Glomerulonefriitin hoito

Glomerulonefriitin hoidolla on seuraavat tavoitteet:

• arvioida nefriitin aktiivisuutta ja etenemisen todennäköisyyttä ja oikeuttavatko ne tiettyjen terapeuttisten toimenpiteiden käytön riskin;
• saavuttaa munuaisvaurion korjaaminen (mieluiten täydellinen toipuminen);
• pysäyttää nefriitin etenemisen tai ainakin hidastaa munuaisten vajaatoiminnan lisääntymisnopeutta.

Glomerulonefriitin etiologinen hoito

Munuaisvaurion korjaaminen voidaan saavuttaa ensisijaisesti etiologisella hoitomenetelmällä, mutta glomerulonefriitin tällainen hoito on mahdollista vain harvoilla potilailla. Etiologiseen hoitoon kuuluvat antibioottien käyttö poststreptokokki-nefriitissä ja subakuuttiin infektiiviseen endokardiittiin liittyvässä nefriitissä; antiviraaliset lääkkeet virusperäisessä glomerulonefriitissä; syfiliittisen ja malariaperäisen paratuberkuloosisen nefriitin spesifinen hoito immuunikomplekseista vapauttamisella ja täydellisellä parannuksella; kasvaimen poisto paraneoplastisessa nefroottisessa oireyhtymässä; lääkkeen aiheuttaman nefriitin aiheuttaneen lääkkeen lopettaminen; jatkuva pidättäytyminen alkoholiperäisessä nefriitissä ja allergeenien poissulkeminen atooppisessa nefriitissä.

Käänteisen kehityksen mahdollisuus etiologisen tekijän oikea-aikaisella poistamisella on varsin todellinen, mistä ovat osoituksena havainnomme potilailla, joilla on subakuutin infektioisen endokardiitin, paraneoplastisen nefriitin, paratuberkuloosisen IgA-nefriitin jne. aiheuttama nefriitti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glomerulonefriitin patogeneettinen hoito

Glomerulonefriitin patogeneettinen hoito, joka kohdistuu tiettyihin patogeneesin linkkeihin: immuuniprosesseihin, tulehdukseen, intravaskulaariseen koagulaatioon, voi johtaa glomerulonefriitin käänteiseen kehitykseen, pysäyttää tai hidastaa sen etenemistä. Tietyssä määrin verenpainelääkitys ja joissakin tapauksissa diureettihoito liittyvät myös patogeneettiseen hoitoon.

Useimmilla nefriitin patogeneettisen hoidon keinoilla ( glukokortikoidit, sytostaatit, mukaan lukien selektiiviset, hepariini, plasmafereesi) on laaja vaikutusalue, ne häiritsevät homeostaattisia prosesseja ja aiheuttavat usein vakavia komplikaatioita, minkä vuoksi niitä voidaan kutsua nefriitin "aktiiviseksi" tai "aggressiiviseksi" hoitomenetelmäksi. Aktiivisen hoidon määräminen on aiheellista nefriitin niissä vaiheissa, joissa immuuni-inflammatoristen prosessien tai intravaskulaaristen koagulaatioprosessien rooli taudin etenemisessä on ilmeinen.

Kliinisten ilmentymien ja taudin morfologisen kuvan kattava arviointi on optimaalinen lähestymistapa prosessin aktiivisuuden asteen ja nefroskleroosin vakavuuden määrittämiseen.

Glomerulonefriitin hoito on seuraava:

• Jos glomerulonefriitin aktiivisuus on korkea, erityisesti nefroottiseen oireyhtymään liittyvässä glomerulonefriitissä, tarvitaan immunosuppressiivista hoitoa. Vain jos aktiiviselle hoidolle on vasta-aiheita tai sen toteuttaminen jostain syystä on mahdotonta, oireenmukaista hoitoa sekä ACE-estäjien ja statiinien määräämistä rajoitetaan.
• Äskettäin kehittyneen nefroottisen oireyhtymän tapauksessa, erityisesti ilman hematuriaa ja verenpainetautia, glomerulonefriitin hoito glukokortikoideilla on aiheellista. Seuraavissa relapseissa hoito aloitetaan glukokortikoideilla (jos ensimmäinen glukokortikoidihoitojakso oli tehokas), minkä jälkeen määrätään sytostaattisia lääkkeitä tai siklosporiinia;
• progressiivisissa nefriitin muodoissa (joissa kreatiniinipitoisuus nousee nopeasti) määrätään suuria glukokortikoidien ja sytostaattien annoksia suun kautta ja/tai pulssien muodossa;
• ACE:n estäjät ovat aiheellisia latentissa nefriitissä, jossa proteinuria on > 1 g/vrk;
• Hematuurisiin muotoihin ei ole olemassa yhtä ainoaa taktiikkaa (ks. ”IgA-nefropatian hoito”).

Tällä hetkellä nefriitin hoitoon käytetään seuraavia lääkeryhmiä: glukokortikoidit, sytostaatit, ACE:n estäjät, antikoagulantit, verihiutaleiden vastaiset aineet, lipidipitoisuutta alentavat lääkkeet; joissakin tilanteissa "mekaanisen" immunosuppression menetelmä - plasmafereesi - on erittäin tärkeä.

Glukokortikoidit ja glomerulonefriitin hoito

Glukokortikoidit ovat olleet yksi tärkeimmistä nefriitin patogeneettisen hoidon keinoista useiden vuosikymmenten ajan.

Vaikutusmekanismit

Glukokortikoideilla on sekä tulehdusta estäviä että immuunivastetta heikentäviä vaikutuksia, jotka häiritsevät toisaalta kaikkien tulehdussolujen toimintaa ja humoraalisten tulehdustekijöiden muodostumista ja toisaalta immuunivastetta, enemmän solu- kuin humoraalista.

Glukokortikoidien pääasialliset vaikutusmekanismit, jotka johtavat tulehdusreaktion ja immuunivasteen tukahduttamiseen, ovat:

• tulehdussolujen ja immuunijärjestelmän uudelleenjakautuminen verenkierrosta immuunijärjestelmän muihin elimiin, mikä vähentää niiden virtausta tulehduskohtaan ja siten estää tulehdusreaktion kehittymistä;
• monien immuunivasteen ja tulehduksen toteuttamiseen ja pysyvyyteen osallistuvien välittäjien (sytokiinit, arakidonihappometaboliitit, aktiiviset happiradikaalit, proteolyyttiset entsyymit jne.) tuotannon tukahduttaminen sekä tulehdus- ja immuunisolujen herkkyyden väheneminen näille välittäjille (sytokiinien kalvoreseptorien synteesin tukahduttaminen, reseptoriantagonistien tuotannon lisääntyminen jne.).

Vaikutus tulehdusvasteeseen

Glukokortikoidit vaikuttavat kaikkiin tulehdusreaktion vaiheisiin. Glukokortikoidien tulehdusta estävän vaikutuksen aste liittyy niiden pitoisuuteen tulehduskohdissa, joten se riippuu annoksesta ja antoreitistä.

Glukokortikoidit häiritsevät neutrofiilien tarttumista kapillaariendoteeliin, estävät makrofagien virtausta, vaikuttavat niiden toimintaan, estävät sytokiinien (IL-1, IL-6, TNF-a jne.) vapautumisen ja estävät myös tiettyjen proteolyyttisten entsyymien (kollagenaasi, elastaasi, plasminogeeniaktivaattori) tuotantoa makrofagien toimesta; samalla glukokortikoidit estävät makrofagien kasvaimia estävää ja antimikrobista aktiivisuutta.

Lisäksi suurina annoksina laskimoon annettuna glukokortikoidit muuttavat glomerulaarisen tyvikalvon kemiallista rakennetta, mikä johtaa proteinurian vähenemiseen.

Vaikutus immuunivasteeseen

Ihmisillä glukokortikoidit aiheuttavat ohimenevää lymfopeniaa, tukahduttavat makrofagien antigeenien esittelyn T-soluille ja T-lymfosyyttien aktivoitumisen (IL-2-tuotannon vähenemisen vuoksi) - auttaja-, suppressori- ja sytotoksisia alaryhmiä.

Toisin kuin T-solut, B-solut ovat vähemmän herkkiä glukokortikoideille. Glukokortikoidien vaikutus vasta-aineiden tuotantoon riippuu annoksesta: pienet annokset eivät vaikuta siihen, kun taas suuret annokset voivat vähentää immunoglobuliinien määrää (T-auttajasolujen aktiivisuuden heikkenemisen vuoksi).

Suurina annoksina laskimonsisäisesti annettuna glukokortikoideilla on voimakkaampi vaikutus T-soluihin: useiden sytokiinien tuotannon estäminen, jotka lisäävät glomerulaarisen tyvikalvon läpäisevyyttä; immuunikompleksien aiheuttama verisuonten läpäisevyyden väheneminen.

Kliinisestä näkökulmasta on tärkeää muistaa, että leukosyyttien kulkeutumisen tulehduskohtiin ja soluvälitteisen immuunivasteen estämiseksi tarvitaan pienempiä glukokortikoidiannoksia, kun taas leukosyyttien toiminnallisen aktiivisuuden ja humoraalisen immuniteetin estämiseksi tarvitaan suurempia glukokortikoidiannoksia.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Käyttöaiheet glukokortikoidien käyttöön nefriitissä

Yleiset käyttöaiheet glukokortikoidien antamiselle nefriitin hoidossa ovat:

• munuaisprosessin voimakas aktiivisuus;
• nefroottisen oireyhtymän esiintyminen ilman voimakasta verenpainetautia ja hematuriaa (morfologisesti - minimaaliset muutokset glomeruluksissa, mesangioproliferatiivinen ja kalvoinen nefriitti).

Hoito on vähemmän lupaavaa fokaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa, mesangiokapillaarisessa glomerulonefriitissä ja diffuusissa glomeruloskleroosissa, joka johtuu mistä tahansa glomerulonefriitin variantista.

Glomerulonefriitin yksittäisten kliinisten ja morfologisten varianttien erityisiä käyttöaiheita käsitellään jäljempänä.

Glukokortikoidihoidon menetelmät (kaaviot) nefriitin hoidossa

Glomerulonefriitin hoidossa glukokortikoideja voidaan käyttää useilla eri tavoilla. Tehokkaiden glukokortikoidipitoisuuksien saavuttamiseksi munuaiskudoksen immuunijärjestelmän tulehduksen ja turvotuksen alueilla, joilla verenkierto on merkittävästi heikentynyt, on olemassa kaksi tehokasta glukokortikoidien antotapaa: pitkäaikainen päivittäinen glukokortikoidien (prednisolonin) anto suun kautta ja erittäin suurten glukokortikoidien (metyyliprednisolonin tai prednisolonin) anto laskimoon (ns. pulsseina).

Suurten prednisoloniannosten ottaminen suun kautta joka päivä

Glomerulonefriitin vakavuudesta riippuen prednisolonia voidaan antaa suuria annoksia [1–2 mg/kg/vrk) 1–2 kuukauden ajan suun kautta 2–3 annoksena (pääosa aamulla) tai kerran aamulla. Ensimmäisessä tapauksessa prednisolonin jaksottaisella antamisella saavutetaan parempi munuaistulehduksen hallinta, mutta välittömiä sivuvaikutuksia ilmenee useammin ja ne ovat voimakkaampia. Siksi jotkut kirjoittajat suosittelevat potilaan vaihtamista jaksottaisesta kerta-antoon ensimmäisen tilaisuuden tullen (kliinisiä paranemisen merkkejä). Sitten, kun positiivinen vaikutus saavutetaan, vuorokausiannosta pienennetään hitaasti pienimpään mahdolliseen ylläpitoannokseen.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Suurten prednisoloniannosten ottaminen joka toinen päivä

Kun glukokortikoideja otetaan joka toinen päivä, hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmän toiminta heikkenee paljon vähemmän kuin päivittäin ottamalla. Tässä tapauksessa prednisolonin annos, jonka potilas ottaa joka toinen päivä kerran aamulla, vastaa kaksinkertaista vuorokausiannosta. Tätä menetelmää käytetään useimmiten lasten käytännössä, harvemmin aikuisilla. Tehokkuus on lähellä yleisesti hyväksyttyä kaavaa, mutta sivuvaikutuksia havaitaan harvemmin, eikä kasvun hidastumista havaita lapsilla. Tällainen vuorotteleva hoito-ohjelma on erityisesti tarkoitettu ylläpitohoitoon.

Metyyliprednisolonipulssihoito

Jotta plasman glukokortikoidipitoisuudet saavutettaisiin nopeasti erittäin korkeina, laskimonsisäisiä metyyliprednisolonipulsseja on käytetty jo vuosia munuaissiirteen hylkimiskriisien hoitoon. Komplikaatioiden määrä on yleensä ollut alhainen. Samanlaista lähestymistapaa käytetään nopeasti etenevän puolikuumaisen glomerulonefriitin ja muiden vakavien glomerulonefriitin muotojen hoitoon, joihin liittyy tai ei liity puolikuun muodostumista (esim. diffuusi proliferatiivinen glomerulonefriitti systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla). Toimenpiteeseen kuuluu 0,5–1,5 g metyyliprednisolonin (tai prednisolonin, joka on tässä tilanteessa jonkin verran vähemmän tehokas) tiputusinfuusio laskimoon 20–40 minuutin aikana, ja toistetaan kahdesti seuraavina päivinä, jotta saavutetaan 3–4 g:n kokonaisannos. Lähes 30 vuoden kokemuksella tästä glukokortikoidien antotavasta (vuodesta 1977) pidämme sitä suhteellisen turvallisena menetelmänä vaikean glomerulaarisen tulehduksen nopeaan hallintaan. Menetelmä on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea verenpainetauti sekä sydänlihastulehdus tai vaikea kardiomyopatia.

Tukeva hoito

Suurilla annoksilla (yleensä 2 kuukautta) annetun hoitojakson jälkeen annosta pienennetään (yleensä samaksi ajaksi ja hitaammin systeemisten sairauksien yhteydessä) ylläpitoannokseen (10–20 mg/vrk). Ylläpitohoidon kesto määritetään empiirisesti, yleensä 2 kuukautta, joskus (etenkin systeemisiin sairauksiin liittyvän glomerulonefriitin yhteydessä) tarvitaan pidempää ylläpitohoitoa, jopa useita vuosia, ja lääkkeen ottaminen joka toinen päivä aiheuttaa vähemmän sivuvaikutuksia kuin päivittäinen glukokortikoidihoito, myös silloin, kun glukokortikoidien annos vuorotellen on 2–3 kertaa suurempi kuin päivittäinen anto. Tässä suhteessa parhaana glukokortikoidien ylläpitohoidon taktiikkana pidetään päivittäisen annoksen pienentämistä mahdollisimman pienelle tasolle ja sitten siirtymistä vuorotellen annettavaan hoitoon käyttämällä kaksinkertaista päivittäistä annosta.

Jos glomerulonefriitin aktiivisuuden hillitsemiseksi tai normaalin munuaisten toiminnan ylläpitämiseksi tarvitaan kohtuuttoman suuria glukokortikoidiannoksia tai jos glukokortikoidihoidon sivuvaikutukset ilmenevät nopeasti, on suositeltavaa määrätä sytostaattisia lääkkeitä. Tämä mahdollistaa pienempien glukokortikoidiannosten käytön ja siten vähentää sivuvaikutusten riskiä.

Glukokortikoidien sivuvaikutukset

Glukokortikoidien haittavaikutukset voivat ilmetä nopeasti (euforia, masennus, unettomuus, lisääntynyt ruokahalu, kortikosteroidipsykoosi, nesteen kertyminen, heikentynyt glukoosinsieto) ja jonkin ajan kuluttua hoidon aloittamisesta (lihavuus, myopatia, striat, ihoatrofia, hirsutismi, kaihi, kasvun hidastuminen, steroididiabetes, osteoporoosi, aseptinen nekroosi ja luunmurtumat, akne ja opportunistiset infektiot). Ensimmäiset häviävät glukokortikoidihoidon lopettamisen jälkeen, jälkimmäiset voivat kestää pitkään.

Glukokortikoidien äkillinen lopettaminen pitkäaikaisen käytön jälkeen johtaa hengenvaaralliseen lisämunuaiskriisiin. Uhkaavan lisämunuaiskriisin oireita ovat huonovointisuus, kuume, lihas- ja päänsärkykivut, hikoilu ja hypotensio, johon liittyy lämpimiä raajoja ääreisverisuonten laajenemisen vuoksi.

Sytostaattiset (sytotoksiset) lääkkeet ja glomerulonefriitin hoito

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkyloivat aineet (syklofosfamidi ja klooributiini)

Syklofosfamidi (CFA) ja klooributiini ovat alkyloivia yhdisteitä, jotka suun kautta otettuna imeytyvät suoleen ja muuttuvat sitten aktiivisiksi metaboliiteiksi maksassa. Näiden metaboliittien pääasiallinen vaikutusmekanismi on nukleiinihappojen silloittuminen, mikä häiritsee proteiinisynteesille ja siten solujen jakautumiselle välttämättömän transkriptioinformaation prosessia.

[ 26 ], [ 27 ]

Syklofosfamidi

Syklofosfamidin puoliintumisaika on 6 tuntia, ja sitä pidentää samanaikainen allopurinolin anto. Hyvin suurina annoksina syklofosfamidi estää kaikkien kehon solujen jakautumista, ja kliinisesti merkittävimmät vaikutukset ovat luuydinsuppressio. Kun syklofosfamidi otetaan suun kautta annoksina, jotka vähentävät valkosolujen määrän 3 000 soluun/µl (neutrofiilien määrä 1 500 soluun/µl), immuunivaste uusille antigeeneille (sekä T- että B-solujen välittämä) heikkenee. Näillä annoksilla syklofosfamidilla on vähemmän vaikutusta tulehdukseen, se voi estää fibroblastien lisääntymistä ja siten fibroosin kehittymistä, mutta sen pääasiallinen vaikutus on immuunijärjestelmän heikkeneminen.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Syklofosfamidin ottaminen suun kautta

Syklofosfamidia otetaan yleensä suun kautta annoksella 2–2,5 mg/(kg x vrk). Vaikeissa munuaisvaurioissa (kuten nopeasti etenevässä glomerulonefriitissä) systeemisessä vaskuliitissa voidaan aloittaa annos 3,5–4 mg/kg x vrk. Leukosyyttien määrän odotetaan laskevan perifeerisessä veressä noin 3500 soluun/μl (mutta vähintään 3000 soluun/μl), kun taas neutrofiilipitoisuuden tulisi olla 1000–1500 solua/μl. Leukosyyttien määrä vähenee useiden päivien tai viikkojen aikana. Tämän immunosuppression induktiovaiheen aikana on erittäin tärkeää tarkistaa perifeerisen veren leukosyyttien määrä vähintään joka toinen päivä, jotta jos leukosyyttien määrä laskee sallitun tason alapuolelle, lääkkeen annosta voidaan pienentää tai lopettaa.

Siitä hetkestä lähtien, kun leukosyyttitaso vakiintuu, niiden pitoisuutta tulee seurata vähintään kerran kahdessa viikossa. Ajan myötä leukosyyttien oikean tason ylläpitämiseksi tarvittavaa syklofosfamidin annosta on pienennettävä. Jos prednisolonia (joka suojaa luuydintä suppressiolta) määrätään samanaikaisesti syklofosfamidin kanssa, prednisolonin annoksen pienentämisen yhteydessä on myös pienennettävä syklofosfamidin annosta.

Syklofosfamidihoidon sivuvaikutukset

Syklofosfamidihoidon aikana esiintyvät sivuvaikutukset voivat olla lyhytaikaisia ja hävitä hoidon lopettamisen jälkeen (pahoinvointi, oksentelu, ripuli, hiustenlähtö ja leukopenian aikana kehittyvät infektiot) tai pitkäaikaisia (sukurauhasten vajaatoiminta, josta voi seurata hedelmättömyyttä, josta potilaita on varoitettava; hemorraginen kystiitti, teratogeeninen vaikutus, kasvaimet ja krooniset infektiot). Jos kumulatiivinen annos on enintään 200 mg/kg, vakavien sivuvaikutusten todennäköisyys on pieni, mutta se kasvaa merkittävästi, kun kumulatiivinen annos on yli 700 mg/kg. Tässä suhteessa potilaille (erityisesti nuorille miehille) on kerrottava mahdollisista komplikaatioista, kun päätetään pitkäaikaisesta syklofosfamidihoidosta. Hyvin suurilla annoksilla voi kehittyä ADH:n epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä.

Suonensisäinen syklofosfamidipulssihoito

J. Balowin ja A. Steinbergin (USA:n kansalliset terveysinstituutit) johtama nefrologiryhmä ehdotti 1980-luvun alussa syklofosfamidin "pulssihoitoa" lupusglomerulonefriittia sairastavien potilaiden hoitoon. Sitä pidetään nykyään erittäin tehokkaana ja samalla sillä on vähemmän sivuvaikutuksia kuin perinteisellä suun kautta otettavalla syklofosfamidilla. Käytetty annoksia oli 0,5–2,0 g/m² kehon pinta-alaa kohden ^, mikä aiheutti leukosyyttien määrän laskun enintään tasolle 2000–3000 solua/μl 8. ja 12. päivän välillä, minkä jälkeen leukosyytit palautuvat normaaliksi noin 3. viikolla. Pulssihoitoa käytettiin 3 kuukauden välein, ja hoidon kesto oli 2 vuotta tai enemmän. Havaittiin, että virtsarakon komplikaatioiden esiintyvyys tällä hoito-ohjelmalla (1 pulssi 3 kuukaudessa) vähenee merkittävästi. Tämä johtuu luultavasti siitä, että syklofosfamidin myrkyllisten metaboliittien kosketusaika virtsarakon seinämään lyhenee noin 36 tuntiin kolmen kuukauden välein ja myös lääkkeen kokonaisannos näiden kolmen kuukauden aikana lyhenee. Sekä vakavia että lievempiä infektioita (esim. vyöruusu) havaittiin edelleen, erityisesti valkosolujen määrän laskun ollessa maksimaalinen. Amenorrea oli edelleen vakava ongelma, vaikka sen esiintyvyys laski jonkin verran (45 % pitkäaikaisen suun kautta otettavan hoidon yhteydessä havaitun 71 %:n sijaan).

Seuraavina vuosina keskuksemme ja useat muut keskukset ehdottivat uusia syklofosfamidin käyttötapoja, erityisesti pulssin nostamista yhteen kertaan kuukaudessa lupuksen ja kroonisen idiopaattisen glomerulonefriitin hoidon alkuvaiheessa. Hoidon tehokkuutta voidaan arvioida aikaisintaan 6 kuukauden kuluttua. Jos paranemisen merkkejä havaitaan, glomerulonefriitin hoitoa jatketaan vielä 3 kuukautta; myöhemmin, jos hoitoa on tarpeen jatkaa, pulssien välisiä välejä tulee pidentää 2–3 kuukauteen. Haittavaikutusten kehittymisen riski riippuu lääkkeen kokonaisannoksesta.

Syklofosfamidilla annettavaa pulssihoitoa käytettäessä on täytettävä seuraavat ehdot:

• Vakavan luuydinsuppression estämiseksi lääkkeen annoksen tulee vastata SCF-tasoa, koska syklofosfamidin metaboliitit erittyvät munuaisten kautta (lääke annetaan laskimoon 150-200 ml:ssa isotonista natriumkloridiliuosta 30-60 minuutin ajan):
  • normaalissa tsüstisessä fibroosissa - 15 mg/kg potilaan painosta (tai noin 0,6–0,75 g/m² ^kehon pinta-alasta);
  • joiden CF on alle 30 ml/min - 10 mg/kg (tai noin 0,5 g/m2 ⁾.
• Leukosyyttitasoa on seurattava tarkasti 10. ja 14. päivänä pulssihoidon jälkeen: jos leukosyyttitaso laskee alle 2000 soluun/μl, seuraavaa annosta pienennetään 25 %; jos leukosyyttitaso on > 4000 solua/μl, seuraavaa syklofosfamidiannoksen suurennetaan 25 % (enintään 1 g/m² ⁾.
• Pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi suositellaan serotoniinireseptorin antagonisteja: cerucal 10 mg 3 kertaa päivässä, ondansetroni 4-8 mg suun kautta 3-4 kertaa 4 tunnin välein (vaihtoehtona - navoban tai latran); voidaan yhdistää 10 mg:n deksametasonin kerta-annokseen suun kautta;
• Syklofosfamidimetaboliittien myrkyllisen vaikutuksen estämiseksi virtsarakon limakalvolla: tihentyneen virtsaamisen stimulointi (lisääntynyt nesteen saanti) ja mesnan ottaminen, joka sitoo myrkyllisiä metaboliitteja virtsarakossa (4 kertaa 3 tunnin välein, kokonaisannos vastaa 80 %:a syklofosfamidiannoksesta).

Matemaattisten mallinnusmenetelmien avulla on tunnistettu prognostisia ominaisuuksia, joiden avulla voidaan ennustaa etukäteen potilaan herkkyys erittäin suurille syklofosfamidiannoksille, jolloin vältetään immunosuppressanttien perusteeton määrääminen. 44 glomerulonefriittipotilaalla tehdyn analyysin tulokset osoittavat, että:

• Suurin osa (89 %) kroonista glomerulonefriittiä sairastavista potilaista sietää glomerulonefriitin hoitoa erittäin suurilla syklofosfamidiannoksilla tyydyttävästi;
• hoidon loppuun mennessä lähes 50 %:lla potilaista, jotka olivat aiemmin olleet resistenttejä oraaliselle immunosuppressiiviselle hoidolle, havaittiin positiivinen vaikutus;
• Hyvää pitkäaikaista tulosta voidaan odottaa potilailla, joilla on normaali kreatiniinipitoisuus ja sairauden kesto enintään 2 vuotta. Ennusteen tarkkuutta (erityisesti kohonneiden kreatiniinipitoisuuksien ja yli 2 vuotta kestäneen sairauden yhteydessä) parantaa munuaisbiopsia: korkeampaa tehokkuutta voidaan olettaa MN:ssä, MPGN:ssä ja MCGN:ssä, alhaisempaa fokaalisessa segmentaalisessa glomeruloskleroosissa ja sklerosoivassa glomerulonefriitissä. Immuuni-inflammatorisen prosessin aktiivisuusasteella on kuitenkin ratkaiseva merkitys: kaikilla morfologisilla varianteilla eloonjääminen on korkeampaa ja korkea morfologinen aktiivisuusindeksi on korkea.
• Vaikutuksen saavuttamiseksi (potilailla, jotka ovat mahdollisesti herkkiä syklofosfamidille) tarvitaan glomerulonefriitin pitkäaikaishoitoa (vähintään 6,0 g syklofosfamidia 6 kuukauden ajan tai kauemmin). Riittämätön hoito pahentaa merkittävästi ennustetta, erityisesti kohonneiden kreatiniiniarvojen yhteydessä;
• potilaan positiivinen vaste hoitojakson lopussa (täydellinen tai osittainen remissio) on osoitus hyvästä pitkän aikavälin ennusteesta;
• Välittömän vastauksen puute tekee hyvästä ennusteesta epätodennäköisen.

Klooributiini

Sitä määrätään annoksella 0,1–0,2 mg/kg x vrk). Puoliintumisaika on 1 tunti; se metaboloituu kokonaan. Klooributiini vaikuttaa hitaammin kuin syklofosfamidi, ja siihen liittyvä luuydinsuppressio kehittyy hitaammin ja on usein korjaantuva. Sivuvaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan häiriöt ja sukupuolirauhasten vajaatoiminta. Harvinaisempia sivuvaikutuksia ovat keuhkofibroosi, kouristukset, ihottuma ja toksinen maksavaurio. Kasvaimia kehittyy harvemmin kuin syklofosfamidin käytön yhteydessä.

Nuorilla miehillä syklofosfamidi on parempi (vähemmän gonadotoksinen kuin klooributiini) annoksella <2 mg/(kg x vrk); naisilla ja iäkkäillä miehillä klooributiini (munasarjat ovat vähemmän herkkiä alkyloivien lääkkeiden toksisille vaikutuksille) annoksella 0,15 mg/(kg x vrk).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetaboliitit ja glomerulonefriitin hoito

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Atsatiopriini

Atsatiopriini, puriiniemäshypoksantiinin analogi, on 6-merkaptopuriinin johdannainen. Atsatiopriinin metaboliitit estävät DNA-synteesiin tarvittavia entsyymejä, mikä tukahduttaa kaikki solujen jakautumista vaativat immuunivasteet. Atsatiopriinia otetaan annoksella 1-3 mg/mg/kg/vrk, ja annos valitaan siten, että valkosolujen määrä pysyy vähintään 5000 solussa/μl. Tärkein sivuvaikutus on luuydinsuppressio, erityisesti neutropenia infektioiden kehittymisen yhteydessä. Muita komplikaatioita ovat anemia, trombosytopenia, maksatulehdus, dermatiitti, suutulehdus, hiustenlähtö, ruoansulatuskanavan häiriöt ja lisääntynyt kasvainten, erityisesti ihosyövän ja lymfoomien, riski.

Yleisesti ottaen atsatiopriini vaikuttaa munuaisten tulehdukseen vähemmän kuin syklofosfamidi, mutta aiheuttaa vähemmän vakavia komplikaatioita. Munuaisten vajaatoiminnan merkkejä sairastaville potilaille atsatiopriinia ei suositella määrättäväksi yhdessä allopurinolin kanssa, joka estää sen inaktivaation.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektiiviset immunosuppressantit ja glomerulonefriitin hoito

Syklosporiini A

Syklosporiini A on sieniperäinen syklinen polypeptidi, joka syntetisoitiin vuonna 1980. Se poistuu elimistöstä maksan kautta sappitiehyiden kautta. Syklosporiini A:n vaikutus immuunivasteeseen johtuu paitsi T-auttajasolujen aktiivisuuden heikkenemisestä antigeenin esittelyn aikana, myös interleukiini-2:n tuotannon heikkenemisestä, sytotoksisten T-solujen lisääntymisestä ja epäsuorasti (T-solujen heikkenemisen kautta) B-solujen aktivaatiosta. Syklosporiini A:lla ei ole vaikutusta jo kehittyneeseen vasta-ainevasteeseen.

Eniten kokemusta siklosporiini A:n käytöstä on kertynyt munuaisensiirroissa. Viime vuosina sitä on käytetty steroidiresistentin nefroottisen oireyhtymän hoitoon, ja munuaistoksisuuden ehkäisemiseksi on määrätty pienempiä annoksia kuin munuaisensiirroissa. Joidenkin tietojen mukaan, toisin kuin munuaissiirteen saaneilla potilailla, siklosporiini A:n teho glomerulonefriittipotilailla ei ole niin selvästi yhteydessä lääkkeen pitoisuuteen veriplasmassa.

Siklosporiini A voi olla vaihtoehtoinen hoito glomerulonefriittipotilaille, joilla on steroidiresistentti tai steroidiriippuvainen nefroottinen oireyhtymä. Nämä ovat pääasiassa potilaita, joilla on minimaalisia muutoksia (lipoidinefroosi) ja fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi, jonka patogeneesissä siklosporiini A:n suppressoimalla lymfokiinien liikatuotannolla on merkitystä.

Positiivisten hoitotulosten esiintymistiheys on noin 80 % minimaalisin muutoksin ja 50 % FSGS:llä. Havainnoissamme glomerulonefriitin hoito siklosporiini A:lla johti remissioon 20:lla 25:stä steroidiriippuvaista ja steroidiresistenttiä nefroottista oireyhtymää sairastavasta potilaasta.

Ennen hoitoa munuaisbiopsia on pakollinen: interstitiaalinen skleroosi, tubulaarinen atrofia tai verisuonivaurio estävät siklosporiini A:n antamisen. Yli 60-vuotiailla potilailla lääke lisää kasvainten kehittymisen riskiä.

Siklosporiini A:n aloitusannos aikuisille on 2,5–5 mg/kg ja lapsille 6 mg/kg. Glomerulonefriitin morfologiasta riippuen proteinurian väheneminen havaitaan yleensä 1–3 kuukauden kuluessa. Siklosporiini A:n pitoisuus veressä ei aina korreloi hoidon tehokkuuden kanssa, mutta se on hyödyllinen potilaan lääkkeenoton tarkkuuden seurannassa ja siklosporiini A:n mahdollisten yhteisvaikutusten havaitsemisessa muiden lääkkeiden kanssa. Munuaisten toiminnan seuranta on pakollista: kreatiniinin nousu 30 % lähtötasoon verrattuna edellyttää siklosporiini A:n annoksen pienentämistä 30–50 %.

Vakavimpia sivuvaikutuksia ovat munuaistoksisuus, joka on annoksesta riippuvainen ja yleensä korjautuva, sekä valtimoverenpainetaudin kehittyminen, johon liittyy afferenttien glomerulaaristen arteriolien kouristus.

Muita sivuvaikutuksia ovat hypertrikoosi ja ienkasvu (atsitromysiini auttaa jälkimmäisessä; metronidatsoli voi myös auttaa).

Siklosporiinin munuaistoksisuutta pitkäaikaisessa käytössä on usein vaikea arvioida kliinisesti. Jatkuvaan siklosporiinin antoon 12–38 kuukauden ajan liittyy merkittävä tubulointerstitiaalisen fibroosin lisääntyminen, ja sen vaikeusaste toistuvissa biopsioissa korreloi ensimmäisessä biopsiassa segmenttikokleroosia sairastavien glomerulusten lukumäärän, ensimmäisen biopsian ottohetkellä mitatun kreatiniinipitoisuuden ja yli 5,5 mg/kg vuorokaudessa olevan siklosporiiniannoksen kanssa. Munuaistoksisuuden kehittyminen ei välttämättä ole kliinisesti havaittavissa, koska rakenteellisten vaurioiden vakavuuden ja munuaisten toiminnan välillä ei ole suoraa yhteyttä. Munuaistoksisuuden ehkäisemiseksi on välttämätöntä nauttia riittävästi nestettä ja sulkea pois mahdollisimman paljon muita munuaistoksisia lääkkeitä, erityisesti tulehduskipulääkkeitä (NSAID), koska hypovolemiapotilailla prostaglandiinien tuotannon esto voi heikentää munuaisten verenkiertoa jyrkästi.

Siklosporiini A -hoidon lopettamisen jälkeen nefroottisen oireyhtymän uusiutuminen on mahdollista ja steroidiriippuvainen nefroottinen oireyhtymä voi muuttua siklosporiini A -riippuvaiseksi. Potilaat, joilla on steroidihoidon komplikaatioita, sietävät siklosporiini A:ta kuitenkin melko hyvin.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimuusi (FK-506) ja mykofenolaattimofetiili

Tällä hetkellä nefrologiassa yritetään käyttää uusia immunosuppressantteja - takrolimuusia ja mykofenolaattimofetiilia.

Takrolimuusi (FK-506) on kalsineuriinin estäjä, jonka vaikutusmekanismi on samanlainen kuin siklosporiini A:lla, suppressoi suhteellisen selektiivisesti CD4-T-auttajasoluja; mahdollisesti suppressoi sytokiinien vapautumista jonkin verran voimakkaammin; verisuonten permeabiliteettitekijän tuotantoa estävää vaikutusta ei voida sulkea pois. Kokeessa FK-506:n antaminen esti autoimmuuninefriitin kehittymisen rotilla.

Takrolimuusilla on sama lukuisten sivuvaikutusten kirjo kuin siklosporiini A:lla: akuutti ja krooninen munuaistoksisuus, neurotoksisuus, hypertensio, hyperlipidemia, kohonneet kalium- ja virtsahappopitoisuudet.

Mykofenolaattimofetiili, mykofenolihapon johdannainen, on inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin estäjä, joka poistaa guanidiininukleotideja soluissa. Se estää selektiivisesti T- ja B-lymfosyyttien lisääntymistä, vasta-aineiden tuotantoa ja sytotoksisten T-lymfosyyttien muodostumista. Lisäksi se estää adheesiomolekyylien glykosylaatiota, mikä voi vaikuttaa lymfosyyttien virtaukseen tulehduskohtiin hylätyissä siirrännäisissä. Sitä käytetään pääasiassa transplantologiassa. Se estää rotan ja ihmisen mesangiaalisolujen lisääntymistä kudosviljelmässä ilman solunekroosin tai apoptoosin kehittymistä.

Mykofenolaattimofetiili aiheuttaa useita vakavia ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia: pahoinvointia, oksentelua, ripulia, jotka vaativat lääkeannoksen pienentämistä tai jopa glomerulonefriitin hoidon lopettamista. Leukopeniaa esiintyy samalla taajuudella kuin atsatiopriinia määrättäessä. Opportunististen infektioiden riski kasvaa.

Lääkkeen uusi muoto (Mayfortic), joka liukenee vain suoleen, aiheuttaa vähemmän ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia ja avaa tien tämän lääkkeen laajemmalle käytölle.

Kliinisiä havaintoja glomerulonefriitistä on vielä vähän. Niinpä F. Schweda ym. (1997) saavuttivat remission nuoren naisen takrolimuusihoidon aikana, ja glomeruluksissa ja NS:ssä havaittiin minimaalisia muutoksia glukokortikoideille ja siklosporiini A:lle resistenttien alueiden välillä 20 kuukauden ajan ilman näkyviä sivuvaikutuksia. M. Choi ym. (1997) käyttivät mykofenolaattimofetiilia kahdeksaan potilaaseen, joilla oli steroidi- tai siklosporiini A:sta riippuva nefroottinen oireyhtymä (eri morfologisilla perusteilla) - tila parani kuudella potilaalla. Eniten kokemusta saatiin kontrolloiduista tutkimuksista diffuusia proliferatiivista lupusnefriittiä sairastavilla potilailla, joissa mykofenolaattimofetiilia käytettiin suppressoivana [Chan, 2000] tai ylläpitohoitona [Contreras, 2004]. Näiden tutkimusten pääjohtopäätös on, että mykofenolaattimofetiili on yhtä tehokas kuin syklofosfamidi nefriitin remission aikaansaamisessa, mutta se pidentää potilaiden eloonjäämisastetta septisten komplikaatioiden vähäisemmän määrän ansiosta.

Yhdistelmähoidot glomerulonefriitin hoitoon

Yhdistelmähoito-ohjelmista yleisimmät hoito-ohjelmat ovat glukokortikoidit sytostaattien kanssa ja niin sanottu 4-komponenttinen hoito.

Glukokortikoideja voidaan antaa yhdessä erilaisten sytostaattien kanssa sekä suun kautta että parenteraalisesti. Esimerkiksi annetaan pulssihoitoa metyyliprednisolonilla, jota seuraa prednisolonin ja sytostaattien oraalinen anto, tai pulssihoitoa syklofosfamidilla ja metyyliprednisolonilla. Käytetään seuraavia yhdistettyjä pulssihoito-ohjelmia: ensimmäisenä päivänä annetaan 800–1200 mg syklofosfamidia ja 1000 mg metyyliprednisolonia tai prednisolonia laskimoon, seuraavien kahden päivän aikana vain metyyliprednisolonia tai prednisolonia.

S. Ponticelli ym. (1984) ehdottivat ainutlaatuisen hoito-ohjelman, jossa vuorotellaan glukokortikoideja ja sytostaattisia lääkkeitä. Ensimmäisen hoitokuukauden kolmen ensimmäisen päivän aikana metyyliprednisolonia annetaan laskimoon (1000 mg), seuraavien 27 päivän aikana metyyliprednisolonia annetaan suun kautta päivittäin annoksella 0,4 mg/kg eli 28 mg 70 kg:n painoiselle potilaalle. Toisen hoitokuukauden aikana potilas ottaa vain klooributiinia erittäin suurena annoksena - 0,2 mg/kg x päivä) eli 14 mg 70 kg:n painoiselle potilaalle. Tämä kahden kuukauden sykli toistetaan kolme kertaa; hoidon kokonaiskesto on kuusi kuukautta.

[ 53 ], [ 54 ]

Kuuden kuukauden hoito metyyliprednisolonilla ja klooributiinilla (PONTICELLI-hoito)

A. Kuukaudet 1, 3, 5

Metyyliprednisoloni - 1000 mg laskimoon 3 päivän ajan, minkä jälkeen prednisolonia suun kautta 0,5 mg/kg/vrk - 27 päivän ajan.

B. Kuukaudet 2, 4, 6

Klorbutiini - 0,2 mg/kg/vrk) - 30 päivän ajan

Suositukset:

Laskimonsisäinen metyyliprednisoloni - annosta voidaan pienentää 500 mg:aan pulssia kohden alle 50 kg painavilla potilailla.

Klorbutiini – annosta tulee pienentää 0,1 mg:aan/kg/vrk, jos leukosyyttitaso on alle 5000 solua/mm3, ^ja hoito tulee lopettaa kokonaan, jos taso on alle 3000 solua/ ^mm3.

Mahdolliset muutokset

Klorbutiinia käytetään annoksella 0,1 mg/kg päivässä:

• nuorilla miehillä azoospermian ehkäisemiseksi;
• potilailla, joilla kehittyi leukopenia yhden kuukauden hoidon jälkeen.

Vuonna 1968 P. Kincaid-Smith ehdotti immunosuppressanttien (prednisoloni ja sytostaatit) yhdistämistä antikoagulantteihin (hepariini, jonka jälkeen se korvataan varfariinilla) ja verihiutaleiden vastaisiin aineisiin (dipyridamoli 400 mg/vrk) nopeasti etenevän glomerulonefriitin hoidossa. Myöhemmin tällaista yhdistelmää kutsuttiin 4-komponenttihoito-ohjelmaksi. Samanlaisia hoito-ohjelmia käytetään myös, joissa klooributiinia määrätään syklofosfamidin sijaan. Lisäksi ehdotettiin muunneltua hoito-ohjelmaa: prednisolonia annoksella 60 mg/vrk, atsatiopriinia annoksella 2 mg/kg x vrk, dipyridamolia annoksella 10 mg/kg x vrk ja hepariinia annoksella, joka aiheuttaa trombiiniajan kaksinkertaistumisen 8 viikon ajan. Sen jälkeen glomerulonefriitin hoitoa jatketaan vuoden ajan atsatiopriinilla ja dipyridamolilla samoilla annoksilla, ja hepariini korvataan fenyyliamiinilla (annoksella, joka aiheuttaa protrombiiniajan kaksinkertaistumisen). Samanlaisia hoitoja ilman prednisolonia suositellaan.

Joillakin hitaasti etenevää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla aggressiivinen kortikosteroidi- ja/tai sytostaattihoito voi parantaa munuaisten toimintaa. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat ovat kuitenkin herkempiä immunosuppressanttien sivuvaikutuksille. Siksi glomerulonefriitin hoitoa tulisi käyttää vain, jos on olemassa todellinen mahdollisuus paranemiseen.