Veren lisäkilpirauhashormoni

Lisäkilpirauhashormonin referenssikonsentraatio (normi) aikuisilla on 8 - 24 ng / l (RIA, N-terminaalinen PTH); ehjä PTH-molekyyli - 10-65 ng / l.

Lisäkilpirauhasten muodostavat ja erittyy lisäkilpirauhashormoni - 84 aminohappotähteestä koostuva polypeptidi suurmolekyylisen prohormonin muodossa. Progormoni solujen poistumisen jälkeen läpikäy proteolyysin lisäkilpirauhashormonin muodostumisen myötä. Lisäkilpirauhashormonin tuotanto, eritys ja hydrolyyttinen pilkkominen säätelee kalsiumin pitoisuutta veressä. Sen vähentäminen johtaa hormonin synteesin ja vapautumisen stimulointiin ja alentaminen aiheuttaa päinvastaisen vaikutuksen. Lisäkilpirauhashormoni lisää kalsiumin ja fosfaatin pitoisuutta veressä. Lisäkilpirauhashormoni vaikuttaa osteoblasteihin, mikä lisää luukudoksen demineralisoitumista. Ei ainoastaan itse hormoni vaan myös sen aminoterminaalinen peptidi (1-34 aminohappoa). Se muodostuu lisäkilpirauhashormonin hydrolyysistä hepatosyyteissä ja munuaisissa suuremmassa määrin, sitä pienempi kalsiumin pitoisuus veressä. Osteoklasteissa aktivoidaan entsyymit, jotka tuhoavat välituotemateriaalin, ja munuaisten proksimaalisten tubulusten soluissa estetään fosfaattien käänteinen reabsorptiota. Kalsiumin suoliston imeytyminen lisääntyy.

Kalsium on yksi välttämättömistä elimistä nisäkkäiden elämässä. Se osallistuu useiden tärkeiden solunulkoisten ja solunsisäisten toimintojen suorittamiseen.

Pitoisuus solunulkoisen ja solunsisäisen kalsiumin tiukasti säädelty suunnattu kuljetus solukalvon läpi ja solunsisäisen membraanin organelleja. Tämä selektiivinen kuljetus johtaa suuri ero pitoisuus solunulkoisen ja solunsisäisen kalsiumin (yli 1000 kertaa). Tällainen merkittävä ero tekee kalsiumista kätevän solunsisäisen lähettimen. Siten, luurankolihaksessa väliaikainen sytosolisen kalsiumin pitoisuus johtaa sen vuorovaikutuksen kalsiumia sitovia proteiineja - troponiini C ja kalmoduliinin, liipaisu lihaksen supistumisen. Heräte ja supistuminen sileän lihaksen myokardiosyytit ja on myös kalsiumia riippuvainen. Lisäksi solunsisäisen kalsiumpitoisuuden säätelee useiden muiden solun prosesseja aktivoimalla proteiinikinaasi ja fosforylaatio entsyymejä. Kalsium on mukana toiminta ja muiden solun lähettien - syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) ja inositoli-1,4,5-trifosfaattia ja siten välittää soluvastetta erilaisia hormoneja, mukaan lukien epinefrii, glukagoni, vazonressin, kolekystokiniini.

Yhteensä ihmisen kehossa on noin 27 000 mmol (noin 1 kg) kalsiumia hydroksiapatiitin muodossa luissa ja vain 70 mmol solunsisäisissä ja ekstrasellulaarisissa nesteissä. Ekstrasellulaarinen kalsium esitetty kolmessa muodossa: unionized (tai siihen liittyvien proteiinien, lähinnä albumiiniin) - noin 45-50%, ionisoidaan (kaksiarvoisten kationien) - noin 45%, ja joka koostuu kalsium-anionikomplekseja - noin 5%. Näin ollen, kalsiumin pitoisuus merkittävästi vaikuttaa veren albumiinia (määrittämiseksi kalsiumin pitoisuus on aina suositeltavaa säätää nopeuden riippuen seerumin albumiini). Kalsiumin fysiologiset vaikutukset ovat ionisoitua kalsiumia (Ca ++).

Pitoisuus ionisoidun kalsiumin veressä ylläpidetään alue on hyvin kapea - 1,0-1,3 mmol / l säätelemällä virtauksen Ca ++ sisään ja ulos luuranko, ja epiteelin läpi ja munuaistiehyiden ja suolistossa. Lisäksi, kuten on esitetty kaaviossa, vakaa pitoisuus Ca ++ solunulkoisessa neste voidaan ylläpitää huolimatta huomattavia määriä ruokaa, saamaan luun kalsiumin ja suodatetaan munuaisten (esim. 10 g Ca ++ ensisijaisessa munuaisten suodos reabsorbed takaisin vereen 9,8 g).

Kalsiumhomeostaasi on erittäin monimutkainen tasapainoinen ja multi-komponentti mekanismi, perus toimintaa, jotka ovat kalsiumin reseptoreihin solukalvojen tunnistamaan minimaalinen vaihtelut kalsiumpitoisuus ja käynnistää solujen valvontajärjestelmien (esim. Kalsium vähentäminen johtaa lisääntyneeseen eritykseen lisäkilpirauhashormonia ja erityksen vähenemiselle kalsitoniini), ja efektori- elinten ja kudoksen (luut, munuaiset, suolet), reagoida hormonit kaltsiytropnye vastaavalla kuljetuskustannusten muutos Ca ++.

Kalsiumin aineenvaihdunta liittyy läheisesti fosforin (pääasiassa fosfaatin - -PO4) metaboliaan, ja niiden pitoisuudet veressä ovat käänteisesti yhteydessä. Tämä suhde on erityisen merkityksellinen epäorgaanisissa kalsiumfosfaattiyhdisteissä, jotka aiheuttavat välittömästi vaaraa keholle johtuen niiden liukenemattomuudesta veressä. Siten, tuote kalsiumin pitoisuudet ja veren kokonais-fosfaatti on tuettu hyvin tiukka alue enintään nopeudella 4 (mitattuna mmol / l), koska arvo tämän indeksi yli 5 alkaa aktiivinen saostumista kalsium- fosfaatti suoloja, aiheuttaa verisuonten vaurio (ja ateroskleroosin nopea kehitys), pehmytkudosten kalsifiointi ja pienien valtimoiden salpaus.

Kalsiumin homeostaasin tärkeimmät hormonaaliset välittäjät ovat paratiroidihormoni, D-vitamiini ja kalsitoniini.

Lisäkilpirauhasen eritysolujen tuottama kilpirauhashormoni on keskeinen rooli kalsium homeostaasiassa. Sen koordinoidut toimet luissa, munuaisissa ja suolistossa johtavat kalsiumin kuljetuksen lisäämiseen ekstrasellulaariseen nesteeseen ja veren kalsiumpitoisuuden lisääntymiseen.

Lisäkilpirauhashormoni on 84-aminohappoproteiini, jonka massa on 9500 Da, jota koodaa 11-kromosomin lyhytosaan sijoitettu geeni. Se muodostetaan 115-aminohapon eturauhasen lisäkilpirauhashormonina, joka putoaa endoplasmiseen verkkokalvoon, menettää 25-aminohappoa. Väliaikainen pro-grammatoni kuljetetaan Golgi-laitteistoon, jossa heksaanipeptidin N-terminaalinen fragmentti pilkotaan siitä ja muodostuu hormonin lopullinen molekyyli. Lisäkilpirauhashormonilla on äärimmäisen lyhyt puoliintumisaika verenkierrossa (2-3 min), minkä seurauksena se pilkotaan C-terminaaliseen ja N-terminaaliseen fragmenttiin. Ainoastaan N-terminaalinen fragmentti (1-34 aminohappotähdettä) säilyttää fysiologisen aktiivisuuden. Paratyroidihormonin synteesin ja erittymisen suora säädin on Ca ++-konsentraatio veressä. Lisäkilpirauhashormoni sitoutuu kohdesolujen spesifisiin reseptoreihin: munuais- ja luussolut, fibroblastit. Kondrosyyttejä, myosyyttialuksia, rasvasoluja ja istukan trofoblasteja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Lisäkilpirauhashormonin vaikutus munuaisiin

Distaalinen nephron järjestetty PTH-reseptorien ja kalsiumin reseptoreihin, jolloin solunulkoinen Ca ++ tarjota paitsi suoraan (kautta kalsium reseptorit), mutta myös epäsuora (moduloimalla PTH-tasoa veressä) vaikutus munuaisten komponentti kalsiumin homeostaasiin. Solunsisäinen välittäjäaine toiminta lisäkilpirauhashormonin säädösten c-AMP, joka erittyminen on biokemiallinen markkeri aktiivisuuden lisäkilpirauhasten. Lisäkilpirauhashormonin vaikutukset ovat:

1. lisätä reabsorbtio Ca ++ distaalisessa tiehyessä (samalla ylimäärin jako PTH-Ca ++ erittymistä virtsassa kasvaa kasvusta johtuen kalsiumin johtuen hyperkalsemian suodatus);
2. lisääntyminen fosfaatin erittymisessä (vaikuttaen proksimaalisiin ja distaalisiin tubuleihin, lisäkilpirauhashormoni estää Na-riippuvaisen fosfaattikuljetuksen);
3. lisääntynyt erittyminen bikarbonaatti, koska sen inhibition takaisinimeytymistä proksimaalisessa tiehyessä, joka johtaa virtsan alkalointi (ja jos liiallinen eritys PTH - erityisen muodon asidoosi koska kova vetäytymisestä putkimainen alkali- anioni);
4. lisääntynyt vapaan veden ja siten virtsan tilavuus;
5. lisätä aktiivisuuden D-vitamiinin la-hydroksylaasin, syntetisoimiseksi aktiivisessa muodossa D3-vitamiinin, joka katalysoi mekanismi kalsiumin imeytymistä suolistossa, mikä vaikuttaa kalsiumin aineenvaihduntaan digestivnuyu komponentti.

Näin ollen, edellä esitetyn primaarinen hyperparatyreoosi johtuu liiallisesta PTH sen munuaisten vaikutukset ovat ilmeisiä, kuten hyperkalsiuriaa, hypofosfatemia, hyperkloreeminen asidoosi, polyuria, polydipsia, ja lisääntynyt eritys munuaisten cAMP osa.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Lisäkilpirauhashormonin vaikutus luuhun

Lisäkilpirauhashormoni okazyaet sekä anabolisia ja katabolisia vaikutuksia luustoon, joka voidaan erottaa, kuten varhaisessa vaiheessa kanteen (Ca ++ mobilisaation luut nopeasti tasapainon palauttaminen kudosnesteen kanssa) ja myöhäinen vaihe, jonka aikana entsyymi on stimuloitu synteesi luun (kuten lysosomaaliset entsyymit), mikä edistää luun resorptiota ja uudelleenmuotoilua. Ensisijainen sovellus kohta PTH luun ovat osteoblastit, osteoklastit koska ilmeisesti on PTH-reseptoreja. Vaikutuksen alaisena lisäkilpirauhashormonin osteoblastien tuottaa erilaisia välittäjäaineita, joista erityinen paikka on käytössä pro-inflammatoristen sytokiinien interleukiini-6 ja osteoklastien erilaistumistekijä, on voimakas stimuloiva vaikutus erilaistumiseen ja lisääntymiseen osteoklastien. Osteoblastit voivat myös estää osteoklastifunktion tuottamalla osteoprotegeriinia. Siten osteoklastien luun resorptiota välitetään epäsuorasti osteoblasteilla. Tämä lisää alkalisen fosfataasin vapautumista ja virtsan erittymistä hydroksiproliinille, luun matriisin tuhoutumisen merkkiaineeksi.

Ainutlaatuinen kaksitoiminen lisäkilpirauhashormonin luun löydettiin 30-luvulla XX luvulla, jolloin se oli mahdollista todeta paitsi resorption vaan myös sen anabolinen vaikutus luukudokseen. Kuitenkin vain 50 vuosi myöhemmin, pohjalta kokeellisten tutkimusten kanssa rekombinantti lisäkilpirauhashormonin se tuli tunnetuksi, että pitkittynyt jatkuva vaikutus ylimääräisen lisäkilpirauhashormonin on osteorezorbtivnoe toiminta ja pulssin ajoittainen virtaus se vereen stimuloi luun uudelleenmuodostus [87]. Tähän mennessä synteettinen PTH (teriparatidia) lääkettä vain on terapeuttinen vaikutus osteoporoosia vastaan (eikä ainoastaan keskeyttää etenemisen) lukumäärän lupaa muille US FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Lisäkilpirauhashormonin vaikutus suolessa

Prat-hormonilla ei ole suoraa vaikutusta kalsiumin imeytymiseen ruoansulatuskanavassa. Nämä vaikutukset välittyvät säätelemällä aktiivisen (l, 25 (OH) 2D3) D-vitamiinin synteesiä munuaisissa.

Lisäkilpirauhashormonin muut vaikutukset

In vitro -tutkimuksissa löydettiin lisäkilpirauhashormonin muita vaikutuksia, joiden fysiologista roolia ei vielä täysin ymmärretä. Näin ollen on mahdollista selvittää mahdollisuutta muuttaa veren virtausta suolistossa, lisäämällä lipolyyssia adiposyyteissä ja lisäämällä glukoneogeneesiä maksassa ja munuaisissa.

Edellä mainittu jo mainittu D3-vitamiini on toinen vahva humoraalinen aine kalsiumin homeostaasin säätelyssä. Sen tehokas yksisuuntainen toiminta, mikä lisää kalsiumin imeytymistä suolessa ja lisäämällä pitoisuus Ca ++ veressä oikeuttaa nimi tämän muun tekijän - hormoni biosynteesin D. D-vitamiini on monimutkainen monivaiheinen prosessi. Ihmisveressä voidaan samanaikaisesti sijoittaa noin 30 metaboliittia, johdannaisia tai esiasteita hormonin aktiivisimmasta 1,25 (OH) 2-dihydroksyloitua muotoa. Ensimmäinen vaihe on synteesi hydroksylaatio 25-asemassa hiiliatomi styreenin rengas D-vitamiinin, joka on joko syötetään ruokaa (ergokalsiferoli) tai tuotettu iho vaikutuksen alaisena ultraviolettisäteet (kolekalsiferoli). Toisessa vaiheessa molekyyli on uudelleen hydroksyloitu asemassa 1a proksimaalisten munuaisten tubulaattien spesifisellä entsyymillä - D-vitamiinin D-la-hydroksylaasilla. Useiden D-vitamiinin johdannaisia ja isoformit, vain kolme on selvä metabolinen aktiivisuus - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 ja l, 25 (OH) 2D3, mutta ainoastaan viimeksi mainitut säädökset yksisuuntaisesti ja 100 kertaa voimakkaampi kuin muita vitamiinivariantteja. Vaikuttamalla tiettyihin reseptoreihin suolisolujen ytimet, vitamiini Dg stimuloi synteesiä liikenteen proteiinin kuljettavat kalsiumin ja fosfaatin kuljetusta solukalvon läpi vereen. Negatiivinen palaute pitoisuudet 1,25 (OH) 2-vitamiinin Dg ja la-hydroksylaasin aktiivisuus säädetään autoregulaatio olla hyväksymättä ylimäärä aktiivinen vitamiini D4.

D-vitamiinilla on myös kohtalainen osteorheptiva vaikutus, joka ilmenee yksinomaan lisäkilpirauhashormonin läsnäollessa. Dg-vitamiinilla on myös hidastuva annosriippuvainen palautuva vaikutus lisäkilpirauhasen lisäkilpirauhashormonin synteesiin.

Calcitonin on kalsiumin aineenvaihdunnan hormonaalisen säätelyn kolmas pääkomponentti, mutta sen vaikutus on paljon heikompi kuin edellisillä kahdella aineella. Calcitonin on 32 aminohappoinen proteiini, joka erittyy kilpirauhan parafollikulaaristen C-solujen kanssa vasteena ekstrasellulaarisen Ca ++-pitoisuuden kasvulle. Sen hypokalkeeminen vaikutus saavutetaan estämällä osteoklastiaktiivisuutta ja lisäämällä kalsiumin erittymistä virtsaan. Toistaiseksi kalsitoniinin fysiologinen rooli ihmisissä ei ole täysin vakiintunut, sillä sen vaikutukset kalsiumin aineenvaihduntaan ovat merkityksettömiä ja päällekkäisiä muiden mekanismien kanssa. Täydellinen kalsitoniinin puuttuminen täydellisen thyroidectomian jälkeen ei liity fysiologisiin poikkeamiin eikä vaadi korvaushoitoa. Merkittävä ylimäärä tästä hormonista, esimerkiksi keskivaurio kilpirauhassyövän potilailla, ei johda kalsiumin homeostaasin merkittäviin rikkomuksiin.

Lisäkilpirauhashormonin erityksen säätely normaaliksi

Lisäkilpirauhashormonin erityksen nopeuden säätelijä on ekstrasellulaarinen kalsium. Myös veren Ca ++-pitoisuuden vähäinen lasku aiheuttaa lisäkilpirauhashormonin eritystä. Tämä prosessi riippuu hypokalsemian vakavuudesta ja kestosta. Primäärinen lyhyen aikavälin lasku Ca ++-pitoisuudella johtaa lisäkilpirauhashormonin vapautumiseen sekretorisiin rakeihin ensimmäisten sekuntien aikana. 15-30 minuutin kuluttua hypokalsemian kestosta myös lisäkilpirauhashormonin tosi synteesi lisääntyy. Jos ärsyke toimii edelleen, ensimmäisten 3-12 tunnin aikana (rotilla) havaitaan kohtalaisen lisäys lisäkilpirauhashormonin matriisi-RNA: n konsentraatiossa. Pitkäaikainen hypokalsemia stimuloi lisäkilpirauhasen hypertrofiaa ja proliferaatiota, joka voidaan havaita muutamassa päivässä tai viikoissa.

Kalsium toimii lisäkilpirauhasen (ja muiden efektorielinten) kautta tiettyjen kalsiumreseptorien kautta. Ensimmäistä kertaa hän ehdotti Brownin vastaavanlaisia rakenteita vuonna 1991, ja myöhemmin reseptori eristettiin, kloonattiin, sen toiminnot ja jakautuminen tutkittiin. Tämä on ensimmäinen niistä reseptoreista, jotka löytyvät ihmiseltä, joka tunnistaa suoraan ionin, eikä orgaanisen molekyylin.

Ihmisen Ca ++-reseptoria koodaa kromosomi 3ql3-21 -geeni, ja se koostuu 1078 aminohaposta. Reseptoriproteiinimolekyyli koostuu suuresta N-terminaalisesta solunulkoisesta segmentistä, keskellä (membraani) ydin ja lyhyen C-terminaalisen intrasytoplasmisen hännän.

Reseptorin löytämisen avulla voidaan selittää perheen hypokaliinisen hyperkalsemian alkuperä (yli 30 erilaista reseptorigeenin mutaatiota tämän taudin kantajissa). Myös äskettäin on perustettu Ca2 + - reseptorimutaatioiden aktivointi, jotka johtavat familiaaliseen hypoparatyroidismiin.

Ca ++ - reseptoria ilmentyy laajalti elimistöön, eikä vain elimiä osallistuu kalsiumin aineenvaihduntaan (lisäkilpirauhasen, munuaiset, kilpirauhasen C-solut, luu) vaan myös muissa elimissä (aivolisäkkeen, istukka, keratinosyytit, rintarauhasen rauhaset, gastriinia erittävät solut).

Viime aikoina olen löytänyt toisen kalvon kalsiumreseptori sijaitsee paratireotsitah, istukka, munuaisten proksimaalinen, joiden tehtävä vaatii vielä tutkimuksen kalsiumreseptori.

Muiden lisäkilpirauhashormonin erityksen modulaattoreiden joukossa on mainittava magnesiumia. Ionisoidulla magnesiumilla on vaikutusta lisäkilpirauhashormonin eritykseen, joka on samanlainen kuin kalsiumin vaikutus, mutta paljon vähemmän voimakasta. Veren Mg ++ korkea taso (voi esiintyä munuaisten vajaatoiminnalla) johtaa lisäkilpirauhashormonin erittymisen sortamiseen. Samalla se aiheuttaa hypomagnesemiasta ei lisätä eritystä lisäkilpirauhashormonin kuin voisi odottaa laskevan sen paradoksaalista, että ilmeisesti johtuen solunsisäisten eston PTH synteesin puutteeseen magnesiumioneja.

Kuten jo mainittu, D-vitamiini vaikuttaa suoraan myös lisäkilpirauhashormonin synteesiin geneettisten transkriptiomekanismien kautta. Lisäksi 1,25- (OH) D estää lisäkilpirauhashormonin erittymistä alhaisella seerumin kalsiumilla ja lisää sen molekyylin intrasellulaarista hajoamista.

Muilla ihmisen hormoneilla on tietty modulaatiovaikutus lisäkilpirauhashormonin synteesiin ja eritykseen. Niinpä katekoliamiinit, jotka vaikuttavat pääasiassa 6-adrenergisten reseptoreiden kautta, parantavat lisäkilpirauhashormonin eritystä. Tämä on erityisen voimakasta hypokalsemissa. 6-salpaajat pienentävät normaalisti PTH: n konsentraatioon veressä, mutta hyperparatyreoosi, tämä vaikutus on minimaalinen, koska muutokset paratireotsitov herkkyys.

Glukokortikoidit, estrogeenit ja progesteroni stimuloivat lisäkilpirauhashormonin eritystä. Lisäksi estrogeenit voivat moduloida lisäkilpirauhasen solujen herkkyyttä Ca ++: lle, vaikuttaa stimuloimaan lisäkilpirauhashormonigeenin transkription ja sen synteesiä.

Lisäkilpirauhashormonin eritystä säätelee myös sen veren vapautumisen rytmi. Joten, stabiilin tonic -erityksen lisäksi, on muodostunut pulssin purkaus, jossa on yhteensä 25% kokonaistilavuudesta. Akuutti hypokalsemia tai hyperkalsemia, ensimmäinen reagoi erittymisen pulssikomponenttiin, ja sitten ensimmäisen 30 minuutin jälkeen myös tonic-eritys reagoi.