Hodgkinin lymfooma (Hodgkinin tauti)

Hodgkinin lymfooma (Hodgkinin tauti) on paikallinen tai levinnyt lymforetikulaarisen järjestelmän solujen pahanlaatuinen lisääntyminen, joka vaikuttaa pääasiassa imusolmukkeiden, pernan, maksan ja luuytimen kudokseen.

Oireita ovat kivuton imusolmukkeiden suureneminen, johon joskus liittyy kuumetta, yöhikoilu, asteittainen painonlasku, kutina, splenomegalia ja hepatomegalia. Diagnoosi perustuu imusolmukebiopsiaan. Hoito on 75-prosenttisesti parantava ja koostuu kemoterapiasta ja/tai sädehoidosta.

Yhdysvalloissa diagnosoidaan vuosittain noin 75 000 uutta Hodgkinin lymfoomaa. Miesten ja naisten suhde on 1,4:1. Hodgkinin lymfooma on harvinainen ennen 10 vuoden ikää ja yleisin 15–40-vuotiailla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hodgkinin lymfooman syyt ja patofysiologia

Hodgkinin lymfooma on seurausta B-solujen klonaalisesta transformaatiosta, joka johtaa kaksitumaisten Reed-Sternbergin solujen muodostumiseen. Taudin syy on tuntematon, mutta sillä on yhteys perinnöllisyyteen ja ympäristötekijöihin (esim. ammatit, kuten puusepäntyöt; fenytoiini-, säde- tai kemoterapiahoito; Epstein-Barr-viruksen, Mycobacterium tuberculosis -herpesvirus tyypin 6, HIV-infektio). Taudin riski on lisääntynyt henkilöillä, joilla on tietynlainen immuunisuppressio (esim. potilaat, joille on tehty elinsiirto, jotka saavat immunosuppressiivisia lääkkeitä), potilailla, joilla on synnynnäisiä immuunipuutoksia (esim. ataksia-telangiektasia, Klinefelterin, Chediak-Higashin, Wiskott-Aldrichin oireyhtymät), tai potilailla, joilla on tiettyjä autoimmuunisairauksia (nivelreuma, ei-trooppinen sprue, Sjögrenin oireyhtymä, SLE).

Useimmilla potilailla on hitaasti etenevä soluimmuniteetin (T-solujen toiminnan) heikkeneminen, mikä edistää bakteeri-, epätyypillisten sieni-, virus- ja alkueläininfektioiden kehittymistä. Myös humoraalinen immuniteetti (vasta-aineiden tuotanto) on heikentynyt potilailla, joilla on etenevä sairaus. Sepsis on usein kuolemansyy.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hodgkinin taudin oireet

Useimmilla potilailla esiintyy kivuttomia, suurentuneita kaulan imusolmukkeita. Alkoholin nauttiminen voi kuitenkin aiheuttaa kipua vaurioituneella alueella, mikä on yksi taudin varhaisista merkeistä, vaikka kivun mekanismi on epäselvä. Toinen taudin ilmentymämuoto on kasvain leviäminen retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta viereisiin kudoksiin. Sille on ominaista voimakas kutina, joka alkaa varhain ilmaantua. Yleisiä oireita ovat kuume, yöhikoilu, spontaani painonlasku (>10 % painosta 6 kuukauden aikana) ja merkit sisäisten imusolmukkeiden (välikarsinan tai retroperitoneaalialueen), viskeraalisten elinten (maksan) tai luuytimen vaurioista. Usein esiintyy splenomegaliaa ja voi kehittyä hepatomegaliaa. Joskus esiintyy Pel-Ebstein-kuumetta (kohonnut ja normaali ruumiinlämpö vuorottelee; korkea ruumiinlämpö kestää useita päiviä ja muuttuu sitten normaaliksi tai matalaksi seuraavien päivien tai viikkojen aikana). Kakeksiaa esiintyy taudin edetessä.

Luuston vaurioituminen on usein oireetonta, mutta nikamien osteoblastisia leesioita (elefantinikamia) ja harvemmin osteolyyttisten leesioiden ja kompressiomurtumien aiheuttamaa kipua voi esiintyä. Kallonsisäiset, mahalaukun ja ihon leesiot ovat harvinaisia ja viittaavat HIV-infektioon liittyvään Hodgkinin lymfoomaan.

Kasvainmassojen aiheuttamat paikalliset puristukset aiheuttavat usein oireita, kuten keltaisuutta maksan sisäisen tai ekstrahepaattisen sappitiehyiden tukkeutumisen vuoksi; jalkojen turvotusta imusuonten tukkeutumisen vuoksi nivusalueella tai lantiossa; hengenahdistusta ja hengityksen vinkumista, johon liittyy henkitorven ja keuhkoputkien puristus; keuhkopaiseita tai -onteloita keuhkoparenkyymin infiltraation vuoksi, mikä voi muistuttaa lohkorakenteiden konsolidaatiota tai keuhkokuumetta. Epiduraali-invaasio voi johtaa selkäytimen puristumiseen ja aiheuttaa paraplegiaa. Hornerin oireyhtymä ja kurkunpään halvaus voivat johtua sympaattisten kaulan ja kurkunpään uusiutuvien hermojen puristumisesta suurentuneiden imusolmukkeiden vuoksi. Hermosärkyjä voi johtua hermojuurten puristumisesta.

Hodgkinin taudin levinneisyysaste

Kun diagnoosi on varmistettu, hoitovalinta määräytyy taudin vaiheen mukaan. Yleisesti käytetty levinneisyysluokitusjärjestelmä on Ann Arborin luokitusjärjestelmä, joka perustuu seuraaviin tietoihin: ulkoinen lääkärintarkastus; instrumentaalisten tutkimusten tulokset, mukaan lukien rintakehän, vatsaontelon elinten ja lantion tietokonetomografia; luuydinbiopsia. Laparotomia ei ole edellytys. Muita taudin vaiheen määrittämiseksi tehtäviä tutkimuksia voivat olla PET-kuvaus sekä toiminnalliset sydän- ja keuhkotestit.

Cotswoldin modifikaatio NN RBOR -luokitusjärjestelmästä Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfoomille

Vaihe	Kriteerit
Minä	Yhden imukudosalueen vaurio
II	Kahden tai useamman imukudosvyöhykkeen vaurio pallean toisella puolella
III	Imusolmukkeiden, pernan tai molempien osallistuminen pallean kummallakin puolella
IV	Ekstranodaaliset leesiot (luuydin, keuhkot, maksa)

Alaluokka E osoittaa, että imusolmukkeiden viereiset ekstranodaaliset alueet ovat vaurioituneet (esim. välikarsinan imusolmukkeiden ja keuhkohilumin vaurioituminen sekä viereisten keuhkokudosalueiden infiltraatio luokitellaan vaiheeksi HE). Luokka "A" osoittaa systeemisten oireiden puuttumista, "B" osoittaa systeemisten oireiden (painonpudotus, kuume tai yöhikoilu) esiintymistä. Systeemisiä oireita esiintyy yleensä vaiheissa III tai IV (20–30 % potilaista); "X" osoittaa leesion kokoa, joka on kooltaan yli 10 cm tai suurempi kuin 1/3. rintakehän halkaisija röntgenkuvassa.

Kirjain A missä tahansa vaiheessa osoittaa, ettei potilaalla ole systeemisiä kliinisiä ilmenemismuotoja. Kirjain B osoittaa, että potilaan historiassa on ollut vähintään yksi systeeminen oire. Systeemisten oireiden esiintyminen korreloi hoitovasteen kanssa.

Hodgkinin lymfooman diagnoosi

Hodgkinin lymfoomaa epäillään potilailla, joilla havaitaan kivuton lymfadenopatia tai mediastinaalinen lymfadenopatia rutiiniröntgenkuvauksessa. Tällainen lymfadenopatia voi johtua tarttuvasta mononukleoosista, toksoplasmoosista, sytomegalovirusinfektiosta, non-Hodgkinin lymfoomasta tai leukemiasta. Rintakehän röntgenkuvaus muistuttaa keuhkosyöpää, sarkoidoosia tai tuberkuloosia.

Rintakehän röntgenkuvauksen jälkeen otetaan yleensä imusolmukkeiden biopsia, jos TT- tai PET-kuvaus vahvistaa löydökset. Jos vain välikarsinan imusolmukkeet ovat suurentuneet, tehdään mediastinoskopia tai Chamberlainin toimenpide (rajoitettu vasemman ylärintakehän torakotomia, joka mahdollistaa välikarsinan imusolmukkeen biopsian medianoskoopilla). Myös TT-ohjattua biopsiaa voidaan suositella lymfooman diagnosoimiseksi.

Täydellinen verenkuva, ESR, alkalinen fosfataasi sekä maksan ja munuaisten toimintakokeet on tehtävä. Muita testejä on tehtävä käyttöaiheesta riippuen (esim. magneettikuvaus selkäydinoireiden varalta, luuston kuvaus ossalgian varalta).

Biopsia paljastaa Reed-Sternbergin soluja (suuria binokulaarisia soluja) tyypillisessä heterogeenisessä soluinfiltraatissa, joka koostuu histiosyyteistä, lymfosyyteistä, monosyyteistä, plasmasoluista ja eosinofiileistä. Klassisella Hodgkinin lymfoomalla on neljä histologista alatyyppiä; on myös lymfosyyttien hallitsema tyyppi. Tietyt Reed-Sternbergin solujen antigeenit voivat auttaa erottamaan Hodgkinin lymfooman NHL:stä ja klassisesta Hodgkinin lymfoomasta, jossa on lymfosyyttien hallitsema tyyppi.

Muissa testeissä voidaan havaita poikkeavuuksia, mutta niillä on vain vähän diagnostista arvoa. Yleisessä verikokeessa voi näkyä lievä polymorfonukleaarinen leukosytoosi. Lymfopeniaa havaitaan joskus varhaisessa vaiheessa, ja se pahenee taudin edetessä. Eosinofiliaa ja trombosytoosia voi esiintyä 20 %:lla potilaista. Anemia, usein mikrosyyttinen, kehittyy yleensä taudin edetessä. Anemialle on ominaista heikentynyt raudan uudelleenkäyttö ja alhaiset seerumin rautapitoisuudet, alhainen raudansitomiskyky ja kohonnut luuytimen rautapitoisuus. Pansytopenia kehittyy luuytimen infiltraation yhteydessä, mikä on tyypillistä imukudoksen vähenemiselle. Hypersplenismiä voi esiintyä potilailla, joilla on huomattava splenomegalia. Seerumin alkalinen fosfataasi voi olla koholla, mutta tämä ei aina tarkoita maksan tai luuytimen osallisuutta. Kohonneet leukosyyttien alkalisen fosfataasin, seerumin haptoglobiinin, ESR:n ja muiden akuutin vaiheen indikaattoreiden pitoisuudet heijastavat yleensä taudin aktiivisuutta.

Hodgkinin lymfooman histologiset alatyypit (WHO:n luokitus)

Histologinen tyyppi	Morfologiset piirteet	Immunofenotyyppi	Kohdattavuus
Klassinen
Nodulaarinen skleroosi	Tiheä sidekudos Hodgkinin kyhmyjen ympärillä	CD15, CD30	67 %
Sekasolu	Kohtalainen määrä Reed-Sternbergin soluja ja sekainfiltraattia	CD30	25 %
Lymfoidinen vallitsevuus	Vähän Reed-Sternbergin soluja, paljon B-soluja, retikulaarinen skleroosi	CD30
Imusolmukkeiden ehtyminen	Lukuisia Reed-Sternbergin soluja ja voimakasta fibroosia	CD30	Harvoin
Nodulaarinen lymfoididominanssityyppi
	Vähän neoplastisia soluja (L- ja H-soluja), paljon pieniä B-soluja, nodulaarisia piirteitä	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Hodgkinin lymfooman hoito

Taudin vaiheissa IA, IIA, IB tai IIB olevien potilaiden hoito suoritetaan yleensä kemoterapialla yhdistettynä sädehoitoon. Tällainen hoito johtaa 80 %:n potilaista toipumiseen. Potilailla, joilla on pääasiallinen kasvainmassa välikarsinassa, kemoterapian kesto voi olla pidempi ja ennen sädehoidon aloittamista käytetään erilaisia kemoterapiahoitoja.

Vaiheen IIIA tautia hoidetaan yleensä yhdistelmäkemoterapialla, johon voi liittyä sädehoitoa primaariseen leesioon. Parantuminen saavutetaan 75–80 %:ssa tapauksista.

Vaihe IIIB vaatii polykemoterapiaa, joskus yhdistettynä sädehoitoon. Pelkkä sädehoito ei johda parantumiseen. Toipuminen saavutetaan 70–80 %:ssa tapauksista.

Vaiheissa IVA tai IVB käytetään polykemoterapiaa ABVD-hoidon mukaisesti [doksorubisiini (adriamysiini), bleomysiini, vinblastiini, dakarbatsiini], mikä johtaa täydelliseen remissioon 70–80 %:lla potilaista ja 10–15 vuoden taudittomaan eloonjäämiseen 50 %:lla potilaista. MOPP-hoitoa [mekloretamiini, vinkristiini (Oncovin), prokarbatsiini, prednisoloni] ei enää käytetä sivuvaikutusten, kuten sekundaarisen anemian, vuoksi. Seuraavat lääkkeet ovat myös tehokkaita: nitrosoureat, ifosfamidi, sisplatiini tai karboplatiini, etoposidi. Lupaava lääkeyhdistelmä on Stanford V, 12 viikon kemoterapiahoito. Potilailla, jotka eivät saavuta täydellistä remissiota tai joiden tauti uusiutuu 12 kuukauden kuluessa, on huono ennuste. Potilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoon reagoimaton sairaus ja jotka ovat reagoineet kemoterapiaan, autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto voi olla tehokas.

Hodgkinin taudin hoidon komplikaatiot

MORR-tyyppisten hoitojen kaltaiset kemoterapiahoidot lisäävät sekundaarisen leukemian riskiä, joka kehittyy yleensä 3 vuoden kuluttua. Kemoterapia ja sädehoito lisäävät pahanlaatuisten kiinteiden kasvainten (esim. rintasyöpä, ruoansulatuskanavan syöpä, keuhkosyöpä, pehmytkudossarkooma) riskiä. Mediastinaalisen sädehoidon myötä sepelvaltimoiden ateroskleroosiriski kasvaa. Rintasyövän riski kasvaa naisilla 7 vuotta lähialueiden imusolmukkeiden sädehoidon päättymisen jälkeen.

Hodgkinin lymfooma. Seuranta hoidon päättymisen jälkeen

Luokka	Ohjelmoida
Lääkärintarkastus, täydellinen verenkuva, verihiutaleet, lasko, veren kemia	Ensimmäiset 2 vuotta - 3-4 kuukauden kuluttua, 3-5 vuotta - 6 kuukauden kuluttua, > 5 vuotta - 12 kuukauden kuluttua
Keuhkoröntgen jokaisella käynnillä, jos rintakehän tietokonetomografiaa ei ole tehty	Ensimmäiset 2 vuotta - 3 kuukauden kuluttua, 3-5 vuotta - 6 kuukauden kuluttua, > 5 vuotta - 12 kuukauden kuluttua
Rintakehän elinten tietokonetomografia (CT)	Ensimmäiset 2 vuotta – 6–8 kuukauden kuluttua, 3–5 vuotta – 12 kuukauden kuluttua, yli 5 vuotta, jos röntgenkuvauksessa havaitaan poikkeavuuksia
Vatsaontelon ja lantion elinten KG	Vaiheet I ja II: ensimmäiset 5 vuotta vuosittain, muut vaiheet: ensimmäiset 2 vuotta 6 kuukauden välein, 3–5 vuotta - vuosittain
Kilpirauhashormonitasot	Kuuden kuukauden välein kaulan sädehoidon jälkeen
Vuosittainen mammografia 7 vuotta hoidon jälkeen	Kun alle 30-vuotiaille potilaille annetaan sädehoitoa pallean yläpuolelle
Vuosittainen mammografia alkaen 37-vuotiaana	Pallean yläpuoliseen sädehoitoon yli 30-vuotiaille potilaille

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hodgkinin lymfooman ennuste

Hodgkinin lymfoomassa taudin uusiutumattomuus viiteen vuoteen katsotaan parantuneeksi; uusiutuminen viiden vuoden jälkeen on erittäin harvinaista. Kemoterapia sädehoidon kanssa tai ilman mahdollistaa parantumisen yli 75 %:lla äskettäin diagnosoiduista potilaista. Hoitovaihtoehdon valinta on melko monimutkainen ja riippuu taudin vaiheesta.