Kipu diabeettisessa polyneuropatiassa

Diabeettinen polyneuropatia on yleinen diabetes mellituksen komplikaatio. Yleisimmät perifeerisen hermoston vaurion muodot diabeteksessa ovat distaalinen symmetrinen sensorinen ja sensomotorinen polyneuropatia. Samoihin polyneuropatian muotoihin liittyy useimmiten kipuoireyhtymä. Diabeettinen polyneuropatia on yleisin neuropaattisen kivun syy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologia

Useimpien kirjoittajien mukaan kipuoireyhtymän esiintymistiheys diabeettisessa polyneuropatiassa on 18-20%.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Synnyssä

Diabeettisen polyneuropatian kehittymisen patogeneettiset mekanismit ovat monimutkaisia ja monitekijäisiä. Diabetes mellituksen aiheuttama hyperglykemia aiheuttaa aineenvaihduntahäiriöitä, kuten sorbitolin solunsisäistä kertymistä, liiallista proteiiniglykaatiota ja oksidatiivista stressiä, jotka häiritsevät merkittävästi hermosolujen rakennetta ja toimintaa. Myös endoteelisolut vaurioituvat, mikä johtaa mikrovaskulaariseen toimintahäiriöön. Seurauksena oleva hypoksia ja iskemia aktivoivat edelleen oksidatiivisen stressin ja hermovaurioiden prosesseja. Neurotrofisten tekijöiden puutetta pidetään myös tärkeänä patogeneettisenä mekanismina diabeettisen polyneuropatian kehittymisessä.

Diabeettisen polyneuropatian kivunkehitysmekanismeista tärkeimpänä tekijänä pidetään kipuherkkyyttä tarjoavien hienojen sensoristen kuitujen vaurioitumista. Suuri merkitys on perifeerisen ja keskushermoston herkistymisen mekanismeilla, impulssien syntymisellä vaurioituneiden hermojen ektooppisista fokuksista, natriumkanavien liiallisella ilmentymisellä jne.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Oireet diabeettinen polyneuropatia kipu

Diabeettisen polyneuropatian kipuoireyhtymälle on ominaista positiivisten ja negatiivisten sensoristen ilmiöiden yhdistelmä. Tyypillisiä vaivoja ovat jalkojen ja säärten pistely ja tunnottomuus, jotka voimistuvat yöllä. Samanaikaisesti potilaat voivat kokea terävää, vihlovaa, sykkivää ja polttavaa kipua. Joillakin potilailla esiintyy allodyniaa ja hyperestesiaa. Kaikki edellä mainitut häiriöt luokitellaan neuropatiakivun positiivisiksi sensorisiksi oireiksi. Negatiivisia oireita ovat kipu ja lämpötilan aiheuttama hypestesia, jotka ovat kohtalaisia taudin alkuvaiheessa ja sijaitsevat jalkojen distaalisissa osissa, mutta taudin edetessä ne leviävät proksimaalisesti ja voivat esiintyä käsivarsissa. Jännerefleksit ovat yleensä heikentyneet, ja lihasheikkous rajoittuu jalan lihaksiin.

Harvemmin kipua voi esiintyä diabeettisessa epäsymmetrisessä neuropatiassa, jonka aiheuttaa epineuriumin vaskuliittiprosessi. Tämä muoto kehittyy yleensä iäkkäillä ihmisillä, joilla on lievä diabetes mellitus (usein jopa diagnosoimaton). Kipu esiintyy alaselässä tai lonkan alueella ja leviää toispuoleisesti jalkaan. Samanaikaisesti havaitaan saman puolen reisi- ja lantiolihasten heikkoutta ja ohenemista. Toipuminen on yleensä hyvää, mutta ei aina täydellistä.

Diabeettiselle torakolumbaaliselle radikuloneuropatialle on ominaista kipu yhdistettynä ihon hyperestesiaan ja hypestesiaan hermotuksen alueella vaurioituneissa juurissa. Tämä diabeettisen polyneuropatian muoto kehittyy usein iäkkäillä potilailla, joilla on pitkä diabetes mellitus, ja yleensä se hidastaa toimintojen palautumista.

Verensokeripitoisuuden huomattavan nousun (ketoasidoosi) yhteydessä voi kehittyä akuutti kivulias neuropatia, joka ilmenee voimakkaana polttavana kipuna ja painonlaskuna. Allodynia ja hyperalgesia ovat hyvin voimakkaita, ja sensoriset ja motoriset puutteet ovat minimaalisia.

Hoito diabeettinen polyneuropatia kipu

Diabeettisen polyneuropatian hoitoon kuuluu kaksi suuntaa: kipuoireyhtymän vakavuuden vähentäminen (oireenmukainen hoito) ja hermojen toiminnan palauttaminen (patogeneettinen hoito). Jälkimmäisessä tapauksessa käytetään tioktiinihappoa, benfotiamiinia, hermokasvutekijöitä, aldoosireduktaasin estäjiä, proteiinikinaasi C:n estäjiä jne. Patogeneettinen hoito on ensiarvoisen tärkeää ja määrää pitkälti ennusteen, mutta samaan aikaan siihen ei yleensä liity nopeaa kliinistä paranemista (pitkäaikaiset toistuvat kuurit ovat tarpeen) ja sillä on vain vähän vaikutusta kipuoireyhtymään, joka on usein johtava tekijä, joka heikentää potilaiden elämänlaatua. Siksi kipuoireyhtymää sairastavilla potilailla suoritetaan rinnakkain oireenmukaista hoitoa, jonka tarkoituksena on lievittää neuropaattista kipua.

Diabeettisen polyneuropatian neuropatian lievittämiseksi käytetään erilaisia lääkkeettömiä menetelmiä (peroneaalihermon kirurginen dekompressio, laserhoito, akupunktio, magneettiterapia, biofeedback, transkutaaninen sähköinen neurostimulaatio), mutta niiden tehokkuutta ei ole vielä todistettu, joten hoidon perustana on lääkehoito - masennuslääkkeet, antikonvulsiivit, opioidit ja paikallispuudutteet. Erityisesti on korostettava, että yksinkertaiset kipulääkkeet ja tulehduskipulääkkeet eivät ole tehokkaita neuropatiaan.

• Masennuslääkkeistä amitriptyliini (25–150 mg/vrk) on tehokkain. Hoito suositellaan aloitettavaksi pienellä annoksella (10 mg/vrk), jota nostetaan vähitellen. Samanaikaisesti amitriptyliini (ja muut trisykliset masennuslääkkeet) salpaa noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinoton estämisen lisäksi postsynaptisia m-kolinergisiä reseptoreita sekä alfa1-adrenergisiä reseptoreita ja histamiinireseptoreita, mikä aiheuttaa useita haittavaikutuksia (suun kuivuminen, sinustakykardia, ummetus, virtsaumpi, sekavuus, muistin heikkeneminen, uneliaisuus, ortostaattinen hypotensio, huimaus). Trisyklisiä masennuslääkkeitä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on sydänsairaus, glaukooma, virtsaumpi tai autonomisen hermoston häiriöitä. Iäkkäillä potilailla ne voivat aiheuttaa epätasapainoa ja kognitiivista heikkenemistä. Selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä on vähemmän sivuvaikutuksia, mutta diabeettisessa polyneuropatiassa neuropatiasta kärsiville potilaille (fluoksetiini, paroksetiini) tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet vain rajallista tehoa. Viime vuosina muut masennuslääkeryhmät, kuten venlafaksiini ja duloksetiini, ovat osoittautuneet tehokkaiksi.
• Ensimmäisen sukupolven antikonvulsanttien tehokkuus neuropatian hoidossa liittyy niiden kykyyn estää natriumkanavia ja estää presynaptisten sensoristen hermosolujen ektooppista aktiivisuutta. Diabeettisen polyneuropatian kivuliaan muodon hoidossa karbamatsepiini on tehokas 63–70 %:ssa tapauksista, mutta sen käyttö aiheuttaa usein ei-toivottuja sivuvaikutuksia (huimausta, kaksoiskuvia, ripulia, kognitiivisia heikkenemisiä). Useissa tutkimuksissa on havaittu positiivinen vaikutus fenytoiinin ja valproiinihapon käyttöön. Kokemukset toisen sukupolven antikonvulsanttien käytöstä diabeettisessa polyneuropatiassa ovat yleensä hyvin rajalliset. Tiedot topiramaatin, okskarbatsepiinin ja lamotrigiinin tehokkuudesta ovat vähäisiä ja ristiriitaisia. Gabapentiinista ja pregabaliinista on saatu rohkaisevia tuloksia. Pregabaliinin teho aikuisten neuropatian hoidossa on osoitettu yhdeksässä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (antamisen kesto - jopa 13 viikkoa). Gabapentiinin ja pregabaliinin vaikutusmekanismi perustuu sitoutumiseen perifeeristen sensoristen hermosolujen potentiaaliriippuvaisten kalsiumkanavien α2 _sigma -alayksikköön. Tämä johtaa kalsiumin sisäänvirtauksen vähenemiseen hermosoluun, mikä puolestaan vähentää ektooppista aktiivisuutta ja tärkeimpien kipuvälittäjien (glutamaatti, noradrenaliini ja substanssi P) vapautumista. Molemmat lääkkeet ovat hyvin siedettyjä. Yleisimmät sivuvaikutukset ovat huimaus (21,1 %) ja uneliaisuus (16,1 %). Satunnaistettujen kliinisten tutkimusten perusteella esitetään käytännön suosituksia näiden lääkkeiden käytöstä neuropaattisten kipuoireyhtymien hoidossa. Gabapentiinia tulee määrätä 300 mg:n vuorokausiannoksella ja sitä nostetaan vähitellen 1800 mg:aan vuorokaudessa (tarvittaessa jopa 3600 mg:aan vuorokaudessa). Pregabaliinilla, toisin kuin gabapentiinilla, on lineaarinen farmakokinetiikka, sen aloitusannos on 150 mg/vrk, ja tarvittaessa annosta voidaan nostaa 300 mg:aan vuorokaudessa viikon kuluttua. Suurin annos on 600 mg/vrk.
• Opioidien käyttö on rajallista vaarallisten komplikaatioiden sekä henkisen ja fyysisen riippuvuuden riskin vuoksi. Siksi niitä ei käytetä laajalti kivuliaan diabeettisen polyneuropatian hoidossa. Kaksi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta on osoittanut tramadolin (400 mg/vrk) tehokkuuden – lääke vähensi merkittävästi kivun voimakkuutta ja lisäsi sosiaalista ja fyysistä aktiivisuutta. Tramadolilla on alhainen affiniteetti opioidien myy-reseptoreihin ja se on myös serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä. Monien tutkijoiden mukaan tramadolin väärinkäytön todennäköisyys on paljon pienempi kuin muilla opioideilla. Yleisimmät sivuvaikutukset ovat huimaus, pahoinvointi, ummetus, uneliaisuus ja ortostaattinen hypotensio. Sivuvaikutusten ja riippuvuuden riskin vähentämiseksi tramadolihoito tulee aloittaa pienillä annoksilla (50 mg 1–2 kertaa päivässä). Tarvittaessa annosta nostetaan 3–7 päivän välein (suurin annos - 100 mg 4 kertaa päivässä, iäkkäillä potilailla - 300 mg/vrk).
• Kliinistä tietoa paikallispuudutteiden (lidokaiinilaastari) käytöstä neuropatiaan liittyvän diabeettisen kivun hoidossa on saatavilla vain avoimista tutkimuksista. On pidettävä mielessä, että puudutteiden paikallinen käyttö voi lievittää kipua vain käyttökohdassa, eli niiden käyttö on suositeltavaa potilaille, joilla kipualue on pieni. Tarkempien suositusten antaminen paikallispuudutteiden käytöstä vaatii luonnollisesti lisäkontrolloituja tutkimuksia. Kapsaisiini on paikallispuudute, jota saadaan punaisten chilipaprikoiden tai chilipaprikoiden palkoista. Kapsaisiinin vaikutusmekanismin uskotaan perustuvan substanssi P:n vähenemiseen ääreishermojen päissä. Yhdessä tutkimuksessa kapsaisiinin paikallinen käyttö (8 viikon ajan) vähensi kivun voimakkuutta 40 %. On huomattava, että kipu usein voimistuu, kun kapsaisiinia käytetään ensimmäisen kerran. Yleisimmät sivuvaikutukset ovat punoitus, polttelu ja pistely kapsaisiinin käyttökohdassa. Yleisesti ottaen näyttöön perustuvan lääketieteen kriteerit huomioon ottaen gabapentiinia tai pregabaliinia voidaan suositella ensilinjan lääkkeiksi diabeettisen polyneuropatian kipuoireyhtymän hoitoon. Toisen linjan lääkkeisiin kuuluvat masennuslääkkeet (duloksetiini, amitriptyliini) ja tramadoli. Käytännön kokemus osoittaa, että joissakin tapauksissa rationaalinen polyfarmakoterapia on suositeltavaa. Tässä suhteessa hyväksyttävin on antikonvulsantin (gabapentiini tai pregabaliini), masennuslääkkeen (duloksetiini, venlafaksiini tai amitriptyliini) ja tramadolin yhdistelmä.

Ennaltaehkäisy

Polyneuropatian kehittymisen estämisen tärkein edellytys on normoglykemia, mutta sitä ei ole mahdollista saavuttaa kaikissa tapauksissa, joten taudilla on yleensä etenevä kulku.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]