Leflutab

Leflutab on lääke, jolla on immunosuppressiivinen terapeuttinen vaikutus. Se kuuluu perusreumalääkkeiden ryhmään.

Lääke estää solujen lisääntymisprosesseja, säätelee immuunitoimintaa ja lisäksi estää immuunivastetta ja sillä on anti-inflammatorinen vaikutus. [1]

Leflunomidikomponentti on tehokas niveltulehduksen ja muiden autoimmuunisairauksien hoidossa sekä elinsiirtojen lisäksi - useimmiten herkistymisvaiheen aikana. [2]

Viitteitä Leflutab

Sitä käytetään peruselementtinä (vähentämään taudin ilmenemismuotojen voimakkuutta ja viivästyttämään nivelrakenteen vaurioitumisprosesseja) niveltulehduksen aktiivisen vaiheen hoidossa nivelreumasta tai psoriaasista .

Julkaisumuoto

Terapeuttisen aineen vapautuminen tapahtuu tabletin muodossa - 30 tai 90 kappaletta (tilavuus 10 mg) säiliön sisällä tai 15, 30 tai 90 kappaletta (tilavuus 20 mg) säiliön sisällä.

Farmakodynamiikka

Leflunomidilla on tehokkaampi vaikutus autoimmuunisairauksiin, kun sitä käytetään vaurion alkuvaiheessa. In vivo, komponentti on lähes kokonaan ja suurella nopeudella vaihdetaan muodostaen A771726, jolla on in vitro -vaikutus ja joka tarjoaa terapeuttista aktiivisuutta.

Elementti A771726, joka on leflunomidin aktiivinen metabolinen komponentti, estää dehydroorotaattidehydrogenaasientsyymin toimintaa ja sillä on proliferatiivisia ominaisuuksia. [3]

Farmakokinetiikkaa

Leflunomidi suurella nopeudella muuttuu aktiiviseksi hajoamistuotteeksi A771726 - maksan ja suoliston seinämän sisällä tapahtuvan esijärjestelmällisen vaihdon (renkaan avaamisen) aikana.

Leimatun 14C-leflunomidin avulla tehdyistä testeistä saadut tiedot erittymisestä osoittivat, että alle 82-95% lääkkeestä imeytyy. A771726: n plasman Cmax: n saamiseksi tarvittava aika on vaihteleva; nämä indikaattorit voidaan havaita 1-24 tunnin sisällä lääkkeen ensimmäisen osan levityshetkestä.

Leflunomidin saa nauttia ruoan kanssa, koska imeytymisen vakavuus ei eroa indikaattoreista tyhjään mahaan. Koska A771726: n pitkä puoliintumisaika (noin 14 päivää), kliinisissä testeissä A771726: n tasangovaiheen saamiseksi nopeasti, 0,1 g: n suuruista kyllästysosaa käytettiin 3 päivän aikana. Ilman kyllästysannoksen käyttöä voi olla noin 2 kuukautta.

Kokeissa, joissa nivelreumaa sairastavilla potilailla oli useita lääkkeitä, A771726: n farmakokinetiikka oli lineaarinen millä tahansa annoksella 5-25 mg. Näissä testeissä kliininen vaikutus liittyi läheisesti plasman A771726 -tasoon ja leflunomidin vuorokausiannokseen. 20 mg: n vuorokausiannoksen käytön jälkeen plasman keskimääräinen A771726 -arvo tasangolla on 35 μg / ml. Tasangon vaiheessa kertyneet intraplasma-arvot ovat noin 33-35 kertaa korkeammat kuin käytettäessä yhtä annosta.

Ihmisen veriplasman sisällä A771726 läpikäy laajan proteiinisynteesin (albumiinin kanssa). Alkuaineen A771726 syntetisoimaton osuus on noin 0,62%. A771726: n synteesi on lineaarinen millä tahansa terapeuttisella annoksella. Hieman vähentynyt ja vaihtelevampi A771726: n synteesi havaittiin plasman sisällä yksilöillä, joilla oli nivelreuma tai krooninen munuaisten vajaatoiminta.

A771726: n laaja proteiinisynteesi voi aiheuttaa muiden lääkkeiden syrjäytymistä, joilla on korkea sitoutuminen proteiineihin. In vitro -proteiinisynteesivuorovaikutusten in vitro -testaus varfariinilla kliinisesti merkityksellisillä parametreilla ei paljastanut mitään yhteisvaikutusta. Tämä osoitti, että diklofenaakki ja ibuprofeeni eivät voi korvata A771726: a, kun taas A771726 -komponentin vapaa osa kaksinkertaistuu / kolminkertaistuu tolbutamidia käytettäessä. Elementti A771726 korvasi diklofenaakin ibuprofeenilla ja tolbutamidilla, mutta näiden lääkkeiden vapaiden fraktioiden arvot kasvoivat vain 10-50%. Ei ole näyttöä siitä, että tällaisella altistumisella olisi kliinistä merkitystä. A771726: n voimakkaan proteiinisynteesin vuoksi sen näennäisen jakautumistilavuuden indikaattorit ovat melko alhaiset (noin 11 litraa). Erytrosyytit eivät havainneet lääkkeen merkittävää imeytymistä.

Leflunomidi vaihtuu primaaristen (A771726) ja monien sekundaaristen aineiden, mukaan lukien TFMA, muodostumisen kanssa. Lääkkeen muutos A771726: ksi ja muut A771726: n metaboliset prosessit eivät tapahdu yhden entsyymin avulla, vaan ne toteutuvat sytosolisten ja mikrosomaalisten solujakeiden sisällä.

Yhteisvaikutustestit, joissa käytettiin simetidiiniä (joka hidastaa epäspesifisesti hemoproteiini P450: n toimintaa) sekä rifampisiinia (joka indusoi epäspesifisesti hemoproteiini P450: tä), paljastivat, että in vivo CYP -entsyymit eivät ole merkittävästi mukana leflunomidin metabolisissa prosesseissa.

A771726 erittyy hitaasti ja näennäinen puhdistuma on noin 31 ml / h. Puoliintumisaika on noin 14 päivää.

Käytettäessä leflunomidileimattua annostusta radioaktiivisen leiman erittyminen yhtä suurina osina tapahtui virtsan ja ulosteiden kautta (luultavasti sapen kautta). Ulosteen ja virtsan sisältä A771726 määritettiin 36 päivän kuluttua lääkkeiden yhden kerran käytön jälkeen. Virtsan sisällä tärkeimmät aineenvaihdunta -aineet olivat glukuronidit, leflunomidijohdannaiset (pääasiassa ensimmäisen 24 tunnin näytteissä) sekä oksaniilihappo (johdannainen A771726). Ulosteiden sisällä havaittiin pääasiassa A771726.

A771726: n erittymisnopeus ja -nopeus lisääntyivät merkittävästi, samoin kuin sen plasma -arvot, kun sitä käytettiin aktiivihiili- tai kolestyramiinisuspension sisällä. Tämän vaikutuksen uskotaan kehittyvän ruoansulatuskanavan sisäisen dialyysin yhteydessä tai käytön keskeyttämisen jälkeen maksassa ja ohutsuolessa.

Annostus ja antotapa

Hoito on suoritettava lääkärin valvonnassa.

Hoito aloitetaan 0,1 g: n shokki -annoksen antamisesta suun kautta. Se otetaan kerran päivässä 3 päivän ajan. Ylläpitoannos nivelreuman tapauksessa on 10-20 mg (kerran päivässä) ja nivelpsoriaasin tapauksessa 20 mg (kerran päivässä).

Terapeuttisen vaikutuksen kehittyminen havaitaan usein 1-1,5 kuukauden kuluttua ja sen lisääntyminen jatkuu 4-6 kuukauteen.

• Sovellus lapsille

Leflutabia ei käytetä alle 18 -vuotiaille - ei ole tietoa nuorten nivelreuman lääkkeiden turvallisuudesta ja terapeuttisesta tehosta.

Käyttö Leflutab raskauden aikana

Lääkkeen käyttö imetyksen tai raskauden aikana on kielletty. Raskauden todennäköisyys tulee sulkea pois ennen hoidon aloittamista.

Huumeita käyttäviä miehiä tulee varoittaa lääkkeen sikiötoksisesta vaikutuksesta ja ehkäisymenetelmän tarpeesta.

Vasta

Vasta -aiheiden joukossa:

• vaikea herkkyys leflunomidille tai lääkkeen lisäaineille;
• vakavat immuunipuutokset (esimerkiksi AIDS);
• maksan toimintahäiriö;
• merkittävät hematopoieettisten prosessien häiriöt luuytimessä, vaikea leuko- tai trombosytopenia ja muihin tekijöihin liittyvä anemia (lukuun ottamatta nivelreumaa);
• vakava infektio, jota ei voida hallita;
• vaikea hypoproteinemian vaihe (esimerkiksi nefroottisen oireyhtymän aikana);
• kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (rajoitetun kliinisen kokemuksen vuoksi käytöstä tällaisissa sairauksissa);
• hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Sivuvaikutukset Leflutab

Tärkeimmät sivuvaikutukset:

• ruoansulatuskanavan häiriöt: pahoinvointi, suun limakalvoon vaikuttavat sairaudet (haavaumat huulilla, aftinen stomatiitti), löysät ulosteet, vatsakalvon kipu ja ruokahaluttomuus sekä hepatiitti, kolestaasi, johon liittyy keltaisuutta, haimatulehdus ja vaikeat vaiheet maksasairaudet (vajaatoiminta tai nekroosin aktiivinen vaihe);
• hematopoieettisten prosessien ongelmat: leuko- tai trombosytopenia, agranulosytoosi, anemia ja eosinofilia;
• CVS: n toimintahäiriö: voimakas tai kohtalainen verenpaineen nousu ja vaskuliitti;
• muutokset aineenvaihduntaprosesseissa: hypokalemia, voimattomuus ja laihtuminen;
• hengitysvaikeudet: interstitiaaliset prosessit (mukaan lukien keuhkokuume);
• neurologiset häiriöt: huimaus, makuhäiriö, parestesia, voimattomuus, polyneuropatia, ahdistuneisuus ja päänsärky;
• epidermaaliset vauriot: vakava hiustenlähtö, ihon kuivuus, ekseema, allergiat ja punoitus polyformis;
• julkisen kehitysavun toimintaan liittyvät häiriöt: jänteiden tulehdus tai repeämä;
• infektiot: vakavat infektiot (myös opportunistista tyyppiä) ja sepsis.

Yliannos

Myrkytystapauksissa kehittyy vatsakipu, leukopenia, ripuli, anemia ja lisääntyvät maksan sisäiset testit.

Lääkitys peruutetaan, samoin kuin sorbenttien käyttö kolestyramiinin kanssa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Sivuoireiden vakavuutta voidaan tehostaa äskettäin tai yhdessä käytettäessä hematotoksisia tai hepatotoksisia aineita, ja lisäksi, jos lääkkeitä annetaan leflunomidin käytön jälkeen, kun sen täydelliseen eliminointiin tarvittavaa aikaa ei oteta huomioon. Tästä syystä siirtymisen jälkeisessä alkuvaiheessa on tarpeen seurata huolellisesti maksaentsyymien ja hematologisten arvojen indikaattoreita.

Rokotusprosessit.

Rokotusta elävillä rokotteilla ei pidä antaa. Jos tällainen toimenpide suunnitellaan lääkkeen lopettamisen jälkeen, leflunomidin pidempi puoliintumisaika on otettava huomioon.

Varfariini ja muut koagulantit, joilla on epäsuora vaikutus.

On tietoa PTV -arvojen noususta, jos lääkettä käytetään yhdessä varfariinin kanssa. Farmakokineettisten parametrien yhteisvaikutuksia varfariinin kanssa havaittiin kliinisissä testeissä, joissa käytettiin A771726: a. Tästä syystä, jos käytät yhdistelmää varfariinin tai muun kumariiniantikoagulantin kanssa, sinun on seurattava huolellisesti MHB -indikaattoreita.

GCS tai NSAID.

Tapauksissa, joissa potilas käyttää jo GCS: ää tai tulehduskipulääkkeitä, niiden käyttöä voidaan jatkaa Leflutab -hoidon aloittamisen jälkeen.

Muiden lääkkeiden vaikutus leflunomidiin.

Aktiivihiilen tai kolestyramiinin suspensio.

Leflunomidia käyttävien henkilöiden ei tule käyttää edellä mainittuja aineita, koska ne aiheuttavat merkittävän ja erittäin nopean A771726 -plasman tason laskun. Tämän vaikutuksen oletetaan kehittyvän johtuen alkuaineen käyttöprosessien keskeytymisestä maksan ja ohutsuolen sisällä tai dialyysistä A771726 maha -suolikanavan sisällä.

Lääkkeet, jotka indusoivat tai hidastavat hemoproteiini P450: n toimintaa.

Erilliset in vitro -testit, joissa käytettiin intrahepaattisia mikrosomeja, osoittivat, että hemoproteiini P450 (CYP) 1A2 ja lisäksi 2C19 3A4: n kanssa osallistuvat leflunomidin metabolisiin prosesseihin.

Kun käytetään yhtä osaa lääkkeestä henkilöillä, jotka käyttävät useita rifampisiiniannoksia (mikä indusoi epäspesifisesti hemoproteiini P450: n vaikutuksen), Cmax A771726 -arvot nousivat noin 40%, kun taas AUC -indikaattori pysyi lähes ennallaan. Tällaisen reaktion mekanismia ei ole vielä voitu määrittää.

Leflunomidin vaikutus muihin lääkkeisiin.

Altistus suhteessa repaglinidiin (on CYP2C8 -elementin substraatti).

Aineen keskimääräiset Cmax -arvot ja AUC -arvot nousivat 1,7 ja 2,4 -kertaisesti käytettäessä toistuvia A771726 -annoksia. Tämä viittaa siihen, että elementti A771726 hidastaa CYP2C8 -entsyymiä toimiessaan in vivo. On seurattava sellaisten henkilöiden tilaa, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden aineenvaihduntaprosessit suoritetaan CYP2C8: n mukana (muun muassa repaglinidin lisäksi myös pioglitatsoni paklitakselin tai rosiglitatsonin kanssa), koska heillä voi olla voimakkaampi vaikutus.

Vaikutus kofeiiniin (joka on CYP1A2 -elementin substraatti).

Kun käytetään toistuvia A771726 -annoksia, Cmax -keskiarvo ja aineen AUC -arvo laskivat 18%ja 55%. Tästä voidaan päätellä, että A771726 kykenee heikosti indusoimaan CYP1A2: n vaikutuksen in vivo -olosuhteissa. Siksi aineita, joiden aineenvaihdunta liittyy CYP1A2 -alkuaineeseen (mukaan lukien alosetroni duloksetiinin, titsanidiinin ja teofylliinin kanssa), on käytettävä erittäin huolellisesti - koska niiden teho voi heikentyä.

Vaikutukset OATP -elementin alustoihin 3.

Kefakloorin keskimääräiset arvot - Cmax (1,43 kertaa) ja AUC (1,54) nousivat toistuvilla A771726 -annoksilla. Tämä viittaa siihen, että elementti A771726 hidastaa OATP 3: n aktiivisuutta in vivo. Tästä syystä Leflutabia on käytettävä äärimmäisen varovasti yhdessä OATP 3 -aineen substraattien kanssa (kefakloorin lisäksi niitä ovat siprofloksasiini, metotreksaatti bentsyylipenisilliinin kanssa, tsidovudiini indometasiinin kanssa, simetidiini ja ketoprofeeni ja tämän lisäksi furosemidi).

Altistuminen BCRP -rintasyövän resistenssiproteiinin tai P1B1 / B3 OATP -komponenttien substraateille.

Rosuvastatiinin keskimääräiset Cmax -arvot ja AUC -arvo (2,65 ja 2,51 kertaa) nousivat, kun A771726 -annoksia annettiin toistuvasti. Mutta tällainen nousu ei aiheuttanut merkittävää vaikutusta HMG-CoA-reduktaasin aktiivisuuteen. Jos lääkitystä annetaan lääkkeen kanssa, rosuvastatiinin vuorokausiannoksen tulee olla enintään 10 mg.

Käytettäessä muita BCRP-aineita (mukaan lukien sulfasalatsiini, doksorubisiini metotreksaatin kanssa, daunorubisiini ja topotekaani) sekä OATP-elementin substraatteja, erityisesti niitä, jotka estävät HMG-CoA-reduktaasin vaikutusta (tämä sisältää pravastatiinin ja rifampisiinin, simvastatiinin ja repagstatiinin kanssa) atorva), ole myös varovainen. Potilaiden tilaa on seurattava jatkuvasti, jotta voidaan tunnistaa ajoissa merkit edellä mainituille lääkkeille liiallisesta altistumisesta ja tarvittaessa vähentää niiden osuutta.

Vaikutukset suun kautta otettavaan ehkäisyyn (etinyyliestradioli 0,03 mg ja levonogestreeli 0,15 mg).

Etinyyliestradiolin (1,58 ja 1,54 -kertainen) ja levonorgestreelin (1,33 ja 1,41 -kertainen) keskimääräiset Cmax -arvot sekä AUC lisääntyvät, kun A771726 -elementtiä käytetään toistuvasti. Vaikka kielteisiä vaikutuksia ehkäisyvälineiden tehokkuuteen ei ole havaittu, käytettävät silmänpohjatyypit on otettava huomioon.

Vaikutukset varfariiniin.

INR -huippuarvot laskivat 25%, kun A771726: ta käytettiin yhdessä varfariinin kanssa (verrattuna pelkän varfariinin antamiseen). Tästä syystä näiden yhdistelmien avulla MHB -tasoa on seurattava tarkasti.

Varastointiolosuhteet

Leflutab on pidettävä poissa pienten lasten ulottuvilta tiiviisti suljetun astian sisällä kosteuden tunkeutumisen estämiseksi.

Säilyvyys

Leflutabia voidaan käyttää 30 kuukauden kuluessa terapeuttisen valmisteen valmistuspäivästä.

Analogit

Lääkkeen analogi on lääke Arava.