Ahdistuneisuushäiriöt

Nykyään on yleisesti hyväksyttyä, että ahdistuneisuushäiriöt ovat ryhmä läheisesti toisiinsa liittyviä, mutta erillisiä psykopatologisia tiloja. Tämä heijastuu suhteellisen pieninä muutoksina ahdistuneisuushäiriöiden perusluokittelussa, jotka tehtiin mielenterveyshäiriöiden diagnostiikka- ja tilastokäsikirjan (DSM) neljännessä tarkistuksessa verrattuna DSM:n kolmanteen tarkistukseen. DSM-W:n mukaan yhdeksän tilaa luokitellaan ensisijaisiksi "ahdistuneisuushäiriöiksi": paniikkihäiriö agorafobian kanssa ja ilman; agorafobia ilman paniikkihäiriötä; spesifiset fobiat; sosiaalinen fobia; pakko-oireinen häiriö; traumaperäinen stressihäiriö; akuutti stressihäiriö; ja yleistynyt ahdistuneisuushäiriö.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Syyt ahdistuneisuushäiriöt

Ahdistuneisuushäiriöiden syitä ei täysin tunneta, ja niihin liittyy sekä henkisiä että fyysisiä tekijöitä. Monille ihmisille kehittyy ahdistuneisuushäiriöitä ilman selkeitä laukaisevia tekijöitä. Ahdistus voi olla reaktio ulkoisiin stressitekijöihin, kuten merkittävän parisuhteen päättymiseen tai hengenvaaralliseen vaaraan. Jotkut fyysiset sairaudet itsessään aiheuttavat ahdistusta, kuten kilpirauhasen liikatoiminta, feokromosytooma, lisämunuaisten liikatoiminta, sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt, astma ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD). Muita fyysisiä syitä ovat lääkkeiden käyttö; glukokortikoidien, kokaiinin, amfetamiinien ja jopa kofeiinin vaikutukset voivat jäljitellä ahdistuneisuushäiriöitä. Alkoholin, rauhoittavien lääkkeiden ja joidenkin laittomien huumeiden vieroitusoireet voivat myös aiheuttaa ahdistusta.

[ 4 ], [ 5 ]

Synnyssä

Jokainen kokee pelkoa ja ahdistusta aika ajoin. Pelko on emotionaalinen, somaattinen ja käyttäytymiseen liittyvä reaktio välittömästi tunnistettavaan ulkoiseen uhkaan (kuten hyökkäykseen tai auto-onnettomuuden mahdollisuuteen). Ahdistus on epämiellyttävä hermostuneisuuden ja huolen tunnetila; sen syyt eivät ole yhtä ilmeisiä kuin pelon.

Ahdistus liittyy ajallisesti vähemmän uhkaan; se voi ennakoida uhkaa, jatkua vaaran ohittamisen jälkeen tai esiintyä ilman erityistä uhkaa. Ahdistukseen liittyy usein somaattisia muutoksia ja pelkoa muistuttavaa käyttäytymistä.

Tietty ahdistuksen taso on adaptiivinen, se antaa henkilölle mahdollisuuden valmistautua ja parantaa kehon toimintakykyä, mikä antaa henkilölle mahdollisuuden olla varovaisempi mahdollisesti vaarallisissa tilanteissa. Kuitenkin, kun ahdistus ylittää tietyn tason, se aiheuttaa toimintahäiriöitä ja vakavaa ahdistusta. Tässä tilanteessa ahdistus on sopeutumatonta ja sitä pidetään häiriönä.

Ahdistusta esiintyy useissa mielenterveys- ja somaattisissa sairauksissa, mutta joissakin niistä se on hallitseva oire. Ahdistuneisuushäiriöt ovat yleisempiä kuin muut mielenterveysongelmat. Joskus niitä ei kuitenkaan tunnisteta eikä siksi hoideta. Hoitamattomana pysyvä krooninen sopeutumaton ahdistus voi pahentaa tai vaikeuttaa useiden somaattisten sairauksien hoitoa.

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa termi "ahdistus" ymmärretään peloksi tai ahdistukseksi, joka on liiallista tiettyyn elämäntilanteeseen nähden. Äärimmäinen pelko tai ahdistus määritellään siis "patologiseksi ahdistukseksi", jos ne ovat riittämättömiä ihmisen kehityksen tasoon nähden – esimerkiksi lukiolaisen pelko lähteä kotoa tai henkilökohtaisiin elämäntilanteisiin nähden – esimerkiksi pelko menettää työpaikka henkilöllä, joka selviytyy siitä menestyksekkäästi. Viimeisten 30 vuoden kliinistä tutkimusta on seurannut jatkuva parantuminen ahdistuneisuushäiriöiden nosologisen rakenteen ymmärtämisessä. 1900-luvun alussa ahdistuneisuushäiriöiden ymmärtäminen oli melko epämääräistä, mutta ajan myötä ahdistuneisuushäiriöiden paikka muiden mielenterveyshäiriöiden joukossa määritettiin selkeämmin, osittain farmakologisen tutkimuksen vaikutuksesta.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Oireet ahdistuneisuushäiriöt

Ahdistus voi syntyä äkillisesti, kuten paniikissa, tai kasvaa vähitellen minuuttien, tuntien tai jopa päivien kuluessa. Ahdistus voi kestää muutamasta sekunnista vuosiin, ja pidemmät kestot ovat yleisempiä ahdistuneisuushäiriöissä. Ahdistus vaihtelee tuskin havaittavasta levottomuudesta paniikkiin.

Ahdistuneisuushäiriöihin voi liittyä masennusta ja ne voivat esiintyä samanaikaisesti, tai masennus voi kehittyä ensin ja ahdistuneisuushäiriön oireet voivat ilmetä myöhemmin.

Päätös siitä, onko ahdistuneisuus niin yleistä ja vakavaa, että se muodostaa häiriön, määräytyy useiden tekijöiden perusteella. Lääkäri arvioi, missä määrin nämä tekijät vaikuttavat diagnoosiin. Lääkärin on ensin määritettävä potilaan historian, fyysisen tutkimuksen ja asianmukaisten laboratoriokokeiden perusteella, onko ahdistus seurausta sairaudesta vai päihdehäiriöstä. On myös tarpeen määrittää, onko ahdistus oire jostakin toisesta mielenterveyshäiriöstä. Jos ahdistukselle ei löydy muuta syytä, jos ahdistus aiheuttaa merkittävää ahdistusta ja häiritsee toimintakykyä, ja jos se ei häviä itsestään muutamassa päivässä, kyseessä on todennäköisesti ahdistuneisuushäiriö, joka vaatii hoitoa.

[ 15 ]

Diagnostiikka ahdistuneisuushäiriöt

Tietyn ahdistuneisuushäiriön diagnoosi perustuu tyypillisiin oireisiin ja löydöksiin. Ahdistuneisuushäiriöiden esiintyminen suvussa (pois lukien akuutti ja traumaperäinen stressihäiriö) auttaa diagnoosin tekemisessä, koska joillakin potilailla on perinnöllinen alttius samoille ahdistuneisuushäiriöille kuin sukulaisillaan, sekä yleinen alttius ahdistuneisuushäiriöiden kehittymiselle. Joillakin potilailla voi kuitenkin esiintyä samoja häiriöitä kuin sukulaisillaan käyttäytymismallien omaksumisen mekanismin kautta.

[ 16 ]

Hoito ahdistuneisuushäiriöt

Komorbiditeetin diagnosoinnin tärkeyttä tulisi korostaa. Esimerkiksi ahdistuneisuushäiriöstä kärsivillä potilailla on usein masennusta, ja hoito onnistuu vain, jos se tunnistetaan ja korjataan. Lisäksi ahdistuneisuushäiriöihin liittyy usein psykotrooppisten lääkkeiden riippuvuuden kehittyminen, mikä vaatii erityistä hoitomenetelmää. Toinen esimerkki: komplisoitumattomassa yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä bentsodiatsepiinit voivat olla ensisijainen lääke, mutta ne ovat tehottomia, jos yleistynyt ahdistuneisuushäiriö yhdistetään vaikeaan masennukseen, eivätkä ne sovi potilaille, jotka väärinkäyttävät psykotrooppisia aineita.

Ahdistuneisuushäiriöiden hoidon valinnassa on otettava huomioon myös potilaan somaattinen tila. Kaikille potilaille, joilla on äskettäin kehittynyt ahdistuneisuushäiriö, tulee tehdä perusteellinen lääkärintarkastus somaattisten tai neurologisten sairauksien merkkien havaitsemiseksi, jotka voivat aiheuttaa ahdistuneisuushäiriöiden oireita. Myös perusteellinen historia nykyisistä ja aiemmista lääkkeistä on tärkeä hoidon valinnassa. Jos epäillään psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttöä, laboratoriokokeet ovat välttämättömiä. Neurologin konsultaatio ei yleensä ole tarpeen, mutta jos havaitaan neurologisen sairauden oireita, perusteellinen neurologinen tutkimus on tarpeen.

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ovat ainutlaatuinen lääkeryhmä. Ennen niiden kehittämistä 1980-luvulla uusien lääkkeiden etsintä ahdistuksen, kuten useimpien muiden mielenterveyshäiriöiden, hoitoon oli empiiristä ja perustui satunnaisiin kliinisiin havaintoihin. Psykotrooppiset lääkkeet kehitettiin ennen kuin SSRI-lääkkeet vaikuttivat moniin välittäjäainejärjestelmiin. Sitä vastoin SSRI-lääkkeet oli suunniteltu vaikuttamaan selektiivisesti vain presynaptiseen serotoniinin takaisinottokohtaan serotonergisten hermosolujen päätteissä. Tämän valinnan edelsivät havainnot siitä, että ahdistuksen ja masennuksen hoitoon tehokkailla lääkkeillä oli yksi yhteinen ominaisuus: ne estivät serotoniinin takaisinottoa aivoissa.

SSRI-lääkkeiden tehokkuus ahdistuksen ja masennuksen hoidossa on osoittanut serotoniinin tärkeän roolin näiden tilojen patogeneesissä. Tämä on johtanut uusien mielenterveyshäiriöiden mallien luomiseen laboratorioeläimillä ja antanut uuden suunnan ihmisten geenitutkimukselle. SSRI-lääkkeiden tehokkuus monissa mielenterveyshäiriöissä on myös herättänyt etsintää ahdistuksen ja masennuksen neurokemiallisen perustan yhtäläisyyksistä ja eroista. Kliinisessä käytännössä SSRI-lääkkeistä on tullut laajalti suosittuja, koska ne yhdistävät korkean tehokkuuden useissa mielenterveyshäiriöissä hyvään siedettävyyteen ja turvallisuuteen.

Tällä hetkellä käytössä on viisi SSRI-lääkettä: fluoksetiini, sertraliini, paroksetiini, fluvoksamiini ja sitalopraami. Kuudes lääke, tsimelidiini, on vedetty pois markkinoilta, koska sen käytön yhteydessä on raportoitu useita Guillain-Barrén oireyhtymätapauksia. Tässä luvussa esitetään yleinen kuvaus kaikista viidestä lääkkeestä yhtenä ryhmänä ja korostetaan lääkkeiden välisiä yksilöllisiä eroja vain silloin, kun ne ovat kliinisesti merkittäviä.

Useat laajat satunnaistetut kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet SSRI-lääkkeiden tehokkuuden erityyppisten ahdistuneisuushäiriöiden akuuttien jaksojen hoidossa. Pakko-oireisen häiriön lisäksi SSRI-lääkkeistä on kertynyt eniten kokemusta paniikkihäiriön hoidossa. Fluvoksamiinin, paroksetiinin, sertraliinin ja sitalopraamin on osoitettu olevan tehokkaita tässä tilassa. Vaikka eri SSRI-lääkkeiden vertailukelpoisesta tehosta ei ole käytännössä lainkaan tietoa, voidaan olettaa, että ne kaikki ovat yhtä tehokkaita paniikkihäiriön hoidossa. Lääkkeiden väliset erot koskevat pääasiassa puoliintumisajan kestoa ja kykyä olla vuorovaikutuksessa muiden lääkkeiden kanssa. Jälkimmäinen ominaisuus riippuu pääasiassa eroista vaikutuksessa lääkkeitä metaboloiviin maksaentsyymeihin.

SSRI-lääkkeiden tehokkuudesta muissa ahdistuneisuushäiriöissä kuin paniikkihäiriössä on vain muutamia julkaisuja. Kaksi kolmesta pienestä tutkimuksesta osoitti fluvoksamiinin ja sertraliinin tehon sosiaalisessa fobiassa, kun taas paroksetiinia koskeva tutkimus oli vähemmän yksiselitteinen. Yksi tutkimus osoitti fluoksetiinin tehon traumaperäisessä stressihäiriössä, ja se oli tehokas siviilitrauman vaikutuksissa, mutta ei sotaveteraaneilla. SSRI-lääkkeiden tehokkuudesta eristetyssä yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä ei ole julkaisuja. Vaikka useimpien SSRI-lääkkeiden tehokkuudesta paniikkihäiriössä on näyttöä, vain paroksetiini on FDA:n hyväksymä tähän käyttöaiheeseen.

SSRI-lääkkeiden on myös osoitettu olevan tehokkaita vaikean masennuksen ja dysthymian hoidossa, jotka usein liittyvät paniikkihäiriöön. Lisäksi SSRI-lääkkeiden kontrolloidut kliiniset tutkimukset ahdistuneisuushäiriöissä eivät ole aina sulkeneet pois potilaita, joilla on samanaikaisia affektiivisia oireita. Siksi on edelleen epäselvää, kummassa ahdistuneisuushäiriöiden potilasryhmässä SSRI-lääkkeet ovat tehokkaampia: potilailla, joilla on samanaikainen masennus, vai potilailla, joilla ei ole. SSRI-lääkkeiden tiedetään pystyvän estämään vaikean masennuksen uusiutumista, mutta vain harvat tutkimukset ovat tarkastelleet tätä ominaisuutta ahdistuneisuushäiriöiden yhteydessä. SSRI-lääkkeitä kuitenkin määrätään ahdistuneisuushäiriöiden uusiutumisen ehkäisemiseksi kuukausien tai vuosien ajan tapauksissa, joissa ne ovat olleet tehokkaita akuuttien jaksojen hoidossa.

SSRI-lääkkeiden ja muiden ahdistuneisuushäiriöihin tehokkaiden lääkkeiden tehokkuudesta on tehty vain vähän suoria vertailevia tutkimuksia. Lääkärit suosivat usein SSRI-lääkkeitä trisyklisiin masennuslääkkeisiin, MAO-estäjiin ja bentsodiatsepiineihin verrattuna, koska niillä on suotuisampi sivuvaikutusprofiili, ne aiheuttavat harvemmin lääkeriippuvuutta eivätkä aiheuta vakavaa yliannostusriskiä.

SSRI-lääkkeet estävät serotoniinin takaisinottoa presynaptisessa terminaalissa. Lukuisat tieteelliset tutkimukset vahvistavat, että niiden masennuslääkevaikutus liittyy tähän mekanismiin. Erityisesti on osoitettu, että serotoniinin takaisinottoa estävät lääkkeet ovat tehokkaita masennuksen eläinmalleissa. Ahdistuksen eläinmalleilla tehtyjen tutkimusten tulokset ovat olleet vaihtelevampia, mutta tämä voidaan katsoa johtuvan itse mallin riittämättömyydestä. Esimerkiksi on edelleen epäselvää, voidaanko lähestymis-välttely-konfliktikoetta käyttää paniikkihäiriön mallina.

Yleisesti hyväksytään, että serotoniinin takaisinoton esto on SSRI-lääkkeiden terapeuttisen vaikutuksen taustalla, mutta on edelleen epäselvää, miten tämä neurokemiallinen mekanismi johtaa kliiniseen paranemiseen. Siksi SSRI-lääkkeiden terapeuttinen vaikutus sekä koe-eläimillä että ihmisillä ilmenee vasta useiden päivien kuluttua. Ilmeisesti sitä ei voida selittää suoraan takaisinoton estymisellä, joka kehittyy välittömästi. Oletetaan, että lääkkeen pitkäaikaiskäytössä raphe-tumakkeiden serotonergisten neuronien vaikutus prefrontaaliseen aivokuoreen ja limbisiin rakenteisiin lisääntyy. Mutta miten tämä korreloi ahdistuksen ja masennushäiriöiden vähenemisen kanssa ihmisillä, on edelleen tuntematonta.

SSRI-lääkkeiden tärkein etu muihin lääkkeisiin verrattuna on suotuisampi sivuvaikutusprofiili. On erityisen tärkeää, että SSRI-lääkkeillä on minimaalinen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään. Trisykliset masennuslääkkeet voivat sitä vastoin aiheuttaa sydämen johtumishäiriöitä ja verenpaineen laskua. SSRI-lääkkeiden yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat ärtyneisyys ja ahdistuneisuus, jotka voivat häiritä unta (etenkin jos hoito aloitetaan suurilla annoksilla), sekä päänsärky. Myös ruoansulatuskanavan häiriöt ovat yleisiä: pahoinvointi, ummetus, ripuli ja ruokahaluttomuus. Yksi SSRI-lääkkeiden käytön epämiellyttävimmistä puolista on se, että ne aiheuttavat usein seksuaalista toimintahäiriötä molemmilla sukupuolilla, erityisesti libidon heikkenemistä ja orgasmian puutetta. Harvinaisempia sivuvaikutuksia ovat virtsaumpi, hikoilu, näköhäiriöt, akatisia, huimaus, lisääntynyt väsymys ja liikehäiriöt. Kuten muutkin masennuslääkkeet, SSRI-lääkkeet voivat aiheuttaa maniaa. Koska suoria vertailevia tutkimuksia manian kehittymisen riskistä eri luokkien masennuslääkkeiden käytön yhteydessä ei ole käytännössä tehty, on edelleen epäselvää, ovatko SSRI-lääkkeet tässä suhteessa turvallisempia vai eivät.

SSRI-lääkkeiden käytölle ei käytännössä ole absoluuttisia vasta-aiheita. Niitä tulee kuitenkin yhdistää varoen muiden lääkkeiden kanssa. SSRI-lääkkeet estävät useiden sytokromi P450 -isoentsyymien aktiivisuutta. Sytokromi P450 on maksaentsyymien perhe, joka metaboloi monia lääkkeitä. Tämän seurauksena joidenkin lääkkeiden pitoisuus veressä voi nousta myrkylliseksi, jos niitä määrätään yhdessä SSRI-lääkkeiden kanssa. Näin tapahtuu esimerkiksi yhdistettäessä trisyklisiä masennuslääkkeitä fluoksetiinin tai sertraliinin kanssa, teofylliinin tai haloperidolin fluvoksamiinin kanssa tai fenytoiinin fluoksetiinin kanssa. SSRI-lääkkeitä voidaan kuitenkin yhdistää trisyklisen masennuslääkkeen kanssa, mutta vain edellyttäen, että trisyklisen lääkkeen pitoisuutta veressä seurataan säännöllisesti. Samanaikaisesti SSRI-lääkkeiden ja MAO-estäjien yhdistelmiä tulisi välttää vakavien sivuvaikutusten, kuten serotoniinioireyhtymän, riskin vuoksi. Joka tapauksessa ennen SSRI-lääkkeiden määräämistä on tarkistettava asiaankuuluvista julkaisuista niiden mahdollisista yhteisvaikutuksista muiden potilaan käyttämien lääkkeiden kanssa.

SSRI-lääkkeet eivät aiheuta vakavia komplikaatioita, vaikka niiden annos olisi viisi tai kymmenen kertaa suurempi kuin terapeuttinen annos. Vaikka aikuisilla voi esiintyä levottomuutta, oksentelua ja toisinaan epileptisiä kohtauksia, yhden SSRI-lääkkeen yliannostuksesta ei ole raportoitu yhtään kuolemaan johtanutta lopputulosta. Samaan aikaan on kuvattu kaksi kuolemaan johtanutta lopputulosta fluoksetiinin suurten annosten (vähintään 1800 mg) käytön jälkeen yhdessä muiden lääkkeiden kanssa.

Atsapironit

Atsapironit ovat lääkeryhmä, jolla on suuri affiniteetti serotoniini 5-HT1A-reseptoreihin, jotka sijaitsevat kehossa ja serotonergisten hermosolujen päätteissä sekä postsynaptisten hermosolujen dendriiteissä, joiden kanssa serotonergiset päätteet ovat kosketuksissa. Tähän ryhmään kuuluu kolme lääkettä: buspironi, gepironi ja ipsapironi. Eläimillä tehdyissä ahdistuksen laboratoriomalleissa atsapironit toimivat bentsodiatsepiinien tavoin, vaikkakin niiden vaikutus on vähemmän voimakas. Ilmeisesti tämä vaikutus selittyy sillä, että ne ovat presynaptisten 5-HT1A-reseptorien osittaisia agonisteja. Atsapironien tehokkuutta on osoitettu myös masennuksen eläinmalleissa.

Buspironilla on myyntilupa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitoon. Kuten SSRI-lääkkeiden, buspironin vaikutus yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä ilmenee vasta useiden päivien jatkuvan käytön jälkeen. Buspironi on yhtä tehokas kuin bentsodiatsepiinit tässä häiriössä, vaikka se ei vaikuta yhtä nopeasti (Rickels et al., 1988). Satunnaistettu kliininen tutkimus osoitti buspironin tehokkuuden vaikeassa masennuksessa, erityisesti silloin, kun siihen liittyy vaikea ahdistuneisuus; näiden tulosten pätevyyttä on kuitenkin kyseenalaistettu tutkimuksen keskeyttäneiden suuren määrän vuoksi. Satunnaistettu tutkimus osoitti myös, että buspironi vähentää ahdistusta alkoholisteilla, joilla on komorbidi yleistynyt ahdistuneisuushäiriö vieroituksen jälkeen.

Samaan aikaan, toisin kuin SSRI-lääkkeet, atsapironien on useiden tutkimusten mukaan osoitettu olevan tehottomia paniikkihäiriössä. Vaikka on näyttöä siitä, että atsapironit voivat olla tehokkaita sosiaalisessa fobiassa, tätä ei ole osoitettu kontrolloidussa tutkimuksessa. Näin ollen olemassa olevat tiedot osoittavat, että atsapironit ovat tehokkaita vain yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä. Samaan aikaan atsapironit ovat suotuisia verrattuna bentsodiatsepiineihin, jotka ovat tämän häiriön tärkein hoitoaine, koska toleranssia ja huumeriippuvuuden kehittymisen riskiä ei ole.

Vaikka atsapironien vaikutuskohta tunnetaan, on epäselvää, miten tämä mekanismi johtaa terapeuttiseen vaikutukseen. Atsapironit voivat toimia osittaisina agonisteina postsynaptisissa serotoniini 5-HT1A-reseptoreissa hippokampuksessa ja prefrontaalisessa aivokuoressa, sekä presynaptisissa autoreseptoreissa serotonergisten hermosolujen solurungoissa. Koska atsapironien vaikutus kehittyy useiden päivien aikana, se ei näytä johtuvan suorasta vaikutuksesta reseptoreihin. Eläinkokeet viittaavat siihen, että näiden lääkkeiden anksiolyyttinen vaikutus johtuu niiden vaikutuksesta presynaptisiin reseptoreihin ja masennuslääkevaikutus johtuu niiden vaikutuksesta postsynaptisiin reseptoreihin.

Atsapironit aiheuttavat harvoin sivuvaikutuksia. Erityisen tärkeää on, että niiden käyttö ei aiheuta toleranssia, lääkeriippuvuutta, bentsodiatsepiineille tyypillisiä psykomotorisia ja kognitiivisia sivuvaikutuksia, eikä vieroitusoireita ilmene käytön lopettamisen yhteydessä. Toisin kuin trisykliset masennuslääkkeet, atsapironit eivät vaikuta haitallisesti sydän- ja verisuonijärjestelmään. Niitä käytettäessä voi kuitenkin esiintyä ruoansulatuskanavan häiriöitä, päänsärkyä, joskus ahdistusta, ärtyneisyyttä ja unihäiriöitä. Nämä sivuvaikutukset ovat harvoin niin voimakkaita, että ne vaatisivat lääkkeen lopettamista. Atsapironien käytön yhteydessä on raportoitu useita ekstrapyramidaalisia häiriöitä, mutta ne ovat luonteeltaan kazuistisia.

Atsapironeja tulee yhdistää varoen MAO-estäjien kanssa verenpaineen nousun riskin vuoksi.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Trisykliset masennuslääkkeet

Kuten useimpien muiden pitkäaikaisessa käytössä olevien lääkkeiden kohdalla, trisyklisten masennuslääkkeiden terapeuttiset vaikutukset masennuksessa ja ahdistuneisuushäiriöissä havaittiin sattumalta. Näiden lääkkeiden kyky vähentää masennusta havaittiin kliinisissä psykoosin tutkimuksissa, ja niiden hyödylliset vaikutukset ahdistuneisuushäiriöissä olivat seurausta erilaisten lääkkeiden empiirisestä tutkimuksesta, jolla pyrittiin auttamaan tällaisia potilaita (Carlsson, 1987).

Termi "trisykliset masennuslääkkeet" viittaa lääkkeiden yleiseen kemialliseen rakenteeseen. Ne kaikki koostuvat kahdesta bentseenirenkaasta, jotka on yhdistetty seitsemänjäsenisellä renkaalla. Kemiallisesta rakenteesta riippuen trisykliset masennuslääkkeet jaetaan useisiin ryhmiin. Yksi ryhmistä sisältää tertiäärisiä amiineja (imipramiini, amitriptyliini, klomipramiini ja doksepiini), toinen - sekundaarisia amiineja (desipramiini, nortriptyliini, protriptyliini ja amoksapiini). Kaksi sekundaarista amiinia (desipramiini ja nortriptyliini) ovat tertiääristen amiinien (imipramiini ja amitriptyliini) demetyloituja johdannaisia. Koska tertiääriset amiinit metaboloituvat osittain demetylaation kautta, sekä tertiäärisiä että sekundaarisia amiineja kiertää amitriptyliinia ja imipramiinia käyttävien potilaiden veressä. Trisyklisiä masennuslääkkeitä pidettiin aikoinaan ensisijaisena lääkkeenä useissa ahdistuneisuushäiriöissä, mutta nykyään niitä käytetään harvemmin. Niiden suosion lasku ei johdu siitä, että ne olisivat vähemmän tehokkaita kuin uudemmat lääkkeet, vaan pikemminkin siitä, että uudemmat lääkkeet ovat turvallisempia. Trisyklisiä masennuslääkkeitä pidetään edelleen erittäin tehokkaina erilaisten ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa.

Trisyklisiä masennuslääkkeitä käytetään erityisen usein paniikkihäiriössä. Niiden käytön historia alkoi kliinisestä havainnosta - trisyklisiä yhdisteitä käyttäneillä potilailla havaittiin paniikkikohtausten taantumista. Myöhemmin useat tutkijat panivat merkille näiden lääkkeiden tehokkuuden paniikkihäiriössä, johon liittyi ja ei liittynyt julkisten paikkojen pelkoa. Aluksi imipramiinia käytettiin pääasiassa paniikkikohtausten hoitoon, mutta myöhemmät kontrolloidut tutkimukset osoittivat myös klomipramiinin, nortriptyliinin ja muiden tämän ryhmän lääkkeiden tehokkuuden. Serotoniinin takaisinoton estäjien tehokkuutta koskeva tutkimus viittaa siihen, että terapeuttinen vaikutus riippuu vaikutuksesta serotonergiseen järjestelmään, joka - trisyklisistä masennuslääkkeistä - on erityisen voimakas klomipramiinilla. Tämä on kuitenkin luultavasti liian yksinkertaistettu oletus. SSRI-lääkkeet voivat vaikuttaa myös epäsuorasti noradrenergiseen järjestelmään. Itse asiassa se, että desipramiini, joka vaikuttaa pääasiassa noradrenergiseen signaalien välittymiseen, on tehokas paniikkihäiriössä, vahvistaa, että terapeuttinen vaikutus tässä tilassa voidaan saada vaikuttamalla sekä serotonergiseen että noradrenergiseen järjestelmään.

Klein korosti alkuvaiheen tutkimuksissaan farmakologisia eroja paniikkihäiriön, joka reagoi trisyklisiin masennuslääkkeisiin, mutta ei bentsodiatsepiineihin, ja yleistyneen ahdistuneisuushäiriön, joka reagoi bentsodiatsepiineihin, mutta ei trisyklisiin masennuslääkkeisiin, välillä. Tätä johtopäätöstä on kuitenkin viime aikoina kyseenalaistettu, koska kontrolloidussa tutkimuksessa on osoitettu trisyklisten masennuslääkkeiden teho myös yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä. Siten trisykliset masennuslääkkeet voivat olla hyödyllisiä myös yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa, erityisesti silloin, kun on huolta bentsodiatsepiinien mahdollisesta lääkeriippuvuudesta.

Vaikka lääkkeiden tehosta PTSD:ssä on tehty suhteellisen vähän kontrolloituja tutkimuksia, ainakin neljässä tutkimuksessa on arvioitu trisyklisten masennuslääkkeiden tehoa PTSD:ssä, mutta tulokset vaihtelevat. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin amitriptyliinin jonkin verran tehoa, toisessa imipramiinin todettiin olevan tehoton ja kolmannessa imipramiinin todettiin olevan feneltsiiniä heikompi. Koska vakuuttavia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty, on tällä hetkellä mahdotonta lopullisesti määrittää trisyklisten masennuslääkkeiden roolia PTSD:n hoidossa. Koska SSRI-lääkkeet ovat turvallisempia ja paremmin siedettyjä, ja koska niiden tehosta PTSD:ssä on jonkin verran näyttöä, trisyklisiä masennuslääkkeitä suositellaan tälle potilasryhmälle vain, jos SSRI-lääkkeet eivät ole tehonneet. Lisäksi trisyklisiä masennuslääkkeitä ei pidetä ensisijaisina lääkkeinä sosiaalisen fobian hoitoon, ei spesifisen eikä yleistetyn, koska MAO-estäjien ja SSRI-lääkkeiden tehosta tässä häiriössä on vahvaa näyttöä.

Trisyklisten masennuslääkkeiden vaikutusmekanismia ei täysin ymmärretä. Useimmilla lääkkeillä on suora vaikutus useisiin välittäjäainejärjestelmiin, mukaan lukien katekolamiinergiset, indolamiinergiset ja kolinergiset. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ne vaikuttavat serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoon aivoissa. Tämän ryhmän lääkkeet estävät eri välittäjäaineita takaisin ottavia kuljettajia vaihtelevassa määrin. Esimerkiksi desipramiini on suhteellisen selektiivinen noradrenaliinin takaisinotossa ja klomipramiini on selektiivinen serotoniinin takaisinotossa; muut lääkkeet vaikuttavat molempiin kuljettajatyyppeihin enemmän tai vähemmän. Kuten SSRI-lääkkeiden kohdalla, trisyklisten masennuslääkkeiden suora vaikutus välittäjäaineiden takaisinottoon ei voi täysin selittää lääkkeiden terapeuttista vaikutusta, joka kehittyy useiden päivien tai viikkojen aikana. Terapeuttisen vaikutuksen viivästynyt luonne viittaa siihen, että se liittyy aivojen hitaisiin prosesseihin. Voidaan olettaa, että trisyklisten masennuslääkkeiden positiivinen vaikutus ahdistukseen selittyy serotonergisen ja katekolamiinergisen signaloinnin asteittaisilla muutoksilla, toisiolähettijärjestelmän muutoksilla ja geneettisen laitteiston aktiivisuuden muutoksilla.

Trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä rajoittavat niiden sivuvaikutukset. Merkittävin näistä liittyy vaikutukseen sydämen sisäiseen johtumiseen, joka on annoksesta riippuvainen ja johtaa muutoksiin EKG:ssä. Näitä lääkkeitä käytettäessä on mahdollista esiintyä takykardiaa, QT-ajan pidentymistä, haarakatkosta sekä ST-ajan ja T-aallon muutoksia. Joidenkin tietojen mukaan nämä muutokset ovat yleisempiä lapsilla kuin aikuisilla. Siksi on noudatettava erityistä varovaisuutta määrättäessä trisyklisiä masennuslääkkeitä lapsille. Trisykliset masennuslääkkeet voivat myös aiheuttaa ortostaattista hypotensiota estämällä postsynaptisia alfa1-adrenergisiä reseptoreita. Nämä sivuvaikutukset vaikeuttavat trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä ja tekevät niistä paljon vaarallisempia yliannostustapauksessa kuin SSRI-lääkkeet.

Trisyklisten masennuslääkkeiden muut sivuvaikutukset eivät ole yhtä vaarallisia, mutta ne voivat olla syy siihen, että potilas kieltäytyy ottamasta lääkettä. Näitä ovat antikolinergiset vaikutukset: uneliaisuus, virtsaumpi, suun kuivuminen, ummetus ja muut ruoansulatuskanavan häiriöt, akkommodaatiohäiriö; niitä esiintyy erityisen usein tertiääristen amiinien käytön yhteydessä. Lisäksi voi esiintyä histamiinireseptorien salpaukseen liittyvää kognitiivista heikkenemistä ja seksuaalista toimintahäiriötä (anorgasmia, viivästynyt siemensyöksy, heikentynyt libido). Kuten SSRI-lääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet voivat aiheuttaa maanisia jaksoja - ei tiedetä, onko kaikilla lääkkeillä tämä ominaisuus samassa määrin. On kuitenkin näyttöä siitä, että kyky aiheuttaa maanisia jaksoja on tyypillistä kaikille tämän luokan lääkkeille.

Trisyklisten masennuslääkkeiden käytön tärkeimmät vasta-aiheet ovat sydänsairaudet tai vakava yliannostusriski. Ahdaskulmaglaukooma on harvinaisempi, mutta ei yhtään vähemmän vakava vasta-aihe. Antikolinerginen vaikutus johtaa mydriaasiin, mikä lisää silmänpaineen nousua näillä potilailla. Vaikka trisyklisiä masennuslääkkeitä voidaan käyttää avokulmaglaukooman hoidossa, on suositeltavaa konsultoida silmälääkäriä etukäteen. Trisyklisiä masennuslääkkeitä tulee määrätä erityisen varoen iäkkäille, vaikka heillä ei olisikaan muita sairauksia – heillä on suuri ortostaattisen hypotension aiheuttaman kaatumisen riski. Näitä lääkkeitä määrätään varoen myös lapsille mahdollisen kardiotoksisen vaikutuksen vuoksi ja nuorille suhteellisen suuren yliannostusriskin vuoksi tässä ikäryhmässä.

Trisyklisiä masennuslääkkeitä käytettäessä on otettava huomioon lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuus. Yhdistettynä sytokromi P450-aktiivisuutta estävien lääkkeiden (esim. SSRI-lääkkeiden) kanssa trisyklisten masennuslääkkeiden pitoisuudet voivat saavuttaa toksisen tason jopa pienillä annoksilla. Yhdistelmä muiden antikolinergisesti vaikuttavien lääkkeiden kanssa voi aiheuttaa deliriumia ja virtsaumpea. Yhdistettynä rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden (esim. bentsodiatsepiinien tai antihistamiinien) kanssa keskushermostolama on mahdollinen, ja yhdistettynä neuroleptien tai beetasalpaajien kanssa kardiotoksinen vaikutus (jopa pienillä annoksilla) on mahdollinen.

Trisyklisten masennuslääkkeiden aiheuttamassa myrkytyksessä suurin vaara liittyy sydämen johtumishäiriöihin ja hengenvaarallisten rytmihäiriöiden kehittymiseen. Terapeuttisen ja toksisen annoksen välinen ero on melko pieni (kapea terapeuttinen ikkuna), ja kuolema on mahdollinen jo 1 g:n annoksella. Tämä annos on pienempi kuin potilaan normaalisti viikossa käyttämä lääkemäärä. Myrkytys voi aiheuttaa myös ortostaattista hypotensiota, kolinolyyttisten ja antihistamiinivaikutusten ilmenemismuotoja. Toksisen vaikutuksen riski kasvaa, kun trisyklisiä masennuslääkkeitä yhdistetään verenpainetta alentaviin, kolinergistä signalointia estäviin ja rauhoittaviin lääkkeisiin.

Monoamiinioksidaasin estäjät

Monoamiinioksidaasin estäjien (MAOI) terapeuttinen vaikutus löydettiin sattumalta vuonna 1950 tuberkuloosilääkkeestä iproniatsidista. Siitä lähtien MAOI-estäjiä on käytetty menestyksekkäästi masennus- ja ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa. Korkean tehokkuutensa ansiosta, jopa potilailla, jotka ovat resistenttejä muille lääkeryhmille, ne ovat vakiinnuttaneet asemansa ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden arsenaalissa. Niiden käyttöä rajoittavat kuitenkin suhteellisen harvinaiset, mutta mahdollisesti kuolemaan johtavat sivuvaikutukset.

Monoamiinioksidaasi on yksi tärkeimmistä entsyymeistä, jotka osallistuvat katekoliamiinien ja indolamiinien metaboliseen hajoamiseen. Yksi isoformeista, MAO-A, esiintyy ruoansulatuskanavassa, aivoissa ja maksassa, ja se metaboloi pääasiassa noradrenaliinia ja serotoniinia. Toinen isoformi, MAO-B, esiintyy aivoissa, maksassa ja verihiutaleissa (mutta ei ruoansulatuskanavassa), ja se metaboloi pääasiassa dopamiinia, fenyylietyyliamiinia ja bentsyyliamiinia. Feneltsiini ja tranyylisypromiini ovat epäselektiivisiä MAO-estäjiä, jotka estävät sekä MAO-A:n että MAO-B:n aktiivisuutta. MAO-A:n estämisen uskotaan olevan tärkeää ahdistuneisuus- ja masennushäiriöiden hoidossa, kun taas MAO-B:n estämistä käytetään Parkinsonin taudin hoidossa. Selegiliini estää pieninä annoksina selektiivisesti MAO-B:n aktiivisuutta ja suurina annoksina estää molempia entsyymimuodoja. Siksi sitä käytetään yleensä Parkinsonin taudin hoitoon, mutta ei ahdistuksen tai masennuksen hoitoon. Koska nämä lääkkeet sitoutuvat peruuttamattomasti MAO:hon, entsyymiaktiivisuus voidaan palauttaa hoidon lopettamisen jälkeen vasta syntetisoimalla uusia molekyylejä - tämä kestää yleensä 1-2 kuukautta. Uusi lääke moklobemidi on reversiibeli, selektiivinen MAO-A:n estäjä. Koska uusien entsyymimolekyylien syntetisointia ei tarvitse odottaa lääkkeen lopettamisen jälkeen, tämä lääke tarjoaa suuremman vapauden hoidon valinnassa resistenteissä tapauksissa. Vaikka useimmat tutkimukset on omistettu "vanhojen", ei-selektiivisten MAO-estäjien tehokkuuden arvioinnille ahdistuneisuus- ja masennushäiriöissä, uudemmat tutkimukset ovat keskittyneet uusien, reversiibelien MAO-estäjien kliinisten ominaisuuksien tutkimiseen.

MAO-estäjät ovat tehokkaita paniikkihäiriön, sosiaalisten tilanteiden pelon ja traumaperäisen stressihäiriön hoidossa. Joissakin tapauksissa MAO-estäjät ovat erityisen tehokkaita esimerkiksi tietyntyyppisissä paniikkikohtausten monimutkaisissa masennuksissa, mukaan lukien epätyypillinen masennus. Lisäksi MAO-estäjät ovat tehokkaita sosiaalisten tilanteiden pelon hoidossa. Ainakin neljä suurta tutkimusta on osoittanut, että ne ovat erityisen hyödyllisiä tämän häiriön yleistyneessä muodossa.

Koska MAO hajottaa aivoissa biogeenisiä amiineja, MAO-estäjät estävät monoamiinivälittäjäaineiden metaboliaa, mikä lisää niiden biologista hyötyosuutta ja pidentää niiden vaikutusta. Välittömän vaikutuksen ja terapeuttisen vaikutuksen välinen suhde ahdistuneisuushäiriöissä on edelleen epäselvä. Kuten SSRI-lääkkeiden tai trisyklisten masennuslääkkeiden kohdalla, MAO-estäjien kliininen vaikutus ilmenee useiden päivien tai viikkojen kuluttua, kun taas entsyymin toiminta estyy lääkkeen ensimmäisellä annoksella. MAO-estäjien terapeuttista vaikutusta selitetään useilla teorioilla. Niiden pääolemus on, että välittömät muutokset välittäjäaineiden saatavuudessa johtavat adaptiivisiin muutoksiin geenien ilmentymisessä. Tämä puolestaan aiheuttaa muutoksen reseptorien lukumäärässä tai herkkyydessä, reseptorin jälkeisten signalointijärjestelmien tilassa.

Vakavin MAO-estäjien sivuvaikutus on tyramiinia sisältävien ruokien tai juomien nauttimisesta johtuva verenpaineen nousu ("juustoreaktio"). Normaalisti MAO-estäjät hajottavat tyramiinia ruoansulatuskanavassa metabolisesti, mikä voi nostaa verenpainetta ja edistää endogeenisten katekoliamiinien vapautumista. Tyramiinia on monissa ruoissa ja juomissa, kuten lihassa, juustossa ja viinissä. Tyramiinin nauttiminen MAO-salpauksen aikana aiheuttaa vakavan hypertensiivisen kriisin, johon liittyy sympaattisen hyperaktiivisuuden merkkejä: kuumetta, vapinaa, runsasta hikoilua ja mahdollisesti hengenvaarallista vaaraa. Kriisin aikana voi esiintyä hengenvaarallisia sydämen rytmihäiriöitä. MAO-estäjiä käyttävät potilaat tulee välittömästi viedä tehohoitoon, jos hypertensiivisen kriisin merkkejä ilmenee.

Tämän harvinaisen mutta vaarallisen sivuvaikutuksen lisäksi MAO-estäjät voivat aiheuttaa muita komplikaatioita, jotka rajoittavat niiden käyttöä, kuten ortostaattista hypotensiota, agitaatiota, uneliaisuutta, painonnousua ja seksuaalista toimintahäiriötä. Kuten muutkin masennuslääkkeet, MAO-estäjät voivat laukaista maanisen jakson potilaalla, jolla on siihen alttius.

MAO-estäjiä tulisi määrätä vain potilaille, jotka noudattavat tarkasti lääkärin ruokavaliorajoituksia koskevia suosituksia, mikä on hoidon turvallisuuden avain. Näitä lääkkeitä ei esimerkiksi yleensä suositella potilaille, joilla on vaikea kognitiivinen heikentyminen ja huono käyttäytymisen hallinta. MAO-estäjiä käyttävien potilaiden hypertensiivisen kriisin voivat laukaista paitsi tyramiinia sisältävät tuotteet, myös kaikki sympatomimeettistä vaikutusta omaavat lääkkeet. Vaarallisia seurauksia voi syntyä MAO-estäjien ja narkoottisten kipulääkkeiden, suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden ja levodopan yhteisvaikutuksista. Kuten trisyklisiä masennuslääkkeitä, MAO-estäjiä tulee määrätä varoen iäkkäille potilaille ortostaattisen hypotension riskin vuoksi.

MAO-estäjät ovat erittäin myrkyllisiä yliannostuksessa, eivätkä myrkytyksen oireet välttämättä ole välittömiä. Näitä ovat kouristukset, sydämen rytmihäiriöt, rabdomyolyysi ja koagulopatia.

Bentsodiatsepiinit

Bentsodiatsepiinien ilmaantuminen 1960-luvulla mullisti psykofarmakologian. Tämä lääkeryhmä on saanut nimensä yhteisestä kemiallisesta rakenteestaan, johon kuuluu bentseenirengas, joka on liittynyt seitsenjäseniseen diatsepiinirenkaaseen. Bentsodiatsepiinien yksittäiset farmakologiset ominaisuudet riippuvat renkaiden substituutioista. Ennen bentsodiatsepiinien ilmaantumista barbituraatteja käytettiin useimmiten rauhoittavina ja unilääkkeinä. Bentsodiatsepiinit kuitenkin korvasivat barbituraatit nopeasti, koska jälkimmäiset saattoivat aiheuttaa vakavaa hengityslamaa ja pitkäaikaisen käytön jälkeen vaarallisen vieroitusoireyhtymän. Koska bentsodiatsepiinit ovat turvallisempia, barbituraatteja käytetään nykyään harvoin ahdistuksen ja unettomuuden rutiinihoidossa.

Lääkärit määräävät bentsodiatsepiineja useimmiten niiden anksiolyyttisen vaikutuksen vuoksi, joka ilmenee suhteellisen pienillä annoksilla, ja unilääkkeinä. Bentsodiatsepiinit luokitellaan usein anksiolyyttisen tehonsa perusteella korkeatehoisiksi (klonatsepaami ja alpratsolaami) tai matalatehoisiksi (klordiatsepoksidi, diatsepaami ja useimmat muut suun kautta otettavat lääkkeet). Anksiolyyttisen vaikutuksen tehoa ei pidä sekoittaa lääkkeen jakautumiseen tai puoliintumisaikaan. Lääkkeen teho määräytyy annoksen mukaan, joka tarvitaan tietyn vaikutuksen aikaansaamiseksi; puoliintumisaika on aika, joka kuluu lääkkeen metaboloitumiseen ja eliminoitumiseen. Jakautumisen puoliintumisaika on aika, joka kuluu jakautumiseen lipidipitoisiin kudoksiin, kuten aivoihin, ja eliminaation puoliintumisaika on aika, joka kuluu aineenvaihdunnalle. On huomattava, että monet bentsodiatsepiinit muodostavat kliinisesti aktiivisia metaboliitteja. Korkeatehoisilla bentsodiatsepiineilla on tyypillisesti suhteellisen lyhyet puoliintumisajat, vaikka joillakin matalatehoisilla bentsodiatsepiineilla on myös tämä ominaisuus. Lääkkeiden teholla on tärkeitä kliinisiä vaikutuksia. Esimerkiksi korkeatehoisia bentsodiatsepiineja käytetään useimmiten paniikkihäiriön hoitoon. Puoliintumisajat määräävät toleranssin, riippuvuuden ja vieroitusoireyhtymän kehittymisen todennäköisyyden: lääkkeet, joilla on nopeampi jakautuminen ja eliminaatio, kehittävät todennäköisemmin lääkeriippuvuutta.

Useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet matalan tehon bentsodiatsepiinien tehon yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä. Monet näistä julkaisuista ovat kuitenkin vaikeasti tulkittavissa, koska ne ovat peräisin ennen DSM-IV:n käyttöönottoa. Koska yleistyneen ahdistuneisuushäiriön määritelmä on muuttunut merkittävästi, on epäselvää, missä määrin aiempien tutkimusten tulokset soveltuvat tilaan nykykriteerien mukaisesti. Bentsodiatsepiineja pidetään kuitenkin tehokkaina yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä riippumatta siitä, millä kriteereillä se diagnosoidaan. Paniikkihäiriön hoidossa kattavimmat tiedot ovat saatavilla kahdesta korkean tehon bentsodiatsepiinista, alpratsolaamista ja klonatsepaamista. Kolme kontrolloitua tutkimusta korkean tehon bentsodiatsepiineista on tehty sosiaalisessa fobiassa. Yhdessä niistä klonatsepaamilla oli etu lumelääkkeeseen verrattuna, toisissa tehoa ei voitu osoittaa, mukaan lukien metodologiset puutteet, jotka estivät lopullisen johtopäätöksen tekemisen. Kontrolloidussa alpratsolaamin tehoa traumaperäisessä stressihäiriössä ei voitu osoittaa.

Gamma-aminovoihappo (GABA) on aivojen tärkein estävä välittäjäaine. Reseptoreita on ainakin kaksi luokkaa: GABA ja GABA. Bentsodiatsepiinit vaikuttavat vain GABA-reseptoreihin. GABA-reseptori on makromolekyylikompleksi, joka sisältää bentsodiatsepiinin sitoutumiskohdan (bentsodiatsepiinireseptori) ja ligandista riippuvan kloridikanavan. GABA:n sitoutuminen reseptoriin johtaa kanavan avautumiseen, ja kloridi-ionit ryntäävät soluun, mikä johtaa sen hyperpolarisaatioon ja solujen virityskynnyksen nousuun. Monet aineet vaikuttavat GABA-reseptorien aktivaation kautta, mukaan lukien barbituraatit, alkoholi ja bentsodiatsepiinit. Bentsodiatsepiinit ja muut lääkkeet vaikuttavat GABA-kompleksin eri osiin. Siksi esimerkiksi alkoholin ja bentsodiatsepiinien samanaikainen käyttö voi kasaantua, mikä voi johtaa kuolemaan. Toisin kuin trisykliset masennuslääkkeet ja SSRI-lääkkeet, bentsodiatsepiinien terapeuttinen vaikutus ilmenee ensimmäisen annoksen jälkeen. Siksi bentsodiatsepiinien vuorovaikutus GABA-reseptorien kanssa määrää kliinisen vaikutuksen. Koska bentsodiatsepiinireseptoreita sijaitsee kaikkialla aivoissa, ei ole mahdollista tunnistaa erityisiä hermosolujärjestelmiä, jotka tarjoavat anksiolyyttisiä vaikutuksia. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että ehdollisen refleksin pelon kehittymisen tarjoavat limbiset rakenteet, mukaan lukien septo-hippokampuskompleksi ja amygdala.

Toisin kuin trisykliset masennuslääkkeet ja MAO-estäjät, bentsodiatsepiineilla ei ole vakavaa vaikutusta sydän- ja verisuonijärjestelmään, minkä vuoksi ne ovat välttämättömiä monissa somaattisissa sairauksissa, joihin liittyy ahdistusta. Vaikka bentsodiatsepiinit keskisuurina annoksina voivat aiheuttaa hengityslamaa, tämä vaikutus ei ole yhtä dramaattinen kuin muiden rauhoittavien ja unilääkkeiden. Bentsodiatsepiinien yleisimmät sivuvaikutukset liittyvät keskushermostoa lamaavaan vaikutukseen. Näitä ovat nopea väsymys, uneliaisuus ja keskittymiskyvyn heikkeneminen, erityisesti suuria annoksia käytettäessä. Bentsodiatsepiinit myös heikentävät kognitiivisia toimintoja (mukaan lukien muisti ja oppimiskyky) ja voivat aiheuttaa ataksiaa. Vaikka bentsodiatsepiinit voivat lisätä masennusta, tämän ryhmän voimakkaat edustajat pystyvät vähentämään masennusoireiden vakavuutta. Lapsilla ja potilailla, joilla on orgaaninen aivovaurio, bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa estotonta tilaa, jolle on ominaista raivon, kiihtyneisyyden ja impulsiivisuuden purkaukset. Bentsodiatsepiinien käytön tärkein rajoitus näyttää kuitenkin olevan fyysisen riippuvuuden ja vieroitusoireyhtymän riski. Kuten muutkin keskushermostoa lamaavat lääkkeet, bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa riippuvuutta.

Bentsodiatsepiineja tulisi välttää potilailla, joilla on ollut huumeiden väärinkäyttöä tai riippuvuutta. Jos niitä tarvitaan, niitä tulee käyttää äärimmäisen varoen tässä potilasryhmässä. Orgaaninen aivovaurio, johon liittyy kognitiivinen heikkeneminen, on myös suhteellinen vasta-aihe bentsodiatsepiineille, koska ne voivat aiheuttaa estotonta käyttäytymistä ja pahentaa kognitiivista heikkenemistä. Koska bentsodiatsepiinien aktiiviset metaboliitit voivat kertyä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, näitä lääkkeitä tulee käyttää varoen iäkkäillä potilailla, vaikka heillä ei olisikaan kognitiivista heikkenemistä. Samanlaisia varotoimia on noudatettava keuhkosairauksia sairastavilla potilailla ottaen huomioon bentsodiatsepiinien kyky lamauttaa hengitystä. Bentsodiatsepiinien yhdistäminen muihin keskushermostoa lamaaviin aineisiin, kuten alkoholiin tai barbituraatteihin, on vaarallista, koska se voi johtaa vakavaan hengityslamaan ja kuolemaan, vaikka kutakin näistä aineista annettaisiin pieninä annoksina.

Verrattuna trisyklisiin masennuslääkkeisiin ja MAO-estäjiin, bentsodiatsepiinit ovat suhteellisen turvallisia yliannostuksessa (yksinään otettuna), mutta yhdistettynä muihin keskushermostoa lamaaviin aineisiin ne voivat olla hengenvaarallisia.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Muut lääkkeet

Yllä kuvatut lääkkeet ovat ahdistuneisuushäiriöiden hoidon perusta, mutta näihin tiloihin käytetään joskus muita lääkkeitä.

Beetasalpaajat

Vaikka beetasalpaajia käytetään erilaisissa mielenterveyshäiriöissä, niiden tehokkuutta tällaisissa tiloissa ei ole todistettu. Tämän ryhmän lääkkeet ovat tehottomia sekä paniikkihäiriöissä että yleistyneissä ahdistuneisuushäiriöissä. Erityisen kiinnostavia ovat tiedot beetasalpaajien käytöstä traumaperäisessä stressihäiriössä (PTSD), mutta tässäkään tapauksessa ei ole vakuuttavia tietoja, jotka vahvistaisivat niiden tehokkuuden. Ehkä ainoa vakiintunut käyttöaihe beetasalpaajille on "suoritusjännitys", jota esiintyy esimerkiksi tentin tai julkisen puheen aikana ja joka on erityinen sosiaalisen fobian muoto. Näiden lääkkeiden tärkein etu bentsodiatsepiineihin verrattuna on niiden minimaalinen vaikutus kognitiivisiin toimintoihin. "Suoritusjännitykseen" beetasalpaajia määrätään kerran, mutta tarvittaessa niitä voidaan antaa toistuvasti. Useimmiten propranololia käytetään 10–40 mg:n annoksella – se tulee ottaa tunti ennen suoritusta. On huomattava, että nämä lääkkeet ovat tehottomia yleistyneessä sosiaalisen fobian muodossa.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alfa-allergisten reseptorien agonistit

Yhden teorian mukaan locus coeruleus -neuronien hyperaktiivisuus on tärkeässä roolissa paniikkihäiriön ja siihen liittyvien ahdistuneisuustilojen patogeneesissä. Koska alfa2-adrenergisten reseptorien agonisti klonidiini vähentää locus coeruleus -neuronien herkkyyttä, se voi olla tehokas näissä häiriöissä. Tämä oletus vahvistettiin tutkimuksessa, jossa tutkittiin huumeidenkäyttäjien vieroitusoireyhtymää, johon liittyy ahdistusta ja locus coeruleus -neuronien lisääntynyttä aktiivisuutta. Kävi ilmi, että klonidiinilla on positiivinen vaikutus tässä tilassa ja sitä voidaan käyttää apuaineena. Kontrolloidut kliiniset tutkimukset osoittavat, että klonidiinilla voi olla kohtalainen vaikutus myös paniikkihäiriöön, mutta sivuvaikutukset rajoittavat sen käyttöä.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Kouristuslääkkeet

Kouristuslääkkeiden käyttöön erilaisissa mielenterveyshäiriöissä kohdistuu kasvavaa kiinnostusta. Karbamatsepiinin ja valproiinihapon vaikutusta kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön on tutkittu parhaiten. Kouristuslääkkeiden käyttöä kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla vauhdittivat kokeelliset tiedot. Eläimillä tehdyt epilepsian laboratoriomallitutkimukset ovat paljastaneet kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle tyypillisiä neurobiologisia ilmiöitä. Alustavat tiedot osoittavat, että valproiinihappo voi olla tehokas paniikkihäiriössä, mutta tämä tulos on vahvistettava satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. On myös tietoa valproiinihapon onnistuneesta käytöstä traumaperäisessä stressihäiriössä (PTSD). Tällä hetkellä valproiinihappoa pidetään kolmannen linjan lääkkeenä ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa. Sitä käytetään, jos muut lääkkeet ovat tehottomia mahdollisten kaksisuuntaisen mielialahäiriön oireiden ilmetessä.

Muita masennuslääkkeitä, jotka vaikuttavat serotonergiseen ja noradrenergiseen signalointiin. Trazodoni on masennuslääke, joka aktivoi serotonergisen järjestelmän, mahdollisesti metaboliittinsa meta-kloorifenyylipiperatsiinin kautta. Vaikka trazodoni ei ole ensilinjan lääke useimpiin ahdistuneisuushäiriöihin, sen on osoitettu olevan tehokas yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Trazodonilla ei ole merkittävää vaikutusta sydämen johtumiseen, mutta se voi aiheuttaa ortostaattista hypotensiota. Priapismi on lääkkeen harvinainen, mutta merkittävä sivuvaikutus.

Markkinoille on tullut useita uusia lääkkeitä, joilla on joitakin perinteisten ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon käytettyjen lääkkeiden ominaisuuksia. Näihin kuuluu venlafaksiini, joka estää sekä serotoniinin että noradrenaliinin takaisinoton. Se voi olla tehokas paniikkihäiriössä, mutta kokemus sen käytöstä on rajallinen. Nefatsodonilla, joka on rakenteellisesti sukua tratsodonille ja metaboloituu sen tavoin kloorifenyylipiperatsiiniksi, voi myös olla hyödyllisiä vaikutuksia joissakin ahdistuneisuushäiriöissä. Alustavat tiedot osoittavat, että ritanseriini, 5-HT2-reseptorin antagonisti, ei ole tehokas ahdistuneisuushäiriöissä. Muita serotonergisiä lääkkeitä, joilla voi olla hyödyllisiä vaikutuksia ahdistuneisuushäiriöissä, on odansetroni, 5-HT3-reseptorin antagonisti. Alustavat tiedot viittaavat siihen, että se on tehokas yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Kokeelliset hoidot

Paniikkihäiriön perustutkimus tarjoaa uusia hoitovaihtoehtoja tähän ja muihin ahdistuneisuushäiriöihin. Tutkijat ovat tutkineet inositolin tehoa paniikkihäiriössä, pakko-oireisessa häiriössä ja vakavassa masennuksessa hypoteesin pohjalta, jonka mukaan kalsiumista riippuvilla mekanismeilla on mahdollinen rooli toisiolähettijärjestelmässä. Vaikka yksi pieni kontrolloitu kliininen tutkimus osoitti positiivisia tuloksia paniikkihäiriön hoidossa, tätä hoitoa pidetään edelleen kokeellisena. Hyperventilaation ja aivoverenkierron välistä suhdetta paniikkihäiriössä koskevien tietojen perusteella tehtiin kalsiumantagonistien tutkimus, jossa havaittiin jonkin verran positiivista vaikutusta. Koska kolekystokiniini-infuusio voi aiheuttaa paniikkikohtauksia niille alttiilla henkilöillä, kolekystokiniinireseptorin antagonisteja kehitetään parhaillaan potentiaalisiksi paniikkia lievittäviksi ja anksiolyyttisiksi aineiksi.

[ 48 ], [ 49 ]