

Suoraa hepatotoksista vahinkoa ennalta määrätyillä lääkkeillä voidaan estää tai minimoida, jos huumeiden maksimiannoksia koskevia suosituksia noudatetaan tiukasti ja potilaan tilaa valvotaan. Myrkytys suorilla hepatotoksiineilla (esim. Parasetamoli, rautavalmisteet, pallid grebe) johtaa usein gastroenteriittiin useita tunteja. Maksavaurioita voi kuitenkin esiintyä vasta 1-4 päivän kuluttua. Kokaiinin käyttö aiheuttaa joskus akut hepatosellulaarisen nekroosin - todennäköisesti hepatosellulaarisen iskeemian kehittymisen vuoksi.

Idiosyncrasy. Huumeet voivat aiheuttaa akuuttia hepatosellulaarista nekroosia, joka on jopa histologisesti vaikea erottaa viruksen hepatiitista. Kehityksen mekanismit eivät ole täysin selviä ja luultavasti eroja eri valmisteluissa. Täysin tutkittu isoniatsidi ja halotaani.

Harvinaisen halotaanin aiheuttavan hepatiitin kehittymisen mekanismi on epäselvä, mutta siihen voi kuulua aktiivisten välituotteiden muodostuminen, solujen hypoksia, lipidiperoksidaatio ja autoimmuunivaurio. Riskitekijöitä ovat lihavuus (ehkä johtuen halotaanin metaboliittien kertymisestä rasvakudoksessa) ja toistuva anestesia suhteellisen lyhyessä ajassa. Hepatiitti kehittyy tavallisesti muutamassa päivässä (enintään 2 viikkoa) sen jälkeen, kun lääke on levinnyt kuumeeseen; hepatiitin kulku on usein vakava. Joskus on eosinofilia tai ihottuma iholla. Kuolleisuus saavuttaa 20-40% vakavan keltaisuuden tapauksessa, mutta hengissä olevat potilaat yleensä toipuvat kokonaan. Metoksifluraani ja enfluraani - samanlaiset kuin halotaanipuudutteet - voivat aiheuttaa saman oireyhtymän.

Kolestaasin

Monet lääkkeet aiheuttavat pääasiassa kolestaasireaktion. Patogeneesiä ei ole täysin ymmärretty, mutta ainakin kliinisesti ja histologisesti erotetaan kaksi kolestaasiformia: fenotiatsiini ja steroidityypit. Diagnostiikkatutkimukseen kuuluu pääsääntöisesti ei-invasiivinen instrumentaalinen tutkimus, joka estää sikiön tukkeutumisen. Lisätutkimus (esimerkiksi magneettiresonanssin kolangiopancreatografia, ERCPH, maksan biopsia) on välttämätön vain kolestasian säilyttämisen kanssa huumeiden poistamisesta huolimatta.

Fossiatsiinityyppinen kolestaasi on periportaalinen tulehdusreaktio. Immunologiset mekanismit vahvistavat sellaiset muutokset kuin jaksottainen eosinofilia tai muut yliherkkyyden ilmet, mutta myös mahdolliset toksiset vauriot maksan kanaville. Tällainen kolestaasi esiintyy noin 1%: lla potilaista, jotka käyttävät klooripromatsiinia ja harvemmin muiden fenotiaattien käytön yhteydessä. Kolestasi on pääsääntöisesti akuutti ja siihen liittyy kuumetta ja korkeita aminotransferaaseja ja alkalista fosfataasia. Kolestaasi- ja ekstraeppaalisen tukkeuman erilainen diagnoosi voi olla vaikeaa, jopa maksan biopsian perusteella. Lääkkeen poistaminen johtaa yleensä prosessin täydelliseen ratkaisuun, vaikka harvinaisissa tapauksissa kroonisen kolestaasin ja fibroosin eteneminen on mahdollista. Samankaltaisia kolestaasi kliinisissä oireissa ovat trisykliset masennuslääkkeet, klooripropamidi, fenyylibutatsoni, erytromysiiniestolaatti ja monet muut; mutta kroonisen maksavaurion mahdollisuus ei ole täysin selvillä.

Steroidityyppinen kolestaasi on enemmän seurausta sukupuolihormonien fysiologisen vaikutuksen parantamisesta sapen muodostumiseen kuin immunologiseen herkkyyteen tai sytotoksiseen vaikutukseen solukalvoilla. Ekspression kanavien vaurio, mikrofilamenttimuutos, membraanivuuden muutokset ja geneettiset tekijät voivat olla tärkeitä. Hepatosellulaarinen tulehdus voi olla vähäinen tai olematon. Vaikutus vaihtelee maittain, keskimäärin 1-2% naisilla, jotka käyttävät suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä. Kohtelevaisuuden asteittainen oireeton kehitys. Alkalisen fosfataasin taso nousee, mutta aminotransferaasipitoisuudet eivät yleensä ole kovin korkeita, ja maksan biopsia osoittaa vain epätasapainoa keskivyöhykkeillä pienellä portaalilla tai maksasoluletulla leesioalueella. Useimmissa tapauksissa lääkkeen lopettamisen jälkeen tapahtuu kolestaasi kokonaan käänteinen kehitys, mutta voi kestää pidempää kestoa.

Kolestaasi raskauden aikana liittyy läheisesti steroidilääkkeiden aiheuttamaan kolestaasiin. Naiset, joilla on raskauden kolestaasi, voivat myöhemmin kehittää kolestaasi käyttäessään ehkäisytabletteja ja päinvastoin.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Erilaisia akuutteja reaktioita

Jotkut lääkkeet aiheuttavat sekamuotoisia maksahäiriöitä, granulomatoottisia reaktioita (esim. Kinidiini, allopurinoli, sulfonamidit) tai erilaiset maksavauriot, joita on vaikea luokitella. HMGCoA-reduktaasin estäjät (statiinit) aiheuttavat aminotransferaasipitoisuuksien subkliinisiä lisäyksiä 1-2 prosentilla potilaista, vaikka kliinisesti vakava maksavaurio on harvinainen. Monet antineoplastiset aineet aiheuttavat myös maksavaurioita; maksavaurioiden mekanismit ovat erilaisia.

[12], [13], [14], [15], [16],

Krooninen maksasairaus

Tietyt lääkkeet voivat aiheuttaa kroonista maksavaurioita. Isoniazidi, metyylidopa ja nitrofurantoiini voivat aiheuttaa kroonista hepatiittia. Koska fibroosi ei ole, käänteinen kehitys yleensä tapahtuu. Tauti voi alkaa akuutisti tai huomaamattomasti. Maksa voi kehittyä maksakirroosin kehittymisen myötä. Harvinaisissa tapauksissa histologinen malli, joka muistuttaa kroonista hepatiittia skleroosilla, esiintyy potilailla, jotka käyttävät pitkävaikutteista paracetamolia pieninä annoksina, esimerkiksi 3 g / vrk, vaikka suurimpia annoksia käytetään yleensä. Ihmiset alkoholin väärinkäyttäjiä ovat taipuvaisempia krooninen maksavaurion mahdollisuutta, jotka olisi pidettävä mielessä, kun vahingossa paljastaa epätavallisen korkea transaminaasien, erityisesti ACT (nostaa harvoin yli 300 ME vain alkoholittomia hepatiitti). Amiodaroni aiheuttaa joskus kroonista maksavaurioita Malloryn ruumiin ja histologisten merkkien kanssa, jotka muistuttavat alkoholipitoista maksasairautta; patogeneesi perustuu solukalvojen fosfolipidoosiin.

Sklerossoivaa kolangiittista kaltaista oireyhtymää voi kehittyä intraarteraalisella maksan kemoterapialla, erityisesti floxuridiinilla. Potilaat, jotka saavat pitkäaikaista MTX (yleensä psoriaasi tai nivelreuma) voi huomaamattomasti kehittyy etenevä maksafibroosin, erityisesti alkoholin väärinkäyttöön tai päivittäinen saanti lääkkeen; toiminnalliset maksatutkimukset ovat usein epämuodollisia ja maksan biopsia on välttämätöntä. Vaikka fibroosia aiheuttama metotreksaatin, kliinisesti harvinainen, useimmat asiantuntijat suosittelevat maksabiopsiasta jos koko annos nousee 1,5-2 g, ja joskus sen jälkeen kun ensisijainen tauti. Maksafibroosin ilman kirroosi, joka voi johtaa portahypertension voi johtua valmisteiden käytön, jotka sisältävät arseenia, liian suuret annokset A-vitamiinin (esim. Yli 15 000 IU / päivä useiden kuukausien ajan) tai nikotiinihappo. Monissa trooppisissa ja subtrooppisissa maissa kroonisen maksasairauden ja maksasolukarsinooman uskotaan johtuvan aflatoksiinien sisältävien elintarvikkeiden syömisestä.

Kolestaasin esiintymisen lisäksi myös oraaliset ehkäisyvälineet voivat joskus aiheuttaa maksaan liittyvien hyvänlaatuisten adenoomien muodostumista; harvinaisissa tapauksissa maksasolusyöpä esiintyy. Adenoomat esiintyvät yleensä subkliinisesti, mutta ne voivat olla monimutkaisia äkillisen vatsakalvon repeytymisen ja verenvuodon vuoksi, jotka edellyttävät hätäleikkausta. Useimmat adenoomat ovat oireeton ja diagnosoidaan vahingossa instrumentaalikokeessa. Koska oraaliset ehkäisyvalmisteet aiheuttavat hyperkoagulaatiota, ne lisäävät maksa-laskimotromboosin riskiä (Badd-Chiarin oireyhtymä). Näiden lääkkeiden käyttö lisää myös sappikivien riskiä, koska sappin litogeenisyys lisääntyy.

[17], [18], [19], [20]

Huumeiden vaikutuksen diagnosointi ja hoito maksassa

Lääkkeiden aiheuttamaa maksatoksisuutta voidaan olettaa, jos potilaalla on epätavallisia maksasairauksien kliinisiä ilmenemismuotoja (esimerkiksi sekavuu- den tai epätyypillisiä kolestaasi- ja hepatiitti-oireita); hepatiitti tai kolestaasi, jos pääasialliset syyt jätetään pois; kun sitä hoidetaan lääkkeellä, jolla on tunnettua maksatoksisuutta, myös ilman oireita tai oireita; tai jos maksan biopsia löytyy histologisista muutoksista, jotka osoittavat lääkkeen etiologian. Kehittäminen hemolyyttinen keltaisuus aiheuttama lääke voi osoittaa maksan toksisuus, mutta tällaisissa tapauksissa on hyperbilirubinemiaa johtuu epäsuoran bilirubiinin normaali tulokset muiden maksan toimintakokeissa.

Diagnostiikkatestit eivät voi vahvistaa, että maksavaurio on lääkkeen aiheuttama. Diagnoosi edellyttää ilman muita mahdollisia syitä (esim., Instrumentaalinen tutkimus jättää sappitietukos oireiden kolestaasi, serologista diagnoosia varten detektoidaan hepatiitti) ja ajallisen suhde lääkkeen antamisen ja kehitystä maksatoksisuuden. Uudelleen ulkonäkö kliinisten oireiden maksatoksisuutta jälkeen uudelleen lääkkeen on tärkein vahvistus, mutta koska riski saada vakavia maksavaurioita epäiltäessä huumeiden maksatoksisuuden yleensä ole uudelleen osoitettu. Joskus biopsia on välttämätöntä muiden hoitavien olosuhteiden poissulkemiseksi. Jos diagnoosi ei ole vielä selvillä, voit peruuttaa lääkkeen, joka auttaa määrittämään diagnoosin ja sillä on terapeuttinen vaikutus.

Joillekin lääkkeille, joilla on suora hepatotoksisuus (esim. Parasetamoli), voidaan lääkeaineen pitoisuus veressä määrittää maksavaurion todennäköisyyden arvioimiseksi. Kuitenkin, jos tutkimuksia ei suoriteta välittömästi, lääkkeen pitoisuus voi laskea. Lukuisat kasviperäiset torjunta-aineet aiheuttavat myrkyllisiä vaurioita maksaan; potilailla, joilla on epäselvää etiologiaa maksasairaus, tällaisten lääkkeiden käytöstä olisi kerättävä anamneesi.

Lääkevahinkojen hoito maksaan on lähinnä lääkkeen poistamisessa ja ylläpitohoidon toimenpiteissä.

[21], [22], [23], [24]