Fenyyliketonuria

Fenyyliketonuria on kliininen kehitysvammaisuusoireyhtymä, johon liittyy kognitiivisia ja käyttäytymiseen liittyviä häiriöitä, jotka johtuvat kohonneista veren fenyylialaniinipitoisuuksista. Ensisijainen syy on fenyylialaniinihydroksylaasin puutteellinen aktiivisuus. Diagnoosi perustuu korkeisiin fenyylialaniinipitoisuuksiin ja normaaleihin tai mataliin tyrosiinipitoisuuksiin. Hoitona on elinikäinen vähäfenyylialaniinin ruokavalio. Ennuste on erinomainen, jos diagnoosi tehdään oikea-aikaisesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mikä aiheuttaa fenyyliketonurian?

Fenyyliketonuria on yleisintä valkoisilla ja suhteellisen harvinaista aškenazijuutalaisilla, kiinalaisilla ja mustilla. Perintötapa on autosomaalisesti peittyvä; esiintyvyys on noin 1/10 000 syntymästä valkoisilla.

Ylimääräinen ruokavalion fenyylialaniini (eli se, jota ei käytetä proteiinisynteesiin) muuttuu normaalisti tyrosiiniksi fenyylialaniinihydroksylaasin avulla; tetrahydrobiopteriini (BH4) on tämän reaktion välttämätön kofaktori. Jos fenyylialaniinihydroksylaasi on puutteellinen tai puuttuu kokonaan yhden tai useamman mutaation seurauksena, ruokavalion fenyylialaniini kertyy; kohonneista fenyylialaniinipitoisuuksista eniten kärsivät aivot heikentyneen myeliinin vuoksi. Osa ylimääräisestä fenyylialaniinista muuttuu fenyyliketoneiksi, jotka erittyvät virtsaan, mistä johtuu nimitys fenyyliketonuria. Entsyymipuutoksen aste ja siten hyperfenyylialaninemian vaikeusaste vaihtelevat potilaiden välillä riippuen kyseisestä mutaatiosta.

Fenyyliketonurian oireet

Useimmat lapset syntyvät normaaleina, mutta heille kehittyy fenyyliketonurian oireita hitaasti useiden kuukausien aikana fenyylialaniinin asteittaisen kertymisen vuoksi. Hoitamattoman fenyyliketonurian tunnusmerkki on vaikea kehitysvammaisuus. Lapsilla on myös vaikeaa hyperaktiivisuutta, kävelyhäiriöitä ja psykoosia sekä epämiellyttävä, hiiren haju, joka johtuu fenyylietikkahapon (fenyylialaniinin hajoamistuote) erittymisestä virtsaan ja hikeen. Potilailla on myös taipumus olla vaaleampi iho, hiukset ja silmät kuin terveillä perheenjäsenillä, ja joillekin voi kehittyä ihottuma, joka muistuttaa infantiilia ekseemaa.

Fenyyliketonurian muodot

Vaikka käytännössä kaikki (98–99 %) fenyyliketonuriatapaukset johtuvat fenyylialaniinihydroksylaasin puutoksesta, fenyylialaniini voi kertyä myös, jos BH4:ää ei syntetisoida dehydrobeptoriinisyntetaasin puutoksen vuoksi tai sitä ei regeneroida dihydropteridiinireduktaasin puutoksen vuoksi. Lisäksi, koska BH4 on myös kofaktori tyrosiinihydroksylaasille, joka osallistuu dopamiinin ja serotoniinin synteesiin, BH4:n puutos heikentää välittäjäaineiden synteesiä aiheuttaen neurologisia oireita, jotka eivät ole riippuvaisia fenyylialaniinin kertymisestä.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Fenyyliketonurian diagnoosi

Yhdysvalloissa ja monissa kehittyneissä maissa kaikille vastasyntyneille tehdään fenyyliketonurian seulonta 24–48 tuntia syntymän jälkeen käyttämällä jotakin useista veriseulontamenetelmistä. Jos saadaan poikkeavia tuloksia, diagnoosi vahvistetaan mittaamalla suoraan fenyylialaniinitaso. Klassisessa fenyyliketonuriassa potilaiden fenyylialaniinitasot ovat usein yli 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Osittaisessa puutoksessa fenyylialaniinitasot ovat yleensä alle 8–10 mg/dl, jos vauva noudattaa normaalia ruokavaliota (yli 6 mg/dl:n tasot osoittavat hoidon tarpeen); klassisen fenyyliketonurian erotusdiagnoosi edellyttää maksan fenyylialaniinihydroksylaasiaktiivisuustestiä, joka osoittaa 5–15 %:n tasot normaalista, tai mutaatioanalyysiä, joka tunnistaa lieviä mutaatioita geenissä. BH4-puutos erotetaan muista PKU:n muodoista kohonneilla biopteriini- tai neopteriinitasoilla virtsassa, veressä tai aivo-selkäydinnesteessä tai kaikissa näissä; tämän muodon havaitseminen on tärkeää, koska PKU:n tavanomainen hoito ei estä aivovaurioita näissä tapauksissa.

Perheiden lapsilla, joilla on positiivinen sukuhistoria, fenyyliketonuria voidaan havaita synnytyksen aikana suoralla mutaatiotestillä istukkasolunäytteenoton tai lapsivesipunktion jälkeen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fenyyliketonurian hoito

Hoito koostuu elinikäisestä fenyylialaniinin rajoittamisesta ruokavaliossa. Kaikki luonnolliset proteiinit sisältävät noin 4 % fenyylialaniinia, joten ruokavalion tulisi sisältää vähäproteiinisia ruokia (esim. hedelmiä, vihanneksia, tiettyjä viljoja); fenyylialaniinin poistamiseksi käsiteltyä proteiinihydrolysaattia; ja aminohapposeoksia, jotka eivät sisällä fenyylialaniinia. Esimerkkejä kaupallisista fenyylialaniinittomista tuotteista ovat XPhe-tuotteet (XP Analog imeväisille, XP Maxamaid 1–8-vuotiaille lapsille, XP Maxamum yli 8-vuotiaille lapsille); Phenex I ja II; PhenilFree I ja II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (erilaisia); Loflex; PlexylO. Pieni määrä fenyylialaniinia tarvitaan kasvuun ja aineenvaihduntaan; sitä täydennetään mitatuilla annoksilla luonnollista proteiinia maidon tai vähäproteiinisten tuotteiden muodossa.

Veren fenyylialaniinipitoisuuksien säännöllinen seuranta on tarpeen; suositeltu taso on 2–4 mg/dl (120–240 μmol/l) alle 12-vuotiaille lapsille ja 2–10 mg/dl (120–600 μmol/l) yli 12-vuotiaille lapsille. Ravitsemussuunnittelu ja -hoito tulisi aloittaa hedelmällisessä iässä oleville naisille ennen raskautta lapsen hyvän tuloksen varmistamiseksi.

BH4-puutosta sairastavilla lapsilla hoitoon kuuluu myös tetrahydrobiopteriini 1–5 mg/kg suun kautta 3 kertaa päivässä; levodopa, karbidopa sekä 5OH-tryptofaani ja foolihappo 10–20 mg suun kautta kerran päivässä dihydropteridiinireduktaasin puutoksen tapauksissa. Hoidon tavoitteet ja lähestymistavat ovat kuitenkin samat kuin fenyyliketonurian hoidossa.

Mikä on fenyyliketonurian ennuste?

Jos riittävä hoito aloitetaan ensimmäisinä elinpäivinä, fenyyliketonuriaa ei kehity. 2–3 vuoden iän jälkeen aloitettu fenyyliketonurian hoito voi olla tehokasta vain vaikean hyperaktiivisuuden ja vaikeasti hoidettavien kohtausten hallinnassa. Lapsilla, joiden äidit ovat saaneet huonosti hoitotasapainoon fenyyliketonurian (eli joilla on korkeat fenyylialaniinipitoisuudet) raskauden aikana, on suuri riski kehittää mikrokefalia ja kehitysviiveitä.