Kilpirauhashormonien fysiologiset vaikutukset ja niiden toiminnan mekanismi

Kilpirauhashormoneilla on laaja kirjo toimintaa, mutta ennen kaikkea niiden vaikutus vaikuttaa solun ydin. Ne voivat vaikuttaa suoraan mitokondrioissa sekä solukalvoissa esiintyviin prosesseihin.

Nisäkkäillä ja ihmisillä kilpirauhashormonit ovat erityisen tärkeitä keskushermoston kehittymiselle ja koko kehon kasvulle.

On tunnettua, stimuloiva vaikutus näiden hormonien hapen kulutus (kalori-geenin vaikutus) koko kehon, sekä yksittäisissä kudoksissa ja solunosafraktioista. Keskeinen rooli mekanismi fysiologisen kalori-geenin vaikutus T ₄ ja T ₃ voi pelata synteesin stimulaation tällaisen entsyymin proteiineja, jotka toiminnan aikana käyttää energiaa adenosiinitrifosfaatin (ATP), esimerkiksi, ovat herkkiä oubainu kalvo natrium-kalium-ATP, joka estää kerääntymisen solunsisäisten natriumioneja. Kilpirauhashormonit yhdessä adrenaliinin ja insuliini voivat suoraan parantaa soluunottoa kalsiumin ja niiden konsentraation kasvu syklisen adenosiini monofosforihapporyhmää (cAMP) sekä aminohapot ja sokerit kuljetuksen solukalvon läpi.

Kilpirauhashormoneilla on erityinen rooli sydän- ja verisuonijärjestelmän toiminnan säätelyssä. Takykardia, jolla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja bradykardia ja kilpirauhasen vajaatoiminta ovat kilpirauhasen tilahäiriön ominaispiirteitä. Nämä (samoin kuin monet muutkin) kilpirauhasen sairauksien ilmentymät ovat pitkään johtuneet sympaattisen sävyn lisääntymisestä kilpirauhashormonien vaikutuksen alaisena. Tällä hetkellä, mutta on osoittautunut, että liiallinen pitoisuus jälkimmäinen elin johtaa lasku synteesin adrenaliini ja noradrenaliini lisämunuaiset ja alentaminen, katekoliamiinien veressä. Kilpirauhasen vajaatoiminta katekoliamiinien pitoisuus kasvaa. Tietoja katekoliamiinin hajoamisen hidastumisesta liiallisen kilpirauhashormonipitoisuuden olosuhteissa elimistössä ei vahvistettu. Todennäköisesti, että itse (ilman osallistumista adrenergisten mekanismien) toiminnan kilpirauhashormonien kudokseen muuttaa herkkyys jälkimmäisen katekoliamiinien ja välittäjänä parasympaattisen vaikutteita. Itse asiassa kilpirauhasen vajaatoiminnassa kuvataan beeta-adrenoreseptoreiden määrän lisääntymistä useissa kudoksissa (sydän mukaan lukien).

Kilpirauhashormonien tunkeutumisen mekanismeja soluihin ei ole tutkittu tarpeeksi. Riippumatta siitä, tapahtuuko passiivinen diffuusio vai aktiivinen liikenne, nämä hormonit tunkeutuvat kohdesoluihin ripeästi. Sitoutumiskohdat T ₃ ja T- ₄ löytyy paitsi sytoplasmassa, mitokondrioiden ja ytimen, mutta myös solukalvon, mutta se on ydin- chromatin solujen sisältää alueita, jotka parhaiten täyttävät hormonaalista reseptoreihin. Affiniteetti vastaavien proteiinien eri analogeja T ₄ on yleensä verrannollinen biologisen aktiivisuuden jälkimmäisen. Tällaisten paikkojen työllisyysaste on joissakin tapauksissa verrannollinen hormonien solureaktion suuruuteen. Sitoutuminen kilpirauhashormonien (pääasiassa Ts) kuljetetaan ydin ei-histoni kromatiinin proteiineja, joiden molekyylipaino liuottamisen jälkeen noin 50000 daltonia. Kilpirauhashormonien ydinvoimassa ei todennäköisesti ole alustavaa vuorovaikutusta sytosolin proteiinien kanssa, kuten on kuvattu steroidihormoneille. Pitoisuus tumareseptoreita yleensä erityisen suuri kudoksissa tiedetään olevan herkkiä kilpirauhashormonin (etulohkon aivolisäkkeen, maksa), ja erittäin alhainen perna ja kivekset, joilla on raportoitu ei reagoi T ₄ ja T ₃.

Kanssa tapahtuneen vuorovaikutuksen jälkeen reseptorien kilpirauhashormonien kromatiinin RNA-polymeraasin aktiivisuus kasvaa riittävän nopeasti ja lisää muodostumista korkean molekyylipainon RNA: ta. On osoitettu, että sen lisäksi, että yleisen vaikutus genomiin, Ts voi selektiivisesti stimuloida RNA: n synteesiä, joka koodaa spesifisten proteiinien, kuten alfa-2-makroglobuliinin maksassa kasvuhormonin aivolisäkkeestä soluissa ja mahdollisesti mitokondriaalisen entsyymi alfaglyserofosfaattidehydrogenaasi, ja sytoplasman malaattientsyymiä . Fysiologisessa pitoisuudet tumareseptoreita on enemmän kuin 90%: sti T- ₃, kun taas T4 on läsnä kompleksissa reseptorien hyvin pieniä määriä. Tämän vuoksi on perusteltua näkymän prohormonin T4 ja T ₃ todellisena kilpirauhashormonin.

Erittymisen säätely. T ₄ ja T ₃ voivat riippua paitsi aivolisäkkeen TTG: stä, myös muista tekijöistä, erityisesti jodidin pitoisuudesta. Kilpirauhasen aktiivisuuden tärkein säätelijä on kuitenkin edelleen TSH, jonka erittyminen on kaksinkertaisen kontrollin alaisena: hypotalamuksen TGH: n ja perifeeristen kilpirauhashormonien puolelta. Jos jälkimmäisen pitoisuus kasvaa, TSH: n TRH: n reaktio tukahdutetaan. TSH: n erittymistä estävät paitsi T ₃ ja T ₄, myös hypotalamutekijät - somatostatiini ja dopamiini. Kaikkien näiden tekijöiden vuorovaikutus määrittelee kilpirauhasen toiminnan hienon fysiologisen säätelyn organismin muuttuvien tarpeiden mukaisesti.

TSH on glykopeptidi, jonka molekyylipaino on 28 000 daltonia. Se koostuu 2 peptidiketjusta (alayksiköistä), jotka on liitetty ei-kovalenttisilla voimilla ja sisältävät 15% hiilihydraatteja; TSH: n alfa-alayksikkö ei eroa muiden polypeptidihormonien (LH, FSH, chorion gonadotropiini) kanssa. TSH: n biologinen aktiivisuus ja spesifisyys johtuu sen beeta-alayksiköstä, joka on erikseen syntetisoitu kilpirauhasen aivolisäkkeestä ja kiinnittynyt sitten alfa-alayksikköön. Tämä vuorovaikutus tapahtuu melko nopeasti synteesin jälkeen, koska hyytroottisien eritysrakeet sisältävät periaatteessa valmiita hormoneja. Pieni määrä yksittäisiä alayksiköitä voidaan kuitenkin vapauttaa TRH: n vaikutuksen alaisena ei-tasapainosuhteessa.

Aivolisäkkeen TSH eritys on hyvin herkkä muutoksille T: n pitoisuus ₄ ja T ₃ seerumissa. Tämän pitoisuuden pienentäminen tai korottaminen jopa 15-20% johtaa vastavuoroisiin siirtymiin TSH: n erittymisen ja sen reaktion eksogeeniseen TRH: hen. Toiminta-T ₄ 5-dejodinaasient- aivolisäkkeen on erityisen korkea, joten seerumin T ₄ siinä muunnetaan T ₃ tehokkaampi kuin muissa elimissä. Luultavasti tästä syystä väheneminen T ₃ (säilyttäen normaali T: n pitoisuus ₄ seerumissa), rekisteröijän vaikea netireoidnyh sairauksien harvoin johtaa lisääntyneeseen eritykseen TSH. Kilpirauhashormonit vähentävät aivolisäkkeen TGH-reseptorien määrää ja niiden inhiboiva vaikutus TSH-eritykseen vain osittain estävät proteiinisynteesi-inhibiittorit. Maksimaalisen eston TSH: n erityksen tapahtuu pitkän ajan kuluttua suurin pitoisuus T ₄ ja T ₃ seerumissa. Toisaalta kilpirauhashormonien voimakas pudotus kilpirauhasen poistamisen jälkeen johtaa TSH: n perustason erittymisen palautumiseen ja sen reaktioon TRH: lle vain muutama kuukausi tai jopa myöhemmin. Tämä on otettava huomioon arvioitaessa aivolisäke-kilpirauhasen akselia potilailla, jotka saavat kilpirauhasen häiriöitä.

Hypotalamuksen stimuloivan TTG - tireoliberin (tripeptidi piroglyutamilgistidilprolinamid) - on läsnä suurin pitoisuus mediaani paremmuus ja kaarevan ydin. Se löytyy kuitenkin muilta aivojen osilta sekä maha-suolikanavasta ja haiman saarekkeista, joissa sen toiminta on huonosti ymmärretty. Muiden peptidihormonien tavoin TRH vuorovaikutuksessa aivolisäkkeen solujen membraanireseptoreihin. Niiden määrä vähenee paitsi kilpirauhashormonien vaikutuksesta myös itse TRH: n ("vähenevän sääntelyn") tasosta. Eksogeeninen TGH stimuloi ei ainoastaan TSH: n, mutta prolaktiinin erittymistä, ja joillakin potilailla, joilla on akromegalia ja maksan ja munuaisten krooniset häiriöt - sekä kasvuhormonin muodostuminen. Kuitenkin TRH: n rooli näiden hormonien erityksen fysiologisessa säätelyssä ei ole todettu. Ulkoisen TRH: n puoliintumisaika ihmisen seerumissa on hyvin pieni - 4-5 minuuttia. Kilpirauhashormonit eivät todennäköisesti vaikuta sen eritykseen, mutta jälkimmäisen sääntelyn ongelma pysyy käytännössä tutkimattomana.

Sen lisäksi, että somatostatiinin ja dopamiinin inhiboiva vaikutus TSH: n erittymiseen on moduloitu useilla steroidihormoneilla. Siten, estrogeenit ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden lisätä reaktion TTG on TRH (mahdollisesti lisäämällä reseptoreita kalvon TRH aivolisäkkeen etulohkon soluja), rajoittaa jarrutuksen dopaminergisten lääkeaineiden ja kilpirauhashormonit. Glukokortikoidien farmakologiset annokset vähentävät TSH: n perustasapainoa, sen reaktiota TGH: hen ja sen nousua ilta-aikoina. Kuitenkin kaikkien näiden TSH-eritysmodulaattorien fysiologinen merkitys on tuntematon.

Täten kilpirauhasen toiminnan säätelyjärjestelmässä aivolisäkkeen etusuoran luustot ovat TSH: n erittävissä keskellä. Jälkimmäinen valvoo useimpia metabolisia prosesseja kilpirauhasen parenkyymissä. Sen tärkein akuutti vaikutus on vähentynyt kilpirauhashormonien tuotannon ja erittymisen stimuloimiseksi ja kilpirauhasen krooniseen - hypertrofiaan ja hyperplasiaan.

Pinnalla kalvon thyrocytes esillä olevan spesifinen alfa-alayksikön TSH-reseptoreihin. Sen jälkeen, kun vuorovaikutus hormoni etenee niitä enemmän tai vähemmän standardi polypeptidihormonien reaktiosarjalla. Hormonireseptorikompleksi aktivoi adenylaattisyklaasin, joka sijaitsee solukalvon sisäpinnalla. Sitovan proteiinin guaniininukleotidit, luultavasti on merkitystä vuorovaikutuksessa konjugoimiseksi gormonretseptornogo monimutkaisia ja entsyymi. Determinantti stimuloiva reseptori vaikuttaa syklaasia, voi olla (3-alayksikön-tsa hormoni. Monet TTG vaikutuksia, ilmeisesti välittämän cAMP: n muodostumista ATP: stä toiminnan adenylaattisyklaasin. Vaikka uudelleen TTG edelleen sitoutua reseptoreihin thyrocytes, kilpirauhasen varten tietyn ajan on refraktorinen toistuvan annon hormoni. Autoregulaatio mekanismi tämän reaktion TSH cAMP tuntematon.

On muodostettu toiminnan TSH cAMP vuorovaikutuksessa sytosolin cAMP-sitova alayksikkö proteiinikinaasien, mikä johtaa niiden erottaminen katalyyttisen alayksiköt ja jälkimmäisen aktivoimiseksi, eli. E. Fosforylaation useita proteiinin substraatteja, jotka muuttavat niiden aktiivisuutta ja siten aineenvaihduntaa kaikissa soluissa. Kilpirauhanen ovat läsnä ja fosfoproteiinifosfataasin, palauttaa tilan vastaavien proteiinien. TSH: n krooninen toiminta johtaa kilpirauhasen epiteelin määrän ja korkeuden kasvuun; niin myös follikulaaristen solujen määrä kasvaa, mikä aiheuttaa niiden ulostyvyyden kolloidiseen tilaan. Tyysiytyvien viljelmässä TSH edistää mikrofunktionaalisten rakenteiden muodostumista.

TSH vähentää ensin kilpirauhasen jodidi-konsentrointikykyä todennäköisesti johtuen membraanin läpäisevyydestä cAMP: n välityksellä kalvon depolarisaation seurauksena. TSH: n krooninen vaikutus kuitenkin dramaattisesti lisää jodidin imeytymistä, mikä ilmeisesti vaikuttaa epäsuorasti kantajamolekyylien synteesin tehostamiseen. Suuret jodidiannokset estävät myös jälkimmäisen kuljetusta ja organisointia, mutta heikentävät myös cAMP: n vastausta TSH: lle, vaikka ne eivät muuta vaikutustaan proteiinisynteesiin kilpirauhasessa.

TTG stimuloi suoraan tyroglobuliinin synteesiä ja jodinoitumista. Vaikutuksen alaisena TSH nopeasti ja dramaattisesti hapenkulutus kilpirauhanen, mikä johtuu todennäköisesti ole niinkään toiminnan lisääntyneen hapettavan entsyymien, mutta lisääntyvä saatavuus adenindifosfornoy happo - ADP. TTG lisää yleistä tasoa pyridiiniä kilpirauhasissa, nopeuttaa piiri ja fosfolipidisynteesiin sen, lisää toiminnan fosfolipaasi Ag, joka vaikuttaa määrä esiastetta prostaglandiinien - arakidonihappoa.

Katekoliamiinien stimuloivat adenylaattisyklaasin ja proteiinikinaasi kilpirauhasen, mutta niiden erityisiä vaikutuksia (stimulaation muodostumista kolloidisen pisaroiden ja eritystä T ₄ ja T ₃ ) ovat ilmeisiä vasta alentuneella TTG tausta. Lisäksi vaikutusta thyrocytes, katekoliamiinien vaikuttaa veren virtauksen kilpirauhanen ja muuttaa vaihtamalla kilpirauhashormonien kehälle, joka puolestaan voi vaikuttaa sen eritystoiminnan.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]