Peniksen syövän tarkkaa syytä ei ole täysin selvitetty. Tiedetään, että smegman ja kuorittujen epiteelisolujen bakteerien hajoamistuotteiden aiheuttama esinahkapussin ihon krooninen ärsytys on haitallista, joten ympärileikatuilla miehillä on pienempi todennäköisyys sairastua peniksen syöpään kuin miehillä, joilla on säilynyt esinahka.