Interstitiaalinen kystiitti

Interstitiaalinen kystiitti on kliininen oireyhtymä, jonka pääoireita pidetään kroonisena lantion kipuna, tiheästi esiintyvänä kivuliaana virtsaamisena, pakottavana virtsaamistarveena ja yövirtsaisuuden (steriilin virtsan läsnä ollessa). Useimmilla potilailla tämä on poissulkemisdiagnoosi, jos Hunnerin haavaumaa ei ole, mikä on tälle taudille tyypillistä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia

Diagnostisten kriteerien monimutkaisuuden ja epäselvyyden vuoksi epidemiologiset tutkimukset ovat erittäin vaikeita. Oraviston mukaan vuonna 1975 interstitiaalisen kystiitin ilmaantuvuus naisilla oli 18,1 tapausta 100 000 asukasta kohden; miesten ja naisten yhteenlaskettu ilmaantuvuus oli 10,6 tapausta 100 000 asukasta kohden. Vaikea interstitiaalinen kystiitti diagnosoitiin 10 %:lla potilaista. Vuonna 1989 Yhdysvalloissa tehdyssä väestötutkimuksessa löydettiin 43 500 potilasta, joilla oli vahvistettu interstitiaalisen kystiitin diagnoosi. Hieman myöhemmin, vuonna 1990, Held diagnosoi tautitapauksia 36,6 100 000 asukasta kohden. Vuonna 1995 Alankomaissa todettiin 8–16 interstitiaalisen kystiitin tapausta 100 000 asukasta kohden. Sen esiintyvyydestä maassamme ei kuitenkaan ole tietoa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Syyt interstitiaalinen kystiitti

Interstitiaalisen kystiitin kehittymisen riskitekijöitä ovat kirurgiset toimenpiteet gynekologiassa, synnytyksissä, spastisessa koliitissa, ärtyvän suolen oireyhtymässä, nivelreumassa, keuhkoastmassa, lääkkeiden allergisissa reaktioissa, autoimmuunisairauksissa ja joissakin muissa sairauksissa.

Näin ollen, huolimatta interstitiaalisen kystiitin kehittymiseen liittyvien teorioiden monimuotoisuudesta (uroteelisolujen läpäisevyyden heikkeneminen, autoimmuunimekanismit, geneettinen alttius, neurogeeniset ja hormonaaliset tekijät tai altistuminen myrkyllisille aineille), sen etiologia ja patogeneesi ovat tuntemattomia. Tässä suhteessa tämän potilasryhmän hoito on monimutkainen tehtävä, eikä monista taudin hoidossa käytetyistä lääkkeistä mikään ole 100-prosenttisen tehokas.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Oireet interstitiaalinen kystiitti

Interstitiaalisen kystiitin pääoireita ovat lantion alueen kipu ja tiheä virtsaamistarve (jopa sata kertaa päivässä ilman virtsankarkailua), ja ne jatkuvat yöllä, mikä johtaa potilaiden sosiaaliseen sopeutumattomuuteen: 60 % potilaista välttää seksiä; itsemurhien määrä potilaiden keskuudessa on kaksinkertainen väestöön verrattuna.

Interstitiaalinen kystiitti on yksi kroonisen lantiokivun syistä naisilla ja kroonisen abakteerisen prostatiitin eli prostatodynian syistä miehillä.

Interstitiaalista kystiittiä sairastavien potilaiden virtsarakon seinämän muutoksista on omaksuttu monitekijäinen teoria, johon sisältyvät muutokset uroteelin ja solunulkoisen matriisin pinnassa, lisääntynyt uroteelin läpäisevyys, mastosolujen vaikutus ja muutokset virtsarakon seinämän afferenttisessä hermotuksessa (neuroimmuunimekanismi).

Lomakkeet

Haavaumat ovat usein fibriinin peittämiä halkeamia, jotka tunkeutuvat lamina propriaan, mutta eivät syvemmälle kuin lihaskerros. Haavauman ympärille muodostuu tulehdusinfiltraatti, joka koostuu lymfosyyteistä ja plasmasoluista. Interstitiaalisessa kystiitissä virtsarakon haavaumat on erotettava säteilyvammoista, tuberkuloosista sekä virtsarakon ja lantion elinten kasvaimista.

Vain Hunnerin virtsarakon haavauman esiintymistä pidetään endoskooppisen hoidon (TUR, koagulaatio, transuretraalinen laserresektio) indikaationa.

Kun virtsarakon kapasiteetti pienenee ja siihen liittyy ylempien virtsateiden urodynamiikan häiriöitä, tehdään erilaisia suoliston augmentaatioleikkauksia tai kystektomiaa, johon liittyy virtsarakon korvaava plastiikkakirurgia.

Monikeskustutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että monoterapiaa ei voida käyttää interstitiaalisen kystiitin (kivuliaan virtsarakon oireyhtymän) hoidossa. Vain potilaan yksilöllisiin ominaisuuksiin perustuva monimutkainen hoito, jossa käytetään todistetusti tehokkaita lääkkeitä, jotka vaikuttavat taudin patogeneesin tunnettuihin yhteyksiin, voi olla menestyksekäs. Näin ollen, huolimatta interstitiaalisen kystiitin hoitoon käytettyjen lääkkeiden moninaisuudesta, yhtäkään niistä ei voida pitää täysin tehokkaana.

Tarvitaan monikeskustutkimuksia, joissa satunnaistetaan ja kontrolloidaan lumekontrolloituja tutkimuksia, jotta voidaan päättää, onko jokin hoitomenetelmä sopiva. Ja kuten Hanash ja Pool totesivat interstitiaalisesta kystiitistä jo vuonna 1969: "... syy on tuntematon, diagnoosi on vaikea ja hoito on palliatiivista, vaikutus on lyhytaikainen."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostiikka interstitiaalinen kystiitti

Interstitiaalisen kystiitin diagnostiikan päävaiheet: potilasvalitusten analysointi (mukaan lukien erityyppiset kyselylomakkeet - lantionpohjan kipu ja kiireellisyys/oireiden esiintymistiheysasteikko), tutkimustiedot, kystoskopia (Hunnerin haavauman esiintyminen, glomerulaatiot) ja virtsateiden kaliumtesti, muiden samanlaisen kliinisen kuvan omaavien alempien virtsateiden sairauksien poissulkeminen.

NIH/NIDDK-kriteerit interstitiaalisen kystiitin diagnosoimiseksi

Poissulkemiskriteerit	Positiiviset tekijät	Sisällyttämiskriteerit
Alle 18-vuotias; Virtsarakon kasvain; Virtsajohtimen, virtsarakon kivet; Tuberkuloottinen kystiitti; Bakteriaalinen kystiitti; Sädehoidon jälkeinen kystiitti, Emätintulehdus; Sukupuolielinten kasvaimet; Sukupuolielinten herpes; Virtsaputken divertikkeli; Virtsaamistiheys alle 5 kertaa tunnissa; Yökuriaa alle 2 kertaa; Sairauden kesto on alle 12 kuukautta	Kipu virtsarakossa sen ollessa täynnä, joka häviää virtsatessa. Jatkuva kipu lantion alueella, häpyluun yläpuolella, välilihassa, emättimessä, virtsaputkessa. Virtsarakon kystometrinen kapasiteetti on alle 350 ml, ei detrusorin instabiliteettia. Glomerulaatiot kystoskopiassa	Hunnerin haavauman esiintyminen virtsarakossa

Kystoskooppisen kuvan mukaan erotetaan kaksi interstitiaalisen kystiitin muotoa: haavainen (Hunnerin haavauman kehittyminen), jota havaitaan 6-20%:ssa tapauksista, ei-haavainen, jota havaitaan paljon useammin.

Kuten edellä mainittiin, yksi interstitiaalisen kystiitin kehittymisen teorioista on glykosaminoglykaanikerroksen vaurioituminen. Tämän taudin diagnosoinnissa käytetty kaliumtesti osoittaa uroteelin lisääntynyttä läpäisevyyttä kaliumille, mikä puolestaan johtaa voimakkaaseen kipuun virtsarakossa, kun sitä annetaan sisään. On huomattava, että tällä testillä on alhainen spesifisyys, eikä negatiivinen tulos sulje pois interstitiaalisen kystiitin esiintymistä potilaalla.

Kaliumtestin suorittamismenetelmä

• Liuos 1: 40 ml steriiliä vettä. Viiden minuutin kuluessa potilas arvioi kipua ja pakottavan virtsaamistarveen esiintymistä 5 pisteen asteikolla.
• Liuos 2: 40 ml 10-prosenttista kaliumkloridia 100 ml:aan steriiliä vettä. Viiden minuutin kuluessa potilas arvioi kipua ja pakottavan virtsaamistarveen esiintymistä 5 pisteen asteikolla.

Positiivisen kaliumtestin ja PUF-asteikon pistemäärän korrelaatio kaliumtestin aikana

PUF-asteikon pisteet	Positiivinen testitulos, %
10–14	75
15.–19.	79
>20	94

Taudin oireiden ajoittaisen ja asteittaisen lisääntymisen sekä oireiden epäspesifisyyden vuoksi, jotka voivat johtua muista gynekologisista ja urologisista sairauksista, interstitiaalisen kystiitin diagnosointi on melko vaikeaa.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Hoito interstitiaalinen kystiitti

Interstitiaalisen kystiitin hoidon periaatteet:

• uroteelin eheyden palauttaminen;
• neurogeenisen aktivaation väheneminen;
• allergisten reaktioiden kaskadin tukahduttaminen.

Vaikutusmekanismin perusteella interstitiaalisen kystiitin konservatiivisen hoidon päätyypit jaetaan kolmeen luokkaan:

• lääkkeet, jotka vaikuttavat suoraan tai epäsuorasti hermoston toimintaan: narkoottiset tai ei-narkoottiset kipulääkkeet, masennuslääkkeet, antihistamiinit, tulehduskipulääkkeet, antikolinergit, kouristuslääkkeet;
• sytodestruktiiviset menetelmät, jotka tuhoavat virtsarakon sateenvarjosoluja ja johtavat remissioon niiden uudistumisen jälkeen: virtsarakon hydrobougienage, dimetyylisulfoksidin tiputtaminen, hopeanitraatti;
• sytoprotektiiviset menetelmät, jotka suojaavat ja palauttavat virtsarakon musiinikerroksen. Näihin lääkkeisiin kuuluvat polysakkaridit: natriumhepariini, natriumpentosaanipolysulfaatti ja mahdollisesti hyaluronihappo.

Euroopan urologiyhdistys on kehittänyt näyttöä ja suosituksia interstitiaalisen kystiitin (kivuliaan virtsarakon oireyhtymän) hoitoon.

• Todisteiden tasot:
  • 1a - tiedot meta-analyyseistä tai satunnaistetuista tutkimuksista;
  • 1c - tiedot vähintään yhdestä satunnaistetusta tutkimuksesta;
  • 2a - yksi hyvin suunniteltu kontrolloitu tutkimus ilman satunnaistamista;
  • 2c - yksi toisen tyyppinen hyvin organisoitu tutkimus;
  • 3 ei-kokeellinen tutkimus (vertaileva tutkimus, havaintosarja);
  • 4 - asiantuntijakomiteat, asiantuntijalausunnot.
• Suositustaso:
• A - Kliiniset suositukset perustuvat korkealaatuiseen tutkimukseen, mukaan lukien vähintään yksi satunnaistettu tutkimus:
• B - kliiniset suositukset perustuvat tutkimuksiin ilman satunnaistamista;
• C - sovellettavien ja riittävän laadukkaiden kliinisten tutkimusten puute.

Interstitiaalisen kystiitin hoito: antihistamiinien käyttö

Histamiini on syöttösolujen vapauttama aine, joka aiheuttaa kipua, vasodilataatiota ja hyperemiaa. Yleisesti hyväksytään, että syöttösolujen infiltraatio ja aktivaatio ovat yksi monista interstitiaalisen kystiitin patogeneesin tekijöistä. Tämä teoria toimi perustana antihistamiinien käytölle interstitiaalisen kystiitin hoidossa.

Hydroksitsiini on trisyklinen piperatsiini-histamiini-1-reseptorin antagonisti. TS Theoharides ym. raportoivat ensimmäisinä sen tehosta 25–75 mg:n vuorokausiannoksella 37:llä 40:stä interstitiaalista kystiittiä sairastavasta potilaasta.

Simetidiini on H2-reseptorin salpaaja. Simetidiinin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) kliininen teho osoitettiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa prospektiivisessa tutkimuksessa 34 potilaalla, joilla oli ei-haavainen interstitiaalinen kystiitti. Hoitoa saaneiden potilasryhmässä kliinisen kuvan vaikeusaste väheni merkittävästi (19,7:stä 11,3:een) verrattuna lumelääkkeeseen (19,4:stä 18,7:ään). Kipu häpyluun yläpuolella ja nokturia olivat oireita, jotka taantuivat useimmilla potilailla.

On huomattava, että virtsarakon limakalvossa ei havaittu muutoksia biopsiassa ennen antihistamiinihoitoa eikä sen jälkeen, joten näiden lääkkeiden vaikutusmekanismi on edelleen epäselvä.

Interstitiaalisen kystiitin hoito: masennuslääkkeiden käyttö

Amitriptyliini on trisyklinen masennuslääke, joka vaikuttaa keskushermoston ja perifeerisen hermoston antikolinergiseen aktiivisuuteen, sillä on antihistamiinisia ja rauhoittavia vaikutuksia sekä se estää serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa.

Vuonna 1989 Nappo ym. osoittivat ensimmäisenä amitriptyliinin tehokkuuden potilailla, joilla oli suprapubista kipua ja tiheää virtsaamistarvetta. Lääkkeen turvallisuus ja tehokkuus neljän kuukauden ajan annoksella 25–100 mg osoitettiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa prospektiivisessa tutkimuksessa. Kipu ja virtsaamistarve vähenivät hoitoryhmässä merkittävästi, virtsarakon kapasiteetti kasvoi, mutta merkityksettömästi.

Yhdeksäntoista kuukautta hoidon päättymisen jälkeen lääkkeeseen säilyi hyvä vaste. Amitriptyliinillä on voimakas kipua lievittävä vaikutus suositellulla 75 mg:n annoksella (25–100 mg). Se on pienempi kuin masennuksen hoitoon käytetty annos (150–300 mg). Kliinisten oireiden taantuminen tapahtuu melko nopeasti – 1–7 päivää lääkkeen ottamisen aloittamisen jälkeen. Yli 100 mg:n annoksen käyttöön liittyy äkillisen sepelvaltimokuoleman riski.

Glykosaminoglykaanikerros on osa tervettä virtsarakon solua, joka estää solujen vaurioitumisen erilaisten tekijöiden, mukaan lukien tarttuvien, vaikutuksesta. Yksi interstitiaalisen kystiitin kehittymisen hypoteeseista on glykosaminoglykaanikerroksen vaurioituminen ja vaurioittavien aineiden leviäminen virtsarakon seinämään.

Pentosaanipolysulfaattinatrium on synteettinen mukopolysakkaridi, jota valmistetaan oraalisessa muodossa. Sen vaikutus perustuu glykosaminoglykaanikerroksen vikojen korjaamiseen. Sitä käytetään 150-200 mg kahdesti päivässä. Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa havaittiin virtsaamistarveen vähenemistä ja virtsaamispakon vähenemistä, mutta ei nokturiaa. Nickel ym. osoittivat eri lääkeannoksia käyttäneillä tutkimuksilla, että niiden lisääntyminen ei johda merkittävämpään potilaan elämänlaadun paranemiseen. Lääkkeen käytön kestolla on tietty merkitys. Pentosaanipolysulfaattinatriumin määräminen sopii paremmin interstitiaalisen kystiitin ei-haavaisiin muotoihin.

Lääkkeen sivuvaikutuksia annoksella 100 mg kolme kertaa päivässä havaitaan melko harvoin (alle 4 %:lla potilaista). Näitä ovat korjautuva hiustenlähtö, ripuli, pahoinvointi ja ihottuma. Verenvuotoa esiintyy hyvin harvoin. Koska lääke lisää in vitro MCF-7-rintasyöpäsolujen lisääntymistä, sitä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on suuri riski sairastua tähän kasvaimeen, ja premenopausaalisille naisille.

Muita suun kautta otettavia lääkkeitä, joita on koskaan käytetty interstitiaalisen kystiitin hoitoon, ovat nifedipiini, misoprostoli, metotreksaatti, montelukasti, prednisoloni ja siklosporiini. Lääkkeitä käyttävien potilasryhmät ovat kuitenkin suhteellisen pieniä (9–37 potilasta), eikä näiden lääkkeiden tehokkuutta ole tilastollisesti todistettu.

L. Parsonsin (2003) mukaan interstitiaalisen kystiitin hoito seuraavilla lääkkeillä voi olla onnistunut 90 %:lla potilaista:

• pentosaaninatriumpolysulfaatti (suun kautta) 300–900 mg/vrk tai natriumhepariini (intravesikaalisesti) 40 000 IU 8 ml:ssa 1 % lidokaiinia ja 3 ml:ssa isotonista natriumkloridiliuosta;
• hydroksytsiini 25 mg yöllä (50–100 mg keväällä ja syksyllä);
• amitriptyliini 25 mg yöllä (50 mg 4–8 viikon välein) tai fluoksetiini 10–20 mg/vrk.

Interstitiaalisen kystiitin hoito: natriumhepariini

Koska glykosaminoglykaanikerroksen vaurioituminen on yksi interstitiaalisen kystiitin kehittymiseen vaikuttavista tekijöistä, natriumhepariinia käytetään mukopolysakkaridikerroksen analogina. Lisäksi sillä on tulehdusta estävä vaikutus, se estää angiogeneesiä ja fibroblastien ja sileiden lihasten lisääntymistä. Parsons ym. osoittavat 10 000 IU natriumhepariinin antamisen tehokkuuden 3 kertaa viikossa 3 kuukauden ajan 56 %:lla potilaista; remissio kesti 6–12 kuukautta (50 %:lla potilaista).

Natriumhepariinin käyttöä dimetyylisulfoksidin intravesikaalisen annon jälkeen pidetään tehokkaana hoitomenetelmänä.

Hyviä tuloksia saatiin antamalla natriumhepariinia virtsarakkoon yhdessä hydrokortisonin, oksibutyniinin ja tolterodiinin kanssa. Menetelmän tehokkuus oli 73 %.

Interstitiaalisen kystiitin hoito: hyaluronihappo

Hyaluronihappo on osa glykosaminoglykaanikerrosta, jota esiintyy suurina pitoisuuksina virtsarakon seinämän subepiteliaalisessa kerroksessa ja jonka tarkoituksena on suojata seinämää virtsan ärsyttäviltä ainesosilta. Lisäksi hyaluronihappo sitoo vapaita radikaaleja ja toimii immunomodulaattorina.

Morales ym. tutkivat hyaluronihapon virtsarakkoon annon tehokkuutta (40 mg kerran viikossa neljän viikon ajan). Parantuminen määriteltiin oireiden vaikeusasteen vähenemisenä yli 50 %:lla. Käytön teho parani 56 %:sta neljän viikon käytön jälkeen 71 %:iin 12 viikon käytön jälkeen. Vaikutus säilyi 20 viikon ajan. Lääkkeen toksisuudesta ei havaittu merkkejä.

Interstitiaalisen kystiitin hoito: dimetyylisulfoksidi

Lääkkeen vaikutus perustuu kalvon läpäisevyyden lisäämiseen, tulehdusta estävään ja kipua lievittävään vaikutukseen. Lisäksi se edistää kollageenin liukenemista, lihasseinän rentoutumista ja histamiinin vapautumista mastosoluista.

Kolmessa tutkimuksessa on osoitettu oireiden vakavuuden vähenemistä 50–70 %:lla potilaista, jotka käyttivät 50 %:n dimetyylisulfoksidipitoisuutta. Perez Marrero ym. lumekontrolloidussa tutkimuksessa 33 potilaalla vahvistivat dimetyylisulfoksidin intravesikaalisen annon tehokkuuden (93 %:lla tapauksista) lumelääkkeeseen verrattuna (35 %). Tiedot vahvistettiin virtsaamiskäyrillä, kyselylomakkeilla ja virtsaamispäiväkirjoilla. Neljän hoitojakson jälkeen taudin uusiutumisprosentti oli kuitenkin 59 %.

Interstitiaalisen kystiitin hoito: BCG-hoidon käyttö

BCG-rokotteen käytön patogeneettisiin perusteluihin virtsarakon syövän immunoterapiassa kuuluu immuunijärjestelmän säätelyn häiriö, johon voi liittyä epätasapainon kehittyminen T2- ja T2-auttajasolujen välillä. Rokotteen virtsarakonsisäinen anto on pinnallisen virtsarakon syövän immunoterapiamenetelmä.

Tiedot BCG-hoidon tehokkuudesta ovat hyvin ristiriitaisia - 21–60 %. ICCTG-tutkimus osoittaa, että BCG-rokotteen käyttö interstitiaalisen kystiitin hoitoon ei ole tarkoituksenmukaista virtsarakon syövän immunoterapiassa, jos kliiniset oireet ovat kohtalaisia tai vaikeita.

Vertaileva tutkimus dimetyylisulfoksidin ja BCG-rokotteiden käytöstä virtsarakon syövän immunoterapiassa osoitti, ettei BCG-hoidolla havaittu olevan etuja.

Sen vaikutus perustuu virtsarakon seinämän sensoristen hermopäätteiden iskeemiseen nekroosiin, hepariiniin sitoutuneen kasvutekijän pitoisuuden nousuun ja mikrovaskularisaation muutokseen, mutta tällä hetkellä tämän hoitomenetelmän todisteiden taso on 3C.

Sakraalin neuromodulaation suorittamista ei suositella erikoisosastojen ulkopuolella (todisteiden taso - 3B).