Idiopaattinen fibrosoiva alveoliitti: syyt ja patogeneesi

Idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin syyt

Idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin syitä ei ole täysin selvitetty. Seuraavista mahdollisista etiologisista tekijöistä keskustellaan parhaillaan:

• virusinfektio - ns. Latentti, "hitaat" virukset, ensisijaisesti hepatiitti C -virus ja ihmisen immuunikatovirus. Myös adenovirusten mahdollinen rooli, Epstein-Barr-virus (Egan, 1995), oletetaan olevan. On näkökulman kaksoisrooli virusten kehittämisessä idiopaattisen fibrosoiva alveoliitti - virukset ovat ensisijainen laukaisee keuhkojen kudosvaurio ja lisäksi on virusreplikaation jo vahingoittunutta kudosta, mikä luonnollisesti myötävaikuttaa sairauden etenemistä. On myös todettu, että virukset ovat vuorovaikutuksessa solujen kasvua säätelevien geenien kanssa ja stimuloivat siten kollageenituotantoa, fibroosyyttien muodostumista. Virukset voivat myös lisätä jo olemassa olevaa kroonista tulehdusta;
• ympäristö- ja ammatilliset tekijät - on näyttöä viestintä idiopaattinen fibrosoiva alveoliitti kanssa pitkäaikainen altistuminen työssä puupölylle ja metalli, messinki, lyijy, teräs, tietyntyyppisten epäorgaaninen pöly - asbestia, silikaatti. Äärettömän etiologisten tekijöiden etiologista roolia ei ole suljettu pois. Kuitenkin, on korostettava, että edellä mainitut ammatillinen tekijät aiheuttavat pneumokonioosi, ja suhteessa akuutti interstitiaalipneumoniitti voidaan luultavasti pitää alkaa (laukaista) tekijät;
• geneettinen alttius - tämän tekijän roolia vahvistaa taudin perhemuotojen esiintyminen. Oletetaan, että perusta on geneettinen taipumus akuutti interstitiaalipneumoniitti on perinnöllinen polymorfismi geenejä, jotka koodaavat proteiineja, jotka liittyvät käsittelyyn ja prezentatsiiantigenov T-lymfosyytit. Viime vuosina kehitys idiopaattisen fibrosoiva alveoliitti suuri rooli geenivirhe - pulaa a1-antitrypsiinin (se edistää hajoaminen mezhalveolyarnyh väliseinät, interstitiaalinen kudos, kehittäminen keuhkolaajentuma), ja lasku suppressori-T-funktio T-lymfosyyttien (joka suosii kehittäminen autoimmuunireaktiot).

Idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin patogeneesi

Idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin pääasialliset patologiset prosessit ovat interstitiaalisen keuhkokudoksen diffuusi tulehdus ja voimakkaan ja laajalle levinneen fibroottisen prosessin kehittyminen.

Keuhkojen interstitiaalinen kudos - sidekudoksen matriisin keuhkorakkuloiden seinämien, joka koostuu pääasiassa tyypin I kollageenia ja ympäröivät epiteelin ja endoteelin tyvikalvon. Alveolaariset seinät ovat tavallisia kahdelle vierekkäiselle alveolille, alveolaarinen epiteeli peittää seinän kahdelta puolelta. Näiden kahden levyn välille on epiteelisolujen interstitium, jotka on järjestetty nippua kollageenin, retikulumissa ja joustavien kuitujen ja solut - histiosyytit, lymfosyytit, polymorfonukleaarisia leukosyyttejä, fibroblastit ja verkon kapillaarisuonien. Alveolaarinen epiteeli ja kapillaarien endoteeli ovat perusmembraanissa.

Tällä hetkellä tunnetaan idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin tärkeimmät patogeneettiset tekijät.

Pysyvien autoimmuuniprosessien kehittyminen keuhkojen interstitiumissa

Alveolien ja interstitiaalisen keuhkokudoksen solumembraanien tuntemattoman etiologisen tekijän vaikutuksen alaisena tapahtuu antigeenin ilmentyminen. Seuraavat voivat toimia autoantigeeneinä:

• 70-90 kDa: n painoisen keuhkokudoksen proteiini. Se on paikallistettu alveolien epiteelisoluissa, erityisesti tyypin 2 alveo- lipyytteillä;
• alkuperäisen kollageenin.

Autoantigeeneihin tuotetaan vasta-aineita. 80%: lla idiopaattista fibrosoivaa alveoliittia sairastavien potilaiden veressä havaitaan autovasta-aineita keuhkokudoksen proteiineihin ja kollageeneihin I, P, III ja IV. Lisäksi keuhkoihin muodostuu immuunikomplekseja (autoantigeenit + autovasta-aineet), immunologinen tulehdusprosessi kehittyy keuhkojen interstitiumissa, jatkuvan virtauksen hankkimiseksi.

Alveolaaristen makrofagien proliferaatio ja aktivaatio

Tällä hetkellä alveolaarisen makrofagin katsotaan olevan tulehduksen keskeinen solu. Alveolaariset makrofagit aktivoivat immuunikompleksit ja niillä on seuraava rooli idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin kehittymisessä;

• osallistua aktiivisesti tulehduksen kehittyminen keuhkoissa interstitiaalinen kudos, tuottaa interleukiini-1 ja kemoattraktantti neutrofiilien, mikä aiheuttaa niiden kertymistä ja aktiivisuuden lisääntyminen, sekä osoittamalla leukotrieeni B4, jossa lausutaan pro-inflammatorisia vaikutuksia;
• edistää fibroblastien ja muiden mesenkymaalisten solujen kasvua ja lisääntymistä, fibroosin kehittymistä interstitiaalisessa keuhkokudoksessa. Alveolaariset makrofagit vapauttavat kasvutekijät (verihiutale, insuliinin kaltainen kasvutekijä, transformoiva kasvutekijä) sekä fibronektiini. Kasvutekijöiden vaikutuksen alaisena on fibroblastien aktivaatio ja lisääntyminen, fibronektiinillä on kemotaktinen vaikutus fibroblasteihin. Aktivoidut fibroblastit synnyttävät voimakkaasti kollageenimatriisia, elastiinia, proteolyyttisten entsyymien inhibiittoria ja siten aiheuttavat fibroosin kehittymistä;
• Erota happiradikaalit, joilla on haitallinen vaikutus keuhkojen parenkyymiin.

Neutrofiilisten leukosyyttien, eosinofiilien, syöttösolujen aktivaatio ja proliferaatio

Alveolaaristen makrofagien aktivaation lisäksi muiden solujen aktivaatio ja proliferaatio, joilla on tärkeä rooli ELISA: n patogeneesissä:

• aktivointi neutrofiilien leukosyyttien - neutrofiilit kertyvät keuhkorakkuloiden väliseiniä, itse suoraan keuhkorakkuloihin, niitä pidetään merkittävä efektorisolujen akuutti interstitiaalinen keuhkotulehdus. Neutrofiilit vapauttavat useita haitallisia tekijöitä - proteaasit (kollagenaasi, elastaasi), happiradikaalit;
• eosinofiilien aktivointi - mukana vapauttamaan useita aineita, joilla on vaikutus haitallista ja proinflammatoristen (leukotrieenien, proteaasi, happiradikaaleja, eosinofiilien kationinen proteiini, iso emäksinen proteiini, ym.);
• kertyminen ja aktivointi - fibroosialueilla mastisolujen määrä kasvaa dramaattisesti, mikä osoittaa niiden roolin fibroosissa; Lisäksi syöpäsolut degranuliruyut ja erittävät joukon tulehduksen välittäjiä - leukotrieenejä, histamiinia, proinflammatorisia prostaglandiineja jne.

Vaurio epiteelisoluihin

Adamson et al. (1991) todettiin, että alveolaarisen epiteelin soluille aiheuttamat vahingot edistävät taustalla olevan sidekudoksen ja interstitiaalisen fibroosin kehittymistä. Tämä johtuu siitä, että yhdessä vahinko alveolocytes mennä palautuminen ja regeneratiivisen epiteelisolujen, ensisijaisesti alveolocytes tyypin 2 tuottaa fibrozogennye tekijät: transformoiva kasvutekijä, tuumorinekroositekijä ..

Lymfosyyttien osallistuminen taudin kehittymiseen ja etenemiseen

Lymfosyytit osallistuvat patogeneesiin seuraavasti:

• T-avustajien ja T-suppressoreiden välinen epätasapaino kehittyy selvästi jälkimmäisen aktiivisuuden vähenemisellä. Tämän seurauksena aktivoituu T-lymfosyyttien avustajia ja B-lymfosyyttejä, ja tämän seurauksena syntyy suotuisia olosuhteita autovasta-aineiden tuottamiseksi ja autoimmuunireaktioiden kehittymiselle;
• sytotoksiset T-lymfosyytit aktivoituvat merkittävästi; ne muodostuvat lepäävistä T-solujen esiasteista interleukiini-2: n vaikutuksella, jota tuottavat T-auttajasolut ja T-solujen erilaistumiskerroin. Aktivoidut sytotoksiset T-lymfosyytit ovat suoraan vuorovaikutuksessa autoantigeenien kanssa interstitiaalisessa kudoksessa, tukevat tulehdusprosessia ja stimuloivat fibroosin kehittymistä. T-lymfosyyttien tuottama gamma-interferoni aktivoi myös makrofageja, joiden rooli ELISA: n kehityksessä on mainittu edellä;
• lymfosyyttien rooli keuhkofibroosin kehittymisessä kasvaa. Tavallisesti lymfosyytit vapauttavat migraatiota estävän tekijän, joka estää kollageenin synteesiä 30-40%: lla. ELISA: n avulla tämän tekijän tuotantoa vähennetään merkittävästi tai lopetetaan kokonaan. Tämän lisäksi lymfosyytit tuottavat suuren määrän lymfokiineja, jotka edistävät fibroblastien proliferaatiota ja aktivoivat alveolaaristen makrofagien kykyä kollageenin syntetisoimiseksi.

Rikkomukset järjestelmässä "proteolyyttinen aktiivisuus - antiproteolyys"

Idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin osalta proteolyyttisten entsyymien suuri aktiivisuus on ominaista. Proteaasien lähteet ovat pääasiassa neutrofiilejä - ne vapauttavat kollageenin, jakautuvat kollageenin ja elastaasin. Kollagenolyyttinen aktiivisuus myös olla solujen mukana prosessissa fibroosin - keuhkorakkuloiden makrofagit, monosyytit, fibroblastit, eosinofiilit. Intensiivinen kollageenin jakautuminen, erityisesti vaikutuksen alaisena neutrofiilien kollagenaasin stimuloi parannettu resynthesis patologinen kollageenin keuhkojen interstitiaalinen kudos. Antiproteoliticheskaya järjestelmä ei pysty inaktivoimaan korkea proteaasien, erityisesti kollagenaasi, lisäksi, että inhiboiva vaikutus a1-antitrypsiinin suunnattu ensisijaisesti elastaasia, ja paljon vähäisemmässä määrin - kollagenaasilla.

Proteaasi-antiproteaasijärjestelmän epätasapainon seurauksena syntyy olosuhteita kollageenin katkaisemiseksi ja vielä enemmän fibroosin kehittymiselle interstitiaalisessa keuhkokudoksessa.

Lipidiperoksidaation aktivaatio

Lipidiperoksidaation (LPO) aktivointi on erittäin ominaista idiopaattiselle fibrosoivalle alveoliitille. Seurauksena intensiivinen lipidiperoksidaation muodostumista vapaiden happiradikaalien, peroksidit, joilla on haitallinen vaikutus keuhkokudoksessa, lisääntynyt läpäisevyys lysosomaalisten kalvojen ja helpottaa poistumista näiden proteolyyttisten entsyymien, edistää fibroosin kehittymiseen. LPO: n aktivoinnin myötä LPO: ta estävän antioksidanttijärjestelmän aktiivisuus vähenee merkittävästi.

Seurauksena edellä mainittuihin tekijöihin kehittyy patogeenisia vaurio ja tulehdus epiteeli- ja endoteelisolujen keuhkoparenkyymissä, jota seuraa fibroblastien proliferaatiota ja fibroosin kehittymiseen.

Pathomorphology

Katzensteinin nykyaikainen luokittelu (1994-1998) tunnistaa neljä morfologista muotoa:

1. Tavallinen interstitiaalikeuhkokuume - yleisin (90% kaikista tapauksista idiopaattista fibrosoiva alveoliitti). Alkuvaiheessa patologisen prosessin morfologinen kuvio on ominaista turvotus, vakava tunkeutumisen keuhkorakkuloiden seinämien lymfosyyttien, monosyyttien, plasma-solut, eosinofiilit, ja klustereiden syntymistä fibroblastien kollageenin syntetisointiin. Myöhemmissä vaiheissa taudin kuluessa vaurioitunut alveolaarinen havaittu sora proteiini, musiini, makrofagit, kolesteroli kiteitä muodostui kystinen laajennettu alalla pneumaattinen vuorattu kuution alveolaarisen epiteelin substituutio tapahtuu alveolocytes 1 alveolocytes tyypin 2 diabetes. Normaali keuhkoparenkyymistä korvataan kuituisesta sidekudosta. Makroskooppinen tutkimus paljastaa tiivisteen kutistuminen keuhkokudoksen ja maalaus "harvavalu".
2. Desquamatiivinen interstitiaalinen keuhkokuume - tämän muodon taajuus on 5% kaikista idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin muodoista. Johtaa patologinen piirre tässä muodossa on läsnä ontelossa keuhkorakkuloihin suuri määrä keuhkorakkuloiden makrofagien, keuhkorakkuloihin on vuorattu hyperplastisten alveolocytes 2 diabetes. Mezhalveolyarnyh seinät on tunkeutunut lymfosyyttejä, eosinofiilit, fibroblastit, mutta fibroosi on ilmaistu vähäisempää verrattuna muihin idiopaattinen fibrosoiva alveoliitti. Desquamatiivisen interstitiaalisen keuhkokuumeen karakterisoidaan hyvä vastaus glukokortikoidihoitoon, kuolleisuus ei ylitä 25%.
3. Akuutti interstitiaalikeuhkokuume - tässä muodossa ensimmäisen kerran kuvanneet Hamman ja Rich vuonna 1935, ja se on tässä muodossa kutsutaan nimellä näistä tutkijoista (Hammana-Rich oireyhtymä). Morfologisia muutoksia tässä muodossa tietyssä määrin muistuttavat tavallista interstitiaalinen muodossa (ilmaistuna tulehdus ja keuhkojen soluväliturvotusta, diffuusi alveolaarinen vaurio, leviämisen alveolocytes tyyppi 2, kehittäminen interstitiaalinen fibroosi). Kuitenkin tauti on ominaista vakava fulminantti kurssi, on erittäin huono ennuste, lethality saavuttaa 90%.
4. Katzenstein ja Fiorell kuvaavat epäspesifistä interstitiaalista keuhkokuumetta / fibroosia vuonna 1994 ja niillä on 5% kaikista idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin muodoista. Tämä muoto on tunnusomaista morfologisen mallin homogeenisuudelle, tulehduksen ja fibroosin voimakkuudelle keuhkojen interstitiumissa on melko yhtenäinen, so. Ovat samalla kehitysvaiheessa eikä esimerkiksi yleisin idiopaattinen fibrosoiva alveoliitti, tavallista interstitiaalikeuhkokuume, jossa tulehdus hallitsee alkuvaiheessa, myöhemmin - voimakas fibroosia. Johtunee tällaisia morfologisia ominaisuuksia, epäspesifinen interstitiaalipneumonia tunnettu subakuutti, 80%: lla potilaista stabiloitunut tai regressio patologisen prosessin, kuolleisuus on 11-17%.

Yleistäminen morfologinen kuva idiopaattinen fibrosoiva alveoliitti mahdollista, kuten on ehdotettu M. Ilkovich ja Novikova LN (1998), muutoksia keuhkoparenkyymissä tämä häiriö edustettuina kolme toisiinsa vaiheissa (vaiheet): interstitiaalinen (vähemmän alveolaarinen) turvotus , interstitiaalinen tulehdus (alveoliitti) ja interstitiaalinen fibroosi, keskielimen alveoliitti. Merkittävimmät patomorfologiset muutokset paljastuvat keuhkojen perifeerisissä (subpleuraalisissa) osissa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]