Aivojen Lissencephaly

Orgaanisista aivopatologioista erottuu sellainen synnynnäinen poikkeama aivojen kehityksessä kuin lissenkefalia, jonka ydin on sen pallonpuoliskojen aivokuoren melkein sileällä pinnalla - riittämätön määrä mutkia ja uria. [1]

Konvoluutioiden täydellisessä puuttuessa agiria määritetään, ja useiden leveiden litteiden konvoluutioiden läsnäoloa kutsutaan pachigiriaksi. Näillä vikoilla, kuten joillakin muilla aivojen pelkistysdeformaatioilla, ICD-10: ssä on koodi Q04.3.

Epidemiologia

Harvinaisten sairauksien tilastojen mukaan lissencephaliaa esiintyy 1-1,2 tapausta 100 tuhatta vastasyntynyttä kohden. [2], [3]

Joidenkin raporttien mukaan jopa 25-30% klassisen lissencephalyn tapauksista havaitaan Miller-Dickerin oireyhtymää sairastavilla lapsilla; melkein 85%: lla potilaista on pistemutaatioita ja LIS1- ja DCX-geenien deleetioita. [4]

Geneettiset tutkimukset 17 geenistä, jotka liittyivät lissenkefaliaan, osoittivat, että LIS1-mutaatio tai deleetio muodostaa 40% potilaista ja 23% liittyy DCX-mutaatioon, jota seuraa TUBA1A (5%) ja DYNC1H1 (3%). [5]

Syyt lissencephaly

Kaikki tunnetut syyt aivokuoren (cortex cerebri) muodostumiseen melkein tai kokonaan ilman mutkia ja uria, jotka lisäävät ihmisen aivojen "työskentelyaluetta" ja tarjoavat keskushermoston "suorituskyvyn", liittyvät sen perinataalisiin häiriöihin kehitystä. Toisin sanoen lissencephaly kehittyy sikiöön. [6]

Epäonnistuminen sikiön aivokuoren kerrosten muodostumisessa lissenkefaliasta on seurausta sitä muodostavien hermosolujen epänormaalista muuttoliikkeestä tai tämän prosessin ennenaikaisesta pysähtymisestä. 

Tämä aivokuoren histogeneesin kannalta tärkein prosessi tapahtuu useissa vaiheissa 7-18 viikon raskauden aikana. Ja kun otetaan huomioon sen lisääntynyt herkkyys geneettisille mutaatioille sekä erilaisille negatiivisille fysikaalisille, kemiallisille ja biologisille vaikutuksille, mikä tahansa poikkeama normista voi johtaa neuronien väärään lokalisointiin mahdollistaen paksunnetun aivokuoren harmaata ainekerroksen muodostumisen tyypillinen rakenne. [7]

Joissakin tapauksissa lasten lissencephaly liittyy Miller-Dickerin, Walker-Warburgin tai Norman-Robertsin oireyhtymiin.

Lue myös -  Aivojen epämuodostumat

Riskitekijät

Joidenkin geenien mutaatioiden lisäksi riskitekijöitä sellaisen lapsen saamiseksi, jolla on niin vakava vika, ovat sikiön hapen nälkä (hypoksia); riittämätön aivojen tarjonta verellä (hypoperfuusio); akuutti aivoverenkierron häiriö perinataalisen aivohalvauksen muodossa; istukan patologia; raskaana olevan naisen virusinfektiot (mukaan lukien TORCH); [8]ongelmat yleisessä aineenvaihdunnassa ja kilpirauhasen toiminnassa; tupakointi, alkoholi, psykotrooppiset ja huumausaineet; useiden huumeiden käyttö; lisääntynyt taustasäteily. [9]

Synnyssä

Kaikilla lissencephalian tapauksilla ei ole patogeneesi johtuen kromosomaalisista poikkeavuuksista ja geenimutaatioista. Mutta tunnetaan joitain geenejä, jotka koodaavat proteiineja, joilla on tärkeä rooli neuroblastien ja neuronien oikeassa liikkumisessa radiaalisen glian soluja pitkin - aivokuoren muodostumisen kannalta. Ja näiden geenien mutaatiot johtavat tähän patologiaan. [10]

Nämä ovat erityisesti satunnaisia mutaatioita (ilman perinnöllisyyttä) kromosomissa 17 olevalla LIS1-geenillä, joka säätelee mikrotubulusten dyneiinin sytoplasman moottoriproteiinia, sekä X-kromosomissa olevan DCX-geenin, joka koodaa duplekortiiniproteiinia (lissencephalin-X).. [11]Ensimmäisessä tapauksessa asiantuntijat määrittelevät klassisen lissencephalyn (tyyppi I), toisessa - X-sidoksissa. [12]

Kun fosfoproteiinifilamiini 1 koodaava FLN1-geeni poistetaan, hermosolujen kohdennetun migraation prosessi ei välttämättä käynnisty lainkaan, mikä johtaa kouristusten täydelliseen puuttumiseen (agiria). [13]

CDK5-geenin mutaatiot, jotka koodaavat kinaasientsyymiä, joka on solunsisäisen aineenvaihdunnan katalysaattori, säätelevät solusykliä keskushermoston neuroneissa ja varmistavat niiden normaalin migraation aivorakenteiden synnytyksen aikana.

Epänormaalit muutokset RELN-geenissä kromosomissa 7, jotka aiheuttavat vikoja aivopuolipallojen gyrusissa Norman-Robertsin oireyhtymässä, johtavat solunulkoisen glykoproteiinireelin puuttumiseen, mikä on välttämätöntä hermosolusolujen migraation ja paikannuksen säätelemiseksi aivokuoren kehitys. [14],  [15], [16]

ARX-geeni koodaa homeobox-proteiinia, joka ei liity aristaleeneihin, joka on transkriptiotekijä, jolla on tärkeä rooli etuaivoissa ja muissa kudoksissa. [17]Lapsilla, joilla on ARX-mutaatio, on muita oireita, kuten aivojen puuttuminen (corpus callosumin ageneesi), epänormaalit sukuelimet ja vaikea epilepsia. [18], [19]

Useat geenit on liitetty lissencephalyyn. Nämä geenit ovat VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A ja CDK5.[20]

Sytomegalovirukseen (CMV) liittyy lissenkefalian kehittyminen sikiön aivojen vähentyneen verenkierron vuoksi. CMV-infektion vakavuus riippuu raskauden pituudesta. Varhainen infektio aiheuttaa todennäköisemmin lissencephaliaa, koska hermosolujen muuttoliike tapahtuu raskauden alkuvaiheessa.[21]

Lisäksi tämän poikkeaman esiintymismekanismi sisältää epätäydellisen tai myöhemmän pysäyttämisen hermosolujen liikkumisesta periventrikulaarisesta generatiivisesta vyöhykkeestä aivokuoreen. Ja tällaisissa tapauksissa kehittyy joko epätäydellinen lissencephaly tai pachigiria, joissa muodostuu useita leveitä uria ja mutkia (mutta suurin osa niistä puuttuu).

Oireet lissencephaly

Ensimmäiset merkit tästä patologiasta (jos aiemmin nimettyjä oireyhtymiä ei ole) eivät välttämättä näy heti syntymän jälkeen, mutta puolitoisen tai kahden kuukauden kuluttua. Ja useimmiten havaitaan tällaisia lissencephalyn kliinisiä oireita, kuten:

• lihasten hypotensio, usein yhdistettynä spastiseen halvaukseen;
• kouristukset ja yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset (opisthotonuksen muodossa);
• syvä henkinen hidastuminen ja kasvun hidastuminen;
• neurologisten ja motoristen toimintojen rikkominen.

Nielemisvaikeudet vaikeuttavat lapsen ruokkimista. [22]

Suuri aste neuromotorisista häiriöistä ilmenee usein tetraplegia - kaikkien raajojen halvaus. Käsien, sormien tai varpaiden muodonmuutokset ovat mahdollisia.

Norman-Robertsin oireyhtymässä, jolla on tyypin I lissencephaly, havaitaan kraniofaciaaliset poikkeavuudet: vaikea mikrokefalia, matala otsan kaltevuus ja ulkoneva leveä nenäsilta, leveät silmät (hyperterlorismi), leukojen alikehitys (micrognathia). [23]

Miller-Dickerin oireyhtymällä voi olla myös epänormaalin pieni pään koko, leveä, korkea otsa ja lyhyt nenä, temppelien syvennykset (bitemporaaliset syvennykset) ja matalat, epämuodostuneet korvat.

Vaikealle lissencephaly-oireyhtymälle on ominaista mikrokefalia, silmämunien pienentynyt koko (microphthalmia) yhdessä verkkokalvon dysplasian, obstruktiivisen hydrokefalian ja corpus callosumin puuttumisen tai hypoplasian kanssa. 

Komplikaatiot ja seuraukset

Tämän poikkeaman komplikaatioiden joukossa asiantuntijat kutsuvat heikentynyttä nielemisfunktiota (dysfagiaa) ja gastroesofageaalista refluksia; tulenkestävä (hallitsematon) epilepsia; usein ylähengitysteiden infektiot; keuhkokuume (mukaan lukien krooninen aspiraatio).

Lissenkefalia sairastavilla vauvoilla voi olla synnynnäisiä orgaanisia sydänongelmia eteisen väliseinän vian tai monimutkaisen sydänvian muodossa syanoosilla (Fallot's tetralogy). [24]

Postnataalisen kehityshäiriön seuraukset ovat useimmissa tapauksissa kuolemaan johtavia 24 kuukauden kuluessa syntymästä.

Diagnostiikka lissencephaly

Diagnoosi alkaa vauvan fyysisestä tutkimuksesta, vanhempien historiasta sekä raskauden ja synnytyksen historiasta.

Raskauden aikana sikiön solunulkoiset DNA-testit, lapsivesitutkimus tai kuorion villanäytteenotto voidaan tarvita. [25]Lisätietoja on kohdassa -  synnynnäisten sairauksien synnytyksen diagnoosi

Instrumentaalista diagnostiikkaa käytetään aivorakenteiden visualisointiin ja niiden toimintojen arviointiin:

• aivojen tietokonetomografia ;
• aivojen magneettikuvaus (MRI) ;
• elektroencefalogrammi (EEG). [26]

Raskauden aikana sikiön ultraäänitutkimuksessa voidaan epäillä 20-21 viikon kuluttua tapahtuvaa lissencephaliaa ilman parieto-niskakyhmän ja kannustimen uria ja aivojen sylvian uran poikkeavuuksia.

Differentiaalinen diagnoosi

Differentiaalinen diagnoosi muiden synnynnäisten aivovikojen oireyhtymien kanssa suoritetaan.

Lissencephaly-tyyppejä on yli 20, joista suurin osa kuuluu kahteen pääluokkaan: klassinen lissencephaly (tyyppi 1) ja mukulakivinen lissencephaly (tyyppi 2). Jokaisella luokalla on samanlaiset kliiniset ilmenemismuodot, mutta erilaiset geneettiset mutaatiot.[27]

Aivojen tutkiminen tyypin I lysenkefaliasta osoittaa aivokuoren neljällä kerroksella kuuden sijasta, kuten normaaleilla potilailla, kun taas tyypin 2 lysenkefaliassa aivokuori on organisoitumaton ja näyttää paakkuiselta tai nodulaariselta aivokuoren täydellisen siirtymisen vuoksi klustereissa. Aivokuoren neuronit, jotka on erotettu gliomesenchymal-kudoksella. Potilailla oli myös lihasten ja silmien poikkeavuuksia. 

1. Klassinen lissencephaly (tyyppi 1):
   • LIS1: Eristetty lisensefalia ja Miller-Dickerin oireyhtymä (lissenkefalia, joka liittyy kasvojen dysmorfismiin). [28]
   • LISX1: DCX-geenimutaatio. Verrattuna LIS1-mutaatioiden aiheuttamaan lissencephalyyn DCX: ssä on kuusikerroksinen kuori neljän sijasta.
   • Eristetty lissencephaly ilman muita tunnettuja geneettisiä vikoja
2. Lissencephalyn päällystekivet (tyyppi 2):
   • Walker-Warburgin oireyhtymä
   • Fukuyaman oireyhtymä
   • Lihasten, silmien ja aivojen sairaus
3. Muita tyyppejä ei voida sijoittaa kahteen edellä mainittuun ryhmään:
   • LIS2: Norman-Robertsin oireyhtymä, samanlainen kuin tyypin I lysencephaly tai Miller-Dicker -oireyhtymä, mutta ilman 17. Kromosomin poistamista.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisenkefalia: Tämä on yhdistelmä normaalin aivokuoren taittumisen ja epänormaalin pienen pään puuttumista. Vauvoilla, joilla on normaali lissencephaly syntymähetkellä, on normaali pään koko. Lapsilla, joilla on pienempi pään koko syntymän yhteydessä, diagnosoidaan yleensä mikrolysencefalia.

On myös tärkeää erottaa lysencephaly ja polymicrogyria, jotka ovat erilaisia aivojen epämuodostumia.

Hoito lissencephaly

Lissencephaly viittaa parantumattomiin orgaanisiin virheisiin, joten vain tukeva ja oireenmukainen hoito on mahdollista. [29]

Ensinnäkin tämä on antikonvulsanttien ja epilepsialääkkeiden käyttö sekä gastrostomiputken asentaminen mahaan (jos lapsi ei pysty nielemään itse). Hieronta on hyödyllistä.

Vaikeassa vesipäässä aivo-selkäydinneste poistetaan.

Ennaltaehkäisy

Asiantuntijat suosittelevat, että tulevat vanhemmat hakevat geneettistä neuvontaa ja raskaana olevat naiset - ilmoittaudu ajoissa synnytyslääkäreille ja gynekologeille ja käy läpi kaikki rutiinitutkimukset.

Ennuste

Lissencefaliaa sairastavien lasten ennuste riippuu sen asteesta, mutta useimmiten lapsen henkinen kehitys ei ylitä neljän tai viiden kuukauden tasoa. Ja kaikki lapset, joilla on tällainen diagnoosi, kärsivät vakavista psykomotorisista häiriöistä ja vaikeasta epilepsiasta. [30]

NINDS: n (American National Institute of Neurological Diseases and Stroke) mukaan lissenkefalian suurin elinajanodote on noin 10 vuotta.