Peniksen syövän kehittymisen tarkka syy ei ole täysin vakiintunut. Tiedetään, että negatiivinen rooli kroonista ärsytystä iholla esinahka smegma ja tuotteiden bakteerien hajoaminen irtoavan epiteelisolujen, joten saavilla miehillä ympärileikkaus, todennäköisyys sairastua peniksen syöpä on alhaisempi kuin miesten kanssa esinahan tallennettu.