Non-Hodgkinin lymfooma

Non-Hodgkinin lymfoomat ovat heterogeeninen ryhmä sairauksia, joille on ominaista pahanlaatuisten lymfoidisolujen monoklonaalinen lisääntyminen imusolmukkeissa, kuten imusolmukkeissa, luuytimessä, pernassa, maksassa ja ruoansulatuskanavassa.

Tauti ilmenee yleensä perifeerisenä lymfadenopatiana. Joissakin muodoissa imusolmukkeet eivät kuitenkaan suurene, mutta verenkierrossa on poikkeavia lymfosyyttejä. Toisin kuin Hodgkinin lymfoomassa, taudille on ominaista prosessin leviäminen diagnoosin tekohetkellä. Diagnoosi perustuu imusolmuke- tai luuydinbiopsian tuloksiin. Hoitoon kuuluu sädehoito ja/tai kemoterapia, ja kantasolusiirto suoritetaan yleensä pelastushoitona taudin epätäydellisen remission tai uusiutumisen yhteydessä.

Non-Hodgkinin lymfooma on yleisempi kuin Hodgkinin lymfooma. Se on kuudenneksi yleisin syöpä Yhdysvalloissa, ja vuosittain raportoidaan noin 56 000 uutta non-Hodgkinin lymfoomatapausta kaikissa ikäryhmissä. Non-Hodgkinin lymfooma ei kuitenkaan ole yksittäinen sairaus, vaan lymfoproliferatiivisten pahanlaatuisten kasvainten luokka. Esiintyvyysaste kasvaa iän myötä (mediaani-ikä on 50 vuotta).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ei-Hodgkinin lymfooman syyt

Useimmat non-Hodgkinin lymfoomat (80–85 %) ovat peräisin B-soluista, ja loput T-soluista tai luonnollisista tappajasoluista. Kaikissa tapauksissa lähde on varhaiset tai kypsät progenitorisolut.

Non-Hodgkinin lymfoomien syytä ei tiedetä, vaikka leukemian tavoin on vahvoja viitteitä virusperäisyydestä (esim. ihmisen T-soluleukemia/lymfoomavirus, Epstein-Barrin virus, HIV). Non-Hodgkinin lymfoomien kehittymisen riskitekijöitä ovat immuunipuutos (sekundaarinen elinsiirron jälkeinen immunosuppressio, AIDS, primaariset immuunisairaudet, kuivasilmäisyysoireyhtymä, nivelreuma), Helicobacter pylori -infektio, altistuminen tietyille kemikaaleille ja aiempi Hodgkinin lymfooman hoito. Non-Hodgkinin lymfoomat ovat toiseksi yleisin syöpä HIV-tartunnan saaneilla potilailla, ja monet primaarista lymfoomaa sairastavat potilaat sairastuvat AIDSiin. C-myc-uudelleenjärjestymä on tyypillistä joillekin AIDSiin liittyville lymfoomille.

Leukemialla ja non-Hodgkinin lymfoomilla on monia yhteisiä piirteitä, koska molempiin patologioihin liittyy lymfosyyttien tai niiden esiasteiden lisääntymistä. Joissakin non-Hodgkinin lymfoomityypeissä 50 %:lla lapsista ja 20 %:lla aikuisista on leukemiaa muistuttava kliininen kuva, johon liittyy perifeerinen lymfosytoosi ja luuytimen vaurioituminen. Erotusdiagnoosi voi olla vaikeaa, mutta lymfooma diagnosoidaan yleensä potilailla, joilla on useita imusolmukkeita (erityisesti välikarsinan imusolmukkeita), pieni määrä verenkierrossa olevia poikkeavia soluja ja blastimuodostumia luuytimessä (< 25 %). Leukemiavaihe kehittyy yleensä aggressiivisissa lymfoomissa, lukuun ottamatta Burkittin lymfoomaa ja lymfoblastisia lymfoomia.

Hypogammaglobulinemia, joka johtuu immunoglobuliinien tuotannon asteittaisesta vähenemisestä, esiintyy 15 %:lla potilaista ja voi altistaa vakavien bakteeri-infektioiden kehittymiselle.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Non-Hodgkinin lymfooman oireet

Monilla potilailla tauti ilmenee oireettomana perifeerisenä lymfadenopatiana. Suurentuneet imusolmukkeet ovat elastisia ja liikkuvia, ja myöhemmin ne yhdistyvät yhtymäkohdiksi. Joillakin potilailla tauti on paikallinen, mutta useimmilla sitä on useita alueita. Mediastinaalinen ja retroperitoneaalinen lymfadenopatia voivat aiheuttaa puristusoireita eri elimissä. Ekstranodaaliset leesiot voivat hallita kliinistä kuvaa (esimerkiksi mahalaukun vaurioituminen voi muistuttaa syöpää; suoliston lymfooma voi aiheuttaa imeytymishäiriöitä; HIV-potilailla keskushermosto usein vaurioituu).

Iho ja luusto ovat aluksi sairauden kohteena 15 %:lla aggressiivisista lymfoomista ja 7 %:lla indolenteista lymfoomista. Joskus potilailla, joilla on laaja vatsan tai rintakehän sairaus, kehittyy kyloosia askitesta tai pleuraeffuusiota imusuonten tukkeutumisen vuoksi. Painonpudotus, kuume, yöhikoilu ja astenia viittaavat disseminoituneeseen tautiin. Potilailla voi olla myös splenomegaliaa ja hepatomegaliaa.

Kaksi piirrettä on tyypillisiä NHL:ssä ja harvinaisia Hodgkinin lymfoomassa: kasvojen ja kaulan punoitusta ja turvotusta voi esiintyä yläonttolaskimon puristumisesta johtuen (ylionttolaskimo-oireyhtymä tai yläonttolaskimo-oireyhtymä) ja virtsanjohtimen puristus retroperitoneaalisten ja/tai lantion imusolmukkeiden vuoksi heikentää virtsan virtausta virtsanjohtimen läpi ja voi johtaa sekundaariseen munuaisten vajaatoimintaan.

Anemiaa esiintyy aluksi 33 %:lla potilaista ja se kehittyy vähitellen useimmilla potilailla. Anemia voi johtua seuraavista syistä: verenvuoto ruoansulatuskanavan lymfoomasta, johon voi liittyä trombosytopeniaa; hypersplenismi tai Coombsin positiivinen hemolyyttinen anemia; lymfoomasolujen infiltraatio luuytimessä; kemoterapian tai sädehoidon aiheuttama myelosuppressio.

T-solulymfooma/leukemia (HTLV-1-assosioitunut) alkaa äkillisesti ja kliinisesti voimakkaasti, ja siihen liittyy ihoinfiltraatteja, lymfadenopatiaa, hepatosplenomegaliaa ja leukemiaa. Leukemiasolut ovat pahanlaatuisia T-soluja, joilla on muuttuneet tumat. Usein kehittyy hyperkalsemia, joka liittyy enemmän humoraalisiin tekijöihin kuin luuvaurioihin.

Anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavilla potilailla on nopeasti eteneviä ihovaurioita, adenopatiaa ja sisäelinten vaurioitumista. Tauti voidaan sekoittaa Hodgkinin lymfoomaan tai erilaistumattoman syövän etäpesäkkeisiin.

Non-Hodgkinin lymfoomien levinneisyysluokitus

Vaikka paikallisia non-Hodgkinin lymfoomia esiintyy toisinaan, tauti on yleensä disseminoitunut diagnoosin teon yhteydessä. Levinneisyystestejä ovat rintakehän, vatsan ja lantion TT, PET ja luuydinbiopsia. Non-Hodgkinin lymfoomien lopullinen levinneisyysaste, kuten Hodgkinin lymfoomankin, perustuu kliinisiin ja histologisiin löydöksiin.

Non-Hodgkinin lymfoomien luokittelu

Non-Hodgkinin lymfoomien luokittelu kehittyy jatkuvasti heijastaen uutta tietoa näiden heterogeenisten sairauksien soluluonteesta ja biologisesta perustasta. Yleisimmin käytetty on WHO:n luokittelu, joka heijastaa solujen immunofenotyyppiä, genotyyppiä ja sytogenetiikkaa; lymfoomista on olemassa myös muita systematisointeja (esim. Lyonin luokittelu). Tärkeimmät WHO:n luokitukseen sisällytetyt uudet lymfoomatyypit ovat limakalvoihin liittyvät lymfoidikasvaimet; vaippasolulymfooma (aiemmin diffuusi pienisoluinen lymfooma); ja anaplastinen suurisoluinen lymfooma, joka on heterogeeninen sairaus, joka on 75 %:ssa tapauksista T-soluperäinen, 15 %:ssa B-soluperäinen ja 10 %:ssa luokittelematon. Lymfoomatyyppien monimuotoisuudesta huolimatta niiden hoito on kuitenkin usein sama, lukuun ottamatta yksittäisiä T-solulymfoomatyyppejä.

Lymfoomat jaetaan yleensä indolentteihin ja aggressiivisiin. Indolentit lymfoomat etenevät hitaasti ja reagoivat hoitoon, mutta ovat parantumattomia. Aggressiiviset lymfoomat etenevät nopeasti, mutta reagoivat hoitoon ja ovat usein parannettavissa.

Lapsilla non-Hodgkinin lymfoomat ovat lähes aina aggressiivisia. Follikulaariset ja muut indolentit lymfoomat ovat hyvin harvinaisia. Aggressiivisten lymfoomien (Burkittin lymfooma, diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma ja lymfoblastinen lymfooma) hoito vaatii erityisiä lähestymistapoja, koska ne vaikuttavat mm. ruoansulatuskanavaan (erityisesti sykkyräsuolen loppuosaan), aivokalvoihin ja muihin elimiin (kuten aivoihin, kiveksiin). On myös otettava huomioon hoidon mahdolliset sivuvaikutukset, kuten sekundaariset pahanlaatuiset kasvaimet, sydän- ja hengitystieongelmat sekä hedelmällisyyden säilyttämisen tarve. Tällä hetkellä tutkimuksen tavoitteena on ratkaista näitä kysymyksiä sekä tutkia kasvainprosessin kehittymistä molekyylitasolla ja lasten lymfooman ennustetekijöitä.

Non-Hodgkinin lymfooman alatyypit (WHO:n luokitus)

B-solukasvaimet

T- ja NK-solukasvaimet

B-solujen esiasteista B-solujen esiasteiden lymfoblastinen leukemia/lymfooma Kypsistä B-soluista B-solujen krooninen lymfosyyttinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma. B-solujen prolymfosyyttinen leukemia. Lymfoplasmasyyttinen lymfooma. Pernan marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma. Karvasoluleukemia. Plasmasolujen myelooma/plasmasytooma. Ekstranodaalinen marginaalivyöhykkeen lymfaattisen kudoksen B-solulymfooma (MALT-lymfooma). Nodaalinen marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma. Follikulaarinen lymfooma. Vaippasolulymfooma. Diffuusit suurisoluiset B-solulymfoomat (mukaan lukien mediastinaalinen suurisoluinen B-solulymfooma, primaarinen eksudatiivinen lymfooma). Burkittin lymfooma

T-solujen esiasteista T-solujen esiasteiden lymfoblastinen leukemia/lymfooma. Kypsistä T-soluista T-solujen prolymfosyyttinen leukemia. Suurten rakeisten leukosyyttien T-soluleukemia. Aggressiivinen NK-soluleukemia. Aikuisen T-soluleukemia/lymfooma (HTLV1-positiivinen). Ekstranodaalinen I-MKD-solulymfooma, nasaalinen tyyppi. Hepatospleeninen T-solulymfooma. Ihonalainen pannikuliitin kaltainen T-solulymfooma. Mycosis fungoides / Sezaryn oireyhtymä. T/NK-solujen anaplastinen suurisoluinen lymfooma, primaarinen ihotyyppi. Perifeerinen T-solulymfooma, epäspesifinen. Angioimmunoblastinen T-solulymfooma

MALT - limakalvoon liittyvä imukudos.

NK - luonnolliset tappajat.

HTLV 1 (ihmisen T-soluleukemiavirus 1) - ihmisen T-soluleukemiavirus 1.

Aggressiivinen.

Laiska.

Laiska, mutta nopeasti etenevä.

[ 9 ]

Non-Hodgkinin lymfoomien diagnosointi

Non-Hodgkinin lymfoomaa epäillään potilailla, joilla on kivuton lymfadenopatia tai kun mediastinaalista lymfadenopatiaa havaitaan rutiininomaisessa rintakehän röntgenkuvauksessa. Kivuton lymfadenopatia voi johtua tarttuvasta mononukleoosista, toksoplasmoosista, sytomegalovirusinfektiosta tai leukemiasta.

Radiologiset löydökset voivat muistuttaa keuhkosyöpää, sarkoidoosia tai tuberkuloosia. Harvemmin tauti havaitaan perifeerisen veren lymfosytoosin ja epäspesifisten oireiden perusteella. Tällaisissa tapauksissa erotusdiagnoosiin kuuluvat leukemia, Epstein-Barr-virusinfektio ja Duncanin oireyhtymä.

Keuhkoröntgenkuvaus tehdään, jos sitä ei ole aiemmin tehty, ja imusolmukebiopsia tehdään, jos lymfadenopatia vahvistetaan CG- tai PET-kuvauksella. Jos välikarsinan imusolmukkeet ovat suurentuneet, potilaalle tulee tehdä imusolmukebiopsia CG- tai mediastinoskopiakontrollissa. Seuraavat testit tehdään rutiininomaisesti: täydellinen verenkuva, alkalinen fosfataasi, munuaisten ja maksan toimintakokeet, LDH, virtsahappo. Muut testit suoritetaan alustavien tietojen perusteella (esim. magneettikuvaus selkäytimen puristuksen oireiden tai keskushermostopoikkeavuuksien varalta).

Biopsian histologisiin kriteereihin kuuluvat normaalin imusolmukerakenteen häiriintyminen ja kapselin invaasio sekä tyypillisten kasvainsolujen havaitseminen viereisessä rasvakudoksessa. Immunofenotyypitys määrittää solujen luonteen, tunnistaa spesifiset alatyypit ja auttaa määrittämään potilaan ennusteen ja hoidon; nämä tutkimukset tulisi suorittaa myös ääreisveren soluille. Pan-leukosyytti-antigeenin CD45:n läsnäolo auttaa sulkemaan pois metastaattisen syövän, joka havaitaan usein erilaistumattomien syöpien erotusdiagnoosissa. Yhteisen leukosyytti-antigeenin ja geenien uudelleenjärjestelyn määrittäminen (dokumentoi B- tai T-solujen klonaalisuuden) on pakollista fiksoiduista kudoksista. Sytogeneettiset tutkimukset ja virtaussytometria vaativat tuoreita biopsioita.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Non-Hodgkinin lymfoomien hoito

Non-Hodgkinin lymfooman hoito vaihtelee merkittävästi lymfooman solutyypin mukaan, ja hoito-ohjelmia on monia, minkä vuoksi emme voi tarkastella niitä yksityiskohtaisesti. Lymfooman paikallisten ja disseminoituneiden vaiheiden sekä aggressiivisten ja indolenttien lymfoomien hoitomenetelmät ovat perustavanlaatuisesti erilaisia.

Paikallinen non-Hodgkinin lymfooma (vaiheet I ja II)

Indolenttia lymfoomaa diagnosoidaan harvoin paikallisessa vaiheessa, mutta kun tauti on paikallinen, alueellinen sädehoito voi johtaa pitkäaikaiseen remissioon. Tauti voi kuitenkin uusiutua yli 10 vuotta sädehoidon jälkeen.

Noin puolet aggressiivisia lymfoomia sairastavista potilaista diagnosoidaan paikallisessa vaiheessa, jolloin polykemoterapia alueellisen sädehoidon kanssa tai ilman on yleensä tehokasta. Lymfoblastista lymfoomaa tai Burkittin lymfoomaa sairastavia potilaita, vaikka tauti olisi paikallinen, tulisi hoitaa intensiivisellä polykemoterapialla ja keskushermostoprofylaksilla. Ylläpitohoitoa voidaan tarvita (lymfoblastisessa lymfoomassa), mutta täydellinen toipuminen on mahdollista.

Yleinen ei-Hodgkinin lymfooman muoto (vaiheet III ja IV)

Indolenttien lymfoomien hoitoon on useita erilaisia lähestymistapoja. Voidaan käyttää tarkkailu- ja odotusmenetelmää, hoitoa yhdellä alkyloivalla aineella tai kahden tai kolmen solunsalpaajalääkkeen yhdistelmää. Hoitostrategian valinta perustuu useisiin kriteereihin, kuten ikään, toimintakykyyn, taudin laajuuteen, kasvaimen kokoon, histologiseen varianttiin ja odotettuun hoitovasteeseen. Rituksimabi (anti-CD20-vasta-aine B-soluille) ja muut biologiset aineet ovat tehokkaita, käytettynä yhdessä kemoterapian kanssa tai monoterapiana. Viimeaikaiset raportit radioisotooppeihin konjugoiduista vasta-aineista ovat lupaavia. Vaikka eloonjääminen voidaan mitata vuosina, pitkän aikavälin ennuste on huono myöhäisten relapsien vuoksi.

Aggressiivisia B-solulymfoomoja (esim. diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa) sairastaville potilaille standardiyhdistelmä on R-CHOP (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni). Täydellinen taudin regressio tapahtuu yli 70 %:lla potilaista ja riippuu riskiluokasta (määritelty IPI:n mukaan). Yli 70 % potilaista, joilla on täydellinen hoitovaste, toipuu, uusiutuminen kahden vuoden kuluttua hoidon päättymisestä on harvinaista.

Autologisen elinsiirron käyttöä ensilinjan hoidossa tutkitaan parhaillaan. IPT:n mukaan korkean riskin potilaita voidaan valita annoksella tehostettuihin hoito-ohjelmiin. Parhaillaan tutkitaan, parantaako tämä hoitostrategia paranemismahdollisuuksia. Myös valitut manttelisolulymfoomaa sairastavat potilaat voivat olla ehdokkaita tämän tyyppiselle hoidolle.

Aggressiivisen lymfooman uusiutuminen

Ensilinjan hoidon jälkeinen ensimmäinen relapsi hoidetaan lähes aina autologisella hematopoieettisella kantasolusiirrolla. Potilaiden on oltava alle 70-vuotiaita, heidän toimintakykynsä on oltava hyvä, heidän on reagoitava tavanomaiseen kemoterapiaan ja heiltä on oltava kerätty tarvittava määrä CD34+-kantasoluja (perifeerisestä verestä tai luuytimestä). Konsolidaatiohoitoon myeloablatiivista hoitoa kuuluu kemoterapiaa sädehoidon kanssa tai ilman. Immunoterapian (esim. rituksimabi, rokotus, IL-2) käyttöä kemoterapian päättymisen jälkeen tutkitaan parhaillaan.

Allogeenisessa siirrossa kantasolut kerätään yhteensopivalta luovuttajalta (veli, sisar tai yhteensopiva, ei-sukupuolinen luovuttaja). Allogeenisella siirrolla on kaksinkertainen vaikutus: normaalin hematopoieesin palautuminen ja "käänteishyljintäreaktio".

Toipumisen odotetaan tapahtuvan 30–50 %:lla aggressiivista lymfoomia sairastavista myeloablatiivisella hoidolla hoidetuista potilaista. Indolenteissa lymfoomissa toipuminen autologisen siirron jälkeen on kyseenalaista, vaikka remissio voidaan saavuttaa useammin kuin pelkällä palliatiivisella hoidolla. Potilaiden kuolleisuus myeloablatiivisen hoito-ohjelman jälkeen vaihtelee 2–5 %:n välillä autologisen siirron jälkeen ja noin 15 %:n välillä allogeenisen siirron jälkeen.

Tavanomaisen ja suuren annoksen kemoterapian seurauksia ovat sekundaariset kasvaimet, myelodysplasia ja akuutti myelooinen leukemia. Kemoterapia yhdessä sädehoidon kanssa lisää tätä riskiä, vaikka näiden komplikaatioiden esiintyvyys ei ylitä 3 %:a.

Ei-Hodgkinin lymfoomien ennuste

T-solulymfoomapotilaiden ennuste on yleensä huonompi kuin B-solulymfoomapotilaiden, vaikka uudemmat tehohoito-ohjelmat parantavat ennustetta.

Myös eloonjääminen riippuu monista tekijöistä. Aggressiivisten lymfoomien hoidossa käytetään usein kansainvälistä ennusteindeksiä (IPI). Se perustuu viiteen riskitekijään: yli 60 vuoden ikä, heikko toimintakyky [ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) mukaan], kohonnut LDH-arvo, ekstranodaalinen sairaus, vaihe III tai IV. Hoidon tehokkuus heikkenee riskitekijöiden määrän kasvaessa; todellinen eloonjääminen riippuu myös kasvaimen solutyypistä, esimerkiksi suurisoluisessa lymfoomassa 5 vuoden eloonjääminen potilailla, joilla on 0 tai 1 riskitekijää, on 76 %, kun taas potilailla, joilla on 4 tai 5 riskitekijää, se on vain 26 %. Tyypillisesti potilaille, joilla on yli 2 riskitekijää, tulisi antaa aggressiivisempaa tai kokeellisempaa hoitoa. Indolenttien lymfoomien hoidossa käytetään modifioitua follikulaarisen lymfooman kansainvälistä ennusteindeksiä (FLIPI).