Mycosis fungoides

Mycosis fungoides on matala-asteinen T-solulymfooma.

Tälle taudille on ominaista primaarinen ihovaurio, joka etenee pitkään vaikuttamatta imusolmukkeisiin ja sisäelimiin. Jälkimmäiset vaurioituvat pääasiassa taudin loppuvaiheessa.

[ 1 ], [ 2 ]

Mycosis fungoides -sienen patomorfologia

Mycosis fungoides (erythematous) -infektion varhaisvaiheessa histologinen kuva muistuttaa monissa tapauksissa subakuuttia tai kroonista dermatiittia ja ekseemaa. Havaitaan akantoosia, hyperkeratoosia kuorineen, pientä fokaalista parakeratoosia, fokaalista spongioosia okakerroksessa, joskus subkorneaalisten vesikkelien muodostumista, lymfosyyttien eksosytoosia, tyvikerroksen solujen pientä fokaalista hydropnista dystrofiaa. Dermiksessä on pieniä, pääasiassa perivaskulaarisia lymfosyyttien infiltraatteja, joissa on histiosyyttejä, pieni määrä plasmasoluja ja eosinofiilejä. Lähemmässä tutkimuksessa infiltraatista voidaan löytää, vaikkakin pieniä määriä, lymfosyyttejä, joilla on cerebriformisia tumakkeita (Sezary- tai Lutzner-soluja).

Plakkivaiheessa epidermiksessä on yleensä voimakasta akantoosia ja tälle taudille tyypillisiä Potrierin mikroabessessioita, jotka sijaitsevat sen eri kerroksissa. Monotumaisten solujen eksosytoosia havaitaan sekä epidermiksessä että karvatuppien epiteelissä, ja jälkimmäiseen kertyy sidekudosainetta. Proliferaatio sijaitsee enimmäkseen raidoina, joskus diffuusisti. Voimakkaaseen epidermotropismiin liittyy tyvikerroksen solujen hydropiininen dystrofia ja tyvikalvon alueen läpinäkymättömyys. Epidermiksen alapuolella oleva dermis on turvonnut, ja siinä on merkkejä kapillaarien jälkeisten venulien proliferaatiosta. Usein proliferaatio ulottuu dermiksen syvempiin osiin. Se on luonteeltaan polymorfinen ja koostuu pääasiassa pienistä ja keskikokoisista lymfosyyteistä, osittain aivotumakkeilla, immunoblasteilla ja histiosyyteillä, joihin kuuluvat lymfoplasmasytoidiset ja plasmasolut, joihin on sekoitettu eosinofiilisiä granulosyyttejä. Myös yksittäisiä kaksitumaisia suuria Hodgkinin tyyppisiä soluja voidaan havaita. Tyypillisiä aivotumakkeita omaavat lymfosyytit sijaitsevat yksittäin tai ryhmissä. Immunoblastit ovat suurempia soluja, joilla on massiivinen basofiilinen sytoplasma, pyöreät tumat ja keskellä sijaitseva tumake. Entsyymikemiallinen analyysi paljasti infiltraatissa monotumaisia fagosyyttejä, joilla on monosyyttisiä ja histiosyyttisiä ominaisuuksia, ja immunosytokemiallinen analyysi paljasti merkittävän määrän soluja, joilla oli T-lymfosyyttimarkkereita - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-solureseptori alfa-beeta+, minkä perusteella voimme pitää mycosis fungoidesia ihon T-auttajalymfoomana. Käytännössä kuitenkin esiintyy satunnaisesti T-suppressori- (CD4-, CD8+) tai (CD4-, CD8-) variantteja.

Taudin kasvainvaiheessa havaitaan diffuusi infiltraatti koko dermiksen paksuuteen, johon osallistuu ihonalainen rasvakudos. Proliferaatti voi tunkeutua epidermikseen aiheuttaen sen surkastumista, tuhoutumista ja haavaumia. Proliferaatin koostumus korreloi suoraan kasvaimen etenemisasteen ja sen seurauksena mycosis fungoides -sienen kulun vaikeusasteen kanssa. Siten pidemmällä ja suhteellisen hyvänlaatuisella kurssilla se sisältää suuren määrän fibroblasteja, vaikka on monia epätyypillisiä lymfosyyttejä, joiden joukossa on Berezovsky-Sternberg-soluja muistuttavia jättisoluja, jotka aiheuttavat samankaltaisuutta lymfogranulomatoosin kanssa. Nopeassa ja vaikeassa kurssissa kehittyy monomorfinen infiltraatti, joka koostuu pääasiassa soluista, kuten immunoblasteista, lymfoblasteista ja suurista anaplastisista muodoista.

Hallopeau-Besnier'n taudin erytroderminen muoto muistuttaa yleistynyttä esfoliatiivista dermatiittia. Histologinen kuva muistuttaa klassisen mycosis fungoides -taudin eryteemaattista vaihetta, mutta on selkeämpi. Havaitaan merkittävää akantoosia, laajaa ja tiheää proliferaatiota, joka sisältää suuren määrän lymfosyyttejä ja aivojen tumakkeita. Havaitaan voimakasta postkapillaaristen venulien proliferaatiota.

Vidal-Broca-demblen muoto on melko harvinainen, jolle on kliinisesti ominaista kasvainsolmukkeiden esiintyminen muuttumattomalla iholla ilman edeltäviä eryteema- ja plakkivaiheita. Tässä tapauksessa diagnoosi tehdään vasta histologisen tutkimuksen jälkeen. Muutokset ovat samanlaisia kuin mycosis fungoides -kasvainvaiheen pahanlaatuisessa muodossa.

Histogeneesi

Mycosis fungoides -sienen proliferaatiota muodostavat T-lymfosyytit, joiden erilaistumisaste vaihtelee kantasoluista kypsään lymfosyyttiin, jolla on T-auttajafenotyyppi. Mycosis fungoides -sienen myöhäisissä vaiheissa jotkut näistä soluista saattavat menettää T-auttajaluonteensa ja saada kypsymättömämmän fenotyypin.

Lymfosyyttien proliferatiivinen aktiivisuus liittyy suoraan epidermiksen osallistumiseen tähän prosessiin. Ihon epiteelikudos on aktiivisesti toimiva järjestelmä, joka suorittaa useita itsenäisiä immunologisia toimintoja ja on samalla läheisessä ja immuunivasteen kannalta välttämättömässä vuorovaikutuksessa ihon muiden immunokompetenttien rakenteiden, mukaan lukien lymfosyyttien, kanssa. Keratinosyytit kykenevät havaitsemaan antennisignaaleja, käynnistämään immuunivasteen, vaikuttamaan T-lymfosyyttien aktivaatio-, proliferaatio- ja erilaistumisprosesseihin sekä olemaan toiminnallisesti vuorovaikutuksessa muiden ihosolujen kanssa. Lymfoepiteliaalinen vuorovaikutus tapahtuu keratinosyyttien ja lymfosyyttien suoran kontaktin seurauksena käyttämällä sytoplasman pinnalla olevia komplementaarisia immuunirakenteita ja sytokiineja, joista osa on epidermiksen solujen tuottamia. Tärkeä rooli näissä prosesseissa kuuluu immuuniassosiatiivisten HLA-DR-antigeenien, solujen välisten adheesiomolekyylien - integriinien bE 7 -ilmentymiseen, jotka ovat riippuvaisia gamma-interferonin tuotannosta. Gamma-interferonin tason ja kliinisten oireiden vakavuuden välillä havaittiin suora yhteys MLC:n yhteydessä. Toinen tärkeä lymfoepiteliaalista vuorovaikutusta säätelevä tekijä on sytokiinien ja kasvutekijöiden järjestelmä. Ihon tulehdus- ja proliferaatioprosesseihin osallistuvien sytokiinien erityksen laukaiseva tekijä on tuumorinekroositekijä. Erityisesti jälkimmäinen stimuloi IL-1:n tuotantoa, joka on ominaisuuksiltaan identtinen epidermaalisen tymosyyttejä aktivoivan tekijän kanssa. IL-1 vastaa T-lymfosyyttien ekstratymian erilaistumisprosessista ihossa ja jolla on kemotaksia lymfosyyttejä kohtaan, mikä helpottaa niiden kulkeutumista ihovaurioihin, mikä heijastuu eksosytoosin ja Potrierin mikroabsessien morfologisissa ilmiöissä. IL-6:lla on samanlainen painopiste.

IL-1 stimuloi IL-2:n, T-solujen proliferaatiotekijän, tuotantoa. IL-2:n intensiivinen ilmentyminen proliferatiivisten lymfosyyttien (CD25) kalvoilla voi toimia tietynä indikaattorina vähemmän pahanlaatuisen prosessin muuttumisesta pahanlaatuisemmaksi. IL-2:n lisäksi IL-4:llä on stimuloiva vaikutus; sen tuottajat, kuten Th2-lymfosyytit, ovat pahanlaatuisia klonaalisia lymfosyyttejä, ja sen tuotantoon liittyy gammopatioita ja eosinofiilisten granulosyyttien määrän lisääntymistä leesioissa. Prosessin kehittyessä ihossa muodostuu dynaaminen tasapaino klonaalisten lymfosyyttien ja kasvaimia torjuvan valvontajärjestelmän välille, mikä lopulta määrää patologisen prosessin kulun. Sytotoksiset lymfosyytit, luonnolliset tappajat ja ihon makrofagit kuuluvat immunologiseen valvontajärjestelmään. Jälkimmäisistä tärkeä rooli kuuluu Langerhansin soluille, jotka suorittavat T-lymfosyyttien antigeenispesifisen aktivaation, niiden erilaistumisen ja proliferaation sekä sytotoksisten lymfosyyttien stimulaation. Myös makrofagien kaltaiset dendriittisolut, joilla on CDla- ja CD36-fenotyyppi, osallistuvat kasvaimia torjuvaan valvontaan aktivoimalla reaktiivisia T-lymfosyyttejä. Varhaisvaiheessa sytokiiniprofiilin määrittävät reaktiiviset Thl-lymfosyytit, jotka syntetisoivat tuumorinekroositekijää, IL-2:ta ja gamma-interferonia. Kasvaimen Th2-lymfosyyttien kloonin kasvaessa IL-4:n ja IL-10:n tuotanto lisääntyy, mikä estää Thl-lymfosyyttejä ja luonnollisia tappajasoluja ja edistää siten kasvaimen etenemistä. Tätä voi edistää myös kasvainsolujen herkkyyden väheneminen transformoivalle kasvutekijälle b, jolla on estävä vaikutus niiden lisääntymiseen. Mycosis fungoides -kasvainvaiheelle on ominaista klonaalisten solujen voimakas IL-10:n ilmentyminen ja γ-interferonin alhainen ilmentyminen.

Siten pahanlaatuinen proliferaatio perustuu T-lymfosyyttien ekstratymaalisen erilaistumisen rikkomiseen proto-onkogeenisten tekijöiden, erityisesti modifioitujen retrovirusten HTLV-I, vaikutuksen alaisena, joilla on tiettyjä immuunisolujen vuorovaikutusten rikkomuksia, joita välittävät spesifisten reseptorien, adheesiomolekyylien ja sytokiinien ilmentyminen.

Mycosis fungoides -oireet

Mycosis fungoides on harvinaisempi kuin Hodgkinin lymfooma ja muut non-Hodgkinin lymfooman tyypit. Mycosis fungoides alkaa salakavalasti ja ilmenee usein kroonisena kutisevana ihottumana, jota on vaikea diagnosoida. Paikallisesti alkava tauti voi levitä ja vaikuttaa suurimpaan osaan ihoa. Leesiot ovat samanlaisia kuin plakit, mutta voivat ilmetä kyhmyinä tai haavaumina. Myöhemmin kehittyy systeemisiä vaurioita imusolmukkeissa, maksassa, pernassa ja keuhkoissa, ja siihen liittyy systeemisiä kliinisiä oireita, kuten kuumetta, yöhikoilua ja selittämätöntä painonpudotusta.

Granulomatoottinen "veltto" iho-oireyhtymä

EORTC-luokituksessa se sijoittuu mycosis fungoides -varianttien luokkaan. Se on hyvin harvinainen T-solulymfooman muoto, jossa klonaalisten lymfosyyttien lisääntymiseen liittyy huomattavaa kollageenikuitujen rappeutumista. Kliinisesti muodostuu massiivisia, kimmoisuutta vailla olevia, ihoon tunkeutuneita, suuria laskosia.

Patomorfologialle on ominaista pienten ja suurten lymfosyyttien tiheä, diffuusi proliferaatio, joissa on aivotumakkeita, sekä jättimäisten monitumaisten solujen läsnäolo, joilla on makrofagifenotyyppi (CD68 ja CD14). Elastisten kuitujen värjäys paljastaa käytännössä täydellisen elastisten kuitujen puuttumisen. Tämän lymfooman muodon ennuste on tuntematon, mutta sen muuttumisesta lymfogranulomatoosiksi on kuvattu havaintoja.

Mycosis fungoides -sienen muodot

Mycosis fungoides -tautia on kolmea muotoa: Alibert-Bazinin klassinen muoto, Hallopeau-Besnierin erytroderminen muoto, Vidal-Brocan d'emble-muoto ja leukemiavariantti, jota kutsutaan Sezaryn oireyhtymäksi.

Aliber-Bazinin klassinen muoto on kliinisesti ja histologisesti jaettu kolmeen vaiheeseen: erythematoottinen, plakki ja kasvain, vaikka yhdelle tai toiselle vaiheelle ominaisia morfologisia elementtejä voi esiintyä samanaikaisesti.

Eryteemavaiheessa havaitaan ihottumien polymorfismia, joka muistuttaa erilaisia ihottumia (ekseema, psoriaasi, parapsoriaasi, seborrooinen dermatiitti, neurodermatiitti ja eri alkuperää olevat erytrodermatismi). On hajanaisia tai sulautuvia eryteemaisia sekä eryteema-levyepiteelisoluja, punertavan sinertäviä, voimakkaasti kutiavia pesäkkeitä.

Plakkivaiheelle on ominaista useiden, terävästi määriteltyjen, erikokoisten ja -tiheyksisten, tunkeutuneiden plakkien läsnäolo, joiden pinta on shagreenin kaltainen, tummanpunainen tai sinertävä, usein keskeltä uponnut, rengasmaisten ja yhteen sulautuessaan polysyklisten kuvioiden muodostuessa. Regressiossa esiintyy poikilodermisiä muutoksia.

Kolmannessa vaiheessa, edellä lueteltujen elementtien ohella, ilmestyy syvänpunaisen värisiä solmuja, joilla on sinertävä sävy, jotka hajoavat nopeasti syvien haavaumien muodostuessa.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mycosis fungoides -infektion diagnoosi

Diagnoosi perustuu ihobiopsiaan, mutta histologia voi olla kyseenalainen alkuvaiheessa lymfoomasolujen puutteen vuoksi. Pahanlaatuiset solut ovat kypsiä T-soluja (T4, T11, T12). Mikroabsessit ovat tyypillisiä ja voivat esiintyä epidermiksessä. Joissakin tapauksissa havaitaan leukemiavaihe, jota kutsutaan Sezaryn oireyhtymäksi, jolle on ominaista pahanlaatuisten T-solujen, joilla on kiemurtelevat tumat, esiintyminen ääreisveressä.

Mycosis fungoides -infektion levinneisyyden määritys tehdään tietokonetomografialla ja luuydinbiopsialla leesion laajuuden arvioimiseksi. Jos epäillään sisäelinten vaurioitumista, voidaan tehdä PET-kuvaus.

Mycosis fungoides -infektion erotusdiagnoosi varhaisvaiheessa on erittäin vaikeaa, eikä yksiselitteisiä kriteerejä ole. Tässä vallitsee laaja kirjo epäspesifisiä muutoksia, joita esiintyy kosketusihottumassa, noirodermatiitissa, parapsoriaasissa, psoriaasissa ja erytrodermassa. Potrierin mikroabsessiot, joita voidaan havaita myös kosketusihottumassa, lichen simplex chronicuksessa ja erilaisissa muissa iholymfoomien muodoissa, eivät aina ole patognomonisia. Kasvainvaiheessa olevan proliferaatin polymorfismin tapauksessa se on erotettava lymfogranulomatoosista ja monomorfisen proliferaatin tapauksessa toisen tyyppisistä lymfoomista. Näissä tapauksissa on otettava huomioon kliiniset tiedot.

Muutokset imusolmukkeissa mycosis fungoidesissa ovat melko yleisiä. Niiden suureneminen on varhainen merkki mycosis fungoidesista. L. L. Kalamkaryanin (1967) mukaan imusolmukkeiden suurenemista taudin vaiheessa I havaitaan 78 %:lla tapauksista, mutta vaiheessa II - 84 %:lla, vaiheessa III - 97 %:lla ja erytrodermisessa muodossa - 100 %:lla. Vaiheessa I niissä kehittyy kuva epäspesifisistä reaktiivisista muutoksista - niin kutsuttu dermatopaattinen lymfadeniitti, jolle on ominaista parakortikaalisen vyöhykkeen laajeneminen, jossa lymfosyyttien välissä sijaitsevat sytoplasmassa melaniinia ja lipidejä sisältävät makrofagit. Taudin vaiheessa II parakortikaalisessa vyöhykkeessä havaitaan fokaalisia infiltraatteja ja lisääntynyt määrä lymfosyyttejä, mukaan lukien aivotumakkeita sisältäviä. On paljon retikulaarisia soluja, plasman ja kudoksen basofiilejä sekä eosinofiilisiä granulosyyttejä. Patologisia mitooseja esiintyy. Kasvainvaiheessa imusolmukkeiden rakenne on säilynyt vain pienillä alueilla (B-vyöhyke), kun taas parakortikaalinen vyöhyke on kokonaan täynnä epätyypillisiä lymfosyyttejä, joissa on aivojen tumakkeita ja histiosyyttejä. Joskus havaitaan myös monitumaisia Sternberg-Reed-soluja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mycosis fungoides -infektion hoito

Erittäin tehokkaita ovat kiihdytetty elektronisuihkuhoito, joka absorboi energiaa uloimmassa 5–10 mm:n kudoskerroksessa, ja paikallinen typpisinappihoito. Valohoitoa ja paikallisia glukokortikoideja voidaan käyttää plakkien kohdentamiseen. Systeeminen hoito alkyloivilla aineilla ja folaattiantagonisteilla johtaa tilapäiseen kasvaimen regressioon, mutta näitä menetelmiä käytetään, kun muut hoidot ovat epäonnistuneet, relapsin jälkeen tai potilailla, joilla on dokumentoituja ekstranodaalisia ja/tai ekstrakutaanisia leesioita.

Kehonulkoinen valohoito yhdistettynä kemoherkistäjiin osoittaa kohtalaista tehoa. Tehokkuuden suhteen lupaavia ovat adenosiinideaminaasin estäjät fludarabiini ja 2-kloorideoksiadenosiini.

Mycosis fungoides -sienen ennuste

Useimmat potilaat diagnosoidaan 50 vuoden iän jälkeen. Keskimääräinen elinajanodote diagnoosin jälkeen on noin 7–10 vuotta, jopa ilman hoitoa. Potilaiden eloonjääminen riippuu taudin havaitsemisvaiheesta. Potilaiden, jotka saivat hoitoa taudin vaiheessa IA, elinajanodote on samanlainen kuin samanikäisten, -sukupuolisten ja -rotuisten henkilöiden, joilla ei ole mycosis fungoidesia. Potilaiden, jotka saivat hoitoa taudin vaiheessa IIB, eloonjäämisaste on noin 3 vuotta. Mycosis fungoidesia sairastavien, taudin vaiheessa III, keskimääräinen eloonjäämisaste on 4–6 vuotta, ja vaiheessa IVA tai IVB (ekstranodaaliset leesiot) eloonjäämisaste ei ylitä 1,5 vuotta.