Yhdistetyn T- ja B-solujen immuunipuutos oireet

Ihmisillä vakava yhdistetty immuunipuutos kuvataan ensimmäisen kerran vuonna 1950 Sveitsissä useissa imeväisillä, joilla on lymfopenia, jotka kuolevat infektioista ensimmäisen elämänvuoden aikana. Siksi monissa vuosina kirjallisuudessa oli ilmaus "sveitsiläinen TKIN". Seuraavina vuosina on havaittu, että oireytymä sisältää useita oireyhtymiä, eri geneettisten luonne ja erilaisia perintö (X-ketjullisia 46%: ssa tapauksista ja peittyvästi periytyvä 54%). SCID: n yleinen taajuus on 1:50 000 vastasyntyneelle. Tällä hetkellä tunnetuista geneettisistä luonteeltaan noin 15 muodostaa SCID, että erojen perusteella immunologisen fenotyypin voidaan jakaa 5 ryhmään: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-T + B + NK- ja T- -B-NK.

Vakavan yhdistetyn immuunipuuton pääasialliset kliiniset oireet ovat käytännössä riippumattomia geneettisestä puutteesta. Potilaille, joilla on SCID ominaista aikaisin, ensimmäisten viikkojen ja kuukausien elämän alku kliinisten oireiden hoitoon muodossa hypoplastic imukudoksen, sitkeää ripulia, imeytymishäiriö, iho- ja limakalvojen, progressiivinen tuhoutuminen hengitysteitä. Tarttuviin aineisiin kuuluvat bakteerit, virukset, sienet, opportunistiset mikro-organismit (pääasiassa Pneumocyctis carini). Sytomegalovirusinfektiosta esiintyy muodossa interstitiaalinen keuhkokuume, hepatiitti, enterovirukset ja adenovirukset aiheuttaa meningoenkefaliitti. Hyvin osa esiintyy limakalvojen ja ihon kandidiaasissa, onyomykoosi. Karakteristinen on alueellisen ja / tai yleistyneen BCG-infektion kehittyminen rokotuksen jälkeen. Vakavien infektioiden taustalla on fyysisen ja motorisen kehityksen taantuma. On muistettava, että vaikka läsnä on oireytymä pikkulapsilla ei heti kehittää kaikkia edellä mainituista oireista, ja 2-3 kuukauden kuluttua he voivat kasvaa ja kehittyä lähes normaalisti, varsinkin kun BCG-rokotteen ei tehty. Kulkeutuvan siirto äidin lymfosyyttien reaktio voi aiheuttaa oireita "graft versus host" sairaus (GVHD), tässä tapauksessa kutsutaan äidistä GVHD. Se ilmenee pääasiassa ihon punoittavaksi tai punasoluiseksi ihottumaksi ja maksavaurioiksi.

Laboratoriotutkimuksessa useimmissa tapauksissa merkitty lymfopenia, hypogammaglobulinemia ja lymfosyyttien proliferatiivisen aktiivisuuden väheneminen. Lähes normaali lymfosyyttien määrä voi olla seurausta lymfosyyttien transplaenttisesta siirrosta äidistä. Kuten edellä mainittiin, T-lymfosyyteillä on merkittävästi vähentynyt kaikissa muodoissa oireytymä, mutta määrä ja B-lymfosyyttien toiminnalle ja NK-solujen riippuu geenivirhe taustalla SCID. Harvinaisissa tapauksissa havaitaan immunoglobuliinien normaali konsentraatio, mutta niiden puutteellinen spesifisyys johtaa humoraalisen linkin täydelliseen tehottomuuteen. Seuraavaksi tarkastelemme tiettyjä yhdistetyn immuunipuutteen eri muotoja patogeneesin ominaisuuksia.

Molekyylisten geenien ominaispiirteet erilaisten vakavien yhdistettyjen immuunipuutosten muodoista

T- B- NK-TKIN

• Retiklan dysgenesis

Verkkomainen kehityshäiriö on harvinainen oireytymä, tunnettu siitä, että heikentynyt kypsymisen myeloidi- ja lymfoidiedeltäjä- varhaisessa kehitysvaiheessa luuytimessä. Autosomaalista resessiivistä perinnettä oletetaan, mutta taudin harvinaisuuden vuoksi sitä ei ole osoitettu. Taudin molekyyligenetiikkaa ei tunneta. Taudille on ominaista vaikea lymfopenia, granulosytopenia, trombosytopenia, vakavat infektiot, jotka johtavat potilaiden varhaiseen kuolemantapaukseen.

T- B + NK- SCID

• X-yhdistetty vakava yhdistetty immuunipuutos

X-sidottu TKIN tai g-puute on yleisin muoto (yli 50% kaikista vakavien yhdistettyjen immuunipuutosten muodoista). Se kehittyy interleukiinireseptorien 2, 4, 7, 9, 15 ketjussa (CD132) yleisen geenin mutaation seurauksena. Ketjun mutaatio johtaa reseptorien estämiseen, minkä seurauksena kohdesolut eivät kykene vastaamaan vastaaviin interleukiineihin. Immunologisia häiriöitä, jotka kehittyvät näillä potilailla, on ominaista T-solujen ja NK-solujen puuttumisella ja B-solujen määrän kasvulla. T-solujen säätelyn puuttumisen seurauksena immunoglobuliinien tuotanto B-soluilla pienenee voimakkaasti.

• Jak3: n puute

Janus-Jak3-perheen tyrosiinikinaasi vaaditaan aktivointisignaalin siirtämiseksi IL2: n, 4: n, 7: n, 9: n ja 15: n kokonaisligamentilta solun ytimeen. Jak3: n puute aiheuttaa samat syvät syyt T- ja NK-solujen erilaistumiseen kuin yleinen cohosh-puute. Jak3-puutoksesta kärsivien potilaiden immunologiset poikkeavuudet ja kliiniset oireet ovat samanlaiset kuin X-sidoksissa olevan SCID: n potilaat.

• Vaje CD45

Antigeenisen T- ja B-solureseptorin signaalilähetyksestä tarvitaan Transmembrana proteiinityrosiinikinaasi CD45, joka on spesifinen hematopoieettisille soluille. CD45-geenin mutaatiot johtavat SCID: n kehittymiseen, jolle on tyypillistä T-solujen lukumäärän voimakas väheneminen, normaali B-solupitoisuus ja seerumin immunoglobuliinipitoisuuksien progressiivinen väheneminen. NK-lymfosyyttien määrä vähenee, mutta ei täysin.

T-B- NK + TKIN

• RAG1 / RAG2: n kokonaispuutos

Rekombinaation aktivoivien geenien (RAG1 ja RAG2) proteiinituotteet alkavat B- ja T-solujen erilaistumiseen tarvittavien immunoglobuliinien ja T-solureseptorien muodostumisen. Näin ollen RAG-geenien mutaatiot johtavat vaikean yhdistetyn immuunipuuton muodostumiseen. Tällä immuunipuutosmuodolla ei ole T- ja B-soluja, kun taas NK-solujen määrä on normaali. Seerumin immunoglobuliinien määrä vähenee jyrkästi.

• Radiosensitiivinen TKIN (Artemis-puute)

Vuonna 1998 godu potilailla, joilla on T-B-NK + oireytymä, joilla ei ole mutaatiota geeni RAG1 / RAG, tunnettu siitä, että suuri herkkyys ionisoivaa säteilyä ja joilla on häiriöitä talteenotto kaksijuosteisen DNA-katkosten (DNA double-säikeen katkeamisen korjaus) tunnistettiin, T- ja B- lymfosyytit tunnistavat antigeenejä käyttämällä T-solureseptorimolekyylejä (TCR) ja immunoglobuliineja. Näiden reseptorien antigeenispesifiset alueet koostuvat kolmesta segmentistä: V- (muuttuja), D (lajike) ja J (yhdistäminen). Polymorfismi antigeenispesifisten TCR ja immunoglobuliiniosat annetaan käyttöön menetelmä somaattisten rearranzhirovki ja V (D) J-rekombinaation. Immunoglobuliinin ja TCR RAG -geenien rekombinaation prosessiin proteiinit indusoivat kaksisäikeisiä DNA-katkoksia. Säteilyn aiheuttamien ja spontaanien DNA-katkosten palauttaminen edellyttää useiden proteiinikinaasien ja juuri nimitetyn Artemis-tekijän osallistumista. Artemiksen on estettävä solusykli DNA-vaurion sattuessa.

Mutaatiot Artemis geeni johtaa kehitystä peittyvästi periytyvä vaikea sekamuotoinen immuunivajavuus lisääntynyt radioherkkyyttä, tunnettu siitä, että puuttuminen T- ja B-lymfosyyttien ja kromosomaalisen epävakautta. Scex SCID: n ominaispiirteiden lisäksi kliinisten ilmentymien erityispiirre on suun limakalvon ja muiden lokalisointien nimikkomainen leesioiden esiintyminen.

T-B + NK + TKIIH

• IL-7R: n puute

T- ja B-solujen progenitorit ilmaisevat funktionaalisen IL7R: n, joka koostuu ketjusta ja tavallisesta ketjusta. Tämän reseptorin ekspressio on kriittinen T-lymfosyyttien kypsymiselle, mutta ei ole kriittinen B-lymfosyyttien kehittymiselle. Alfa-IL-7R-geenin mutaatiot johtavat SCID: n kehittymiseen, jossa on TB-NK +: n fenotyyppi ja merkittävä pitoisuus seerumin pitoisuuksissa; immunoglobuliinit.

T + B + NK- SCID

Vuonna 2001 ensimmäistä kertaa Gilmour KC et ai. Kuvattiin potilas, jolla oli alhainen absoluuttinen lukumäärä T-lymfosyyttejä, normaali B-solujen määrä ja täydellinen NK-solujen puuttuminen. Vaikka ketjuun tai JAK3: een yleisiin geeneihin ei löytynyt yhtään mutaatiota, funktionaaliset tutkimukset osoittivat JAK3: n fosforylaation häiriintymisen IL2R-kompleksin kautta. Seuraava sytometrinen analyysi osoitti IL-15-reseptorin (IL15Rbeta) beeta- ketjun ekspression merkittävää vähenemistä. IL15Rbeta-geenin mutaatioita ei kuitenkaan havaittu, mikä viittaa siihen, että läsnä oli transkription puutteita, jotka olivat vastuussa IL15Rbeta-ketjun ekspression puuttumisesta.

• Puriinipörssien entsyymien puute

Puutos kaksi entsyymejä, jotka katalysoivat puriinimetabolia - adenosiinideaminaasi (ADA) ja purinnukleozidfosfarilazy (PNP), liittyy kehittää yhdistettyjä immuunikato. Puuttumisen vuoksi näiden entsyymien myrkylliset aineet kerääntyvät solujen - deeoksiadenozin ja deoksiguanosiini, osittain fosforyloitu lymfoidisoluissa, muuttaa vastaavaksi deoksinukleosiditrifosfaatteja. Myrkyllisyyttä Näiden tuotteiden on erityisen tärkeää nopeasti jakautuvien solujen ja koostuu siitä, että DNA-synteesin inhibitio, apoptoosi ja muut puuttua metylaatio. Molemmat näistä ehdoista ovat heterogeenisiä kliinisiä oireita riippuen mutaation sijainti geenien koko seurauksena kärsivät funktio vastaavan entsyymin.

• Adenosiinideaminaasin puutos (ADA)

Adenosiinideaminaasin puute on yksi ensimmäisistä SCID: n identifioiduista muodoista. Geenin adenosiinideaminaasi on 20ql3.ll. ADA-geenin mutaatioita on yli 50 vaihtoehtoista muunnosta. Adenosiinidaminaasin geneettisesti määritetyn jäännösaktiivisuuden ja metabolisen ja kliinisen fenotyypin välillä on suhde. ADA: ta ekspressoidaan erilaisissa kudoksissa, erityisesti sen ekspressiota kypsymättömissä tymosyypeissä ja lymfosyyteissä, kun solut kypsyvät, ADA: n ilmentyminen vähenee. Adenosiinideaminaasin puutos, deoksiadenosiinitrifosfaatti ja S-adenosyyli homokysteiini kerääntyvät soluihin. Nämä metaboliitit estävät TT- ja B-lymfosyyttien lisääntymisen.

Useimmilla potilailla, joilla on adenosiini-deaminaasipuutos, kaikki SCID-oireet näkyvät varhaisessa iässä. Tämä on tavallisesti potilas, jolla on pienin määrä lymfosyyttejä ja aikaisimmat ja vakavat ilmiöt. Näillä potilailla ei ole äidin lymfosyyttien liikkumista. Immunologisen lisäksi puriininvaihdunnan loukkaaminen voi aiheuttaa luuston häiriöitä. Täten röntgentutkimuksella ilmenevät laajentuneita luun-chondral-liitoksia (kuten ricketyissä), ristin päiden laajeneminen, lantion dysplasia. Potilaat kuvaavat myös seuraavia neurologisia muutoksia: nystagmus, sensorinen kuurous, spastiset häiriöt, heikentynyt psykomotorinen kehitys (infektioista riippumatta). Usein todettu adenosiinideaminaasipuutos on transaminaasien lisääntyminen, mikä todennäköisesti viittaa myrkyllisen hepatiitin esiintymiseen.

Viime vuosina on kuvattu variantteja ADA-puutteen "myöhäisessä puhkeamisessa" ja jopa terveitä yksilöitä, joilla on entsyymin osittainen puute, havaitaan.

ADA-puutosongelmista kärsivien potilaiden hoito on käytännössä sama kuin muiden SCID-lääkkeiden. Kokeellinen menetelmä on kuitenkin korvaavan intramuskulaarisen hoidon nimittäminen PEG-ADA-entsyymin kanssa annoksella 15-30 mg / kg / viikko. Virheiden korjaaminen vaatii pitkää ja jatkuvaa hoitoa. T-lymfosyyttien määrä ja toiminta parantavat yleensä 6-12 viikon hoitoa, mutta jopa pitkään hoidon jälkeen (10 vuotta) useimmilla potilailla on lymfopenia ja mitogeeninen vaste.

• Puriini-Nucleosond -fosforylaasipuutos (PNP)

PNP-geeni sijaitsee 14ql3: ssa. Toisin kuin ADA, puriini-nukleosynfosforylaasiaktiivisuus lisääntyy T-lymfosyyttien kypsymisen myötä. Kun PNP: n puute on soluissa, muodostuu oksiguanosiinitrifosfaattia, joka estää T-lymfosyyttien proliferaatiota.

Kuten adenosiinideaminaasilla puute, suurin osa potilaista puutos purin nukleozndfosforilazy kliinisiä ilmenemismuotoja SCID kehittyy lapsenkengissä, vaikka joissakin tapauksissa on kuvattu myöhemmin alkaa. Samanaikainen syndrooma, jolla on PNP-puute, on urikemia ja urikuriiri. Usein potilailla, joilla on puute purin nukleozndfosforilazy havaittu autoimmuunisairaus (anemia, trombosytopenia, neytroleniya, punahukka) ja neurologisia (plegia, halvaus, ataksia, vapina, kehitysvammaisuus) oireita. Potilaat, joilla on lisääntynyt taipumus syöpään. Laboratoriotutkimuksessa on jyrkkä T-lymfosyyteissä ja yleensä normaalia B-lymfosyyttien määrä. Osoitus säätelyhäiriön B-lymfosyytit ovat nostamalla immunoglobuliineja, gammopatian, autovasta-aineiden läsnäolon.

• MHC II: n puute

Oireyhtymä "paljas lymfosyytti" on synnynnäinen immuunikato, kehittää puutteen vuoksi pinnalla tapahtuvan ilmentymisen luokan II molekyylien major histocompatibility complex solujen (MHC-II). Tässä sairaudessa virheiden vuoksi, että geenit, jotka ohjaavat MHC-II-, ei ilmentymistä tapahtuu sen molekyylien tarpeen erilaistumisen ja CD4 + -solujen, häiritsi valinta T-solujen kateenkorvassa, ja kehittää vakava immuunikato. Vahingoituneet geenit koodaavat neljä erittäin spesifistä transkriptiotekijää (RFXANK, RFX5, RFXAP ja SITA), jotka säätelevät MHC II: n ilmentymistä. Kolme ensimmäistä ovat RFX: n (Regulatory Factor X) alayksiköt, trimeerinen, DNA: ta sitova kompleksi, joka säätelee kaikkia MHC II -promoottoreita. CIITA {luokan II Trans -aktivaattori) on ei-sitova DNA-koinaktivaattori, joka ohjaa MHC II: n ekspressiota.

Taudille on tyypillistä SCID: n tyypilliset kliiniset oireet, jotka kuitenkin etenevät helpommin. Niinpä 9 taudin siirtäneiden potilaiden ryhmässä keskimääräinen elinajanodote oli 7 vuotta.

Laboratoriotutkimuksessa CD4 + -imfosyyttien määrä laskee merkittävästi ja normaali normaali CD8 + -emfosyyttien määrä. Joillakin potilailla MHC II -molekyylien ekspressio ei ole ekspressiivinen, vaan myös MHC I. Kaiken kaikkiaan T-soluvasteen voimakas riittämätön immunoglobuliinien tuotanto vähenee myös voimakkaasti.

• TAP-puutos

TAP {Transporter Associated Protein) tarvitaan kuljetukseen antigeenisten peptidien endollazmatichesky retikulumissa ja liittämällä ne MHC-luokan I TAP: n (TAP1 ja TAP2) 1 ja 2 alayksikön virheet paljastettiin. Tyypillinen laboratorio loomapotilaisen puutos TAP ovat: puute MHC-luokan I, lähes normaalilla tasolla immunoglobuliinien (joillakin potilailla oli valikoiva IgM puutos), puute vasta-ainevastetta polysakkaridiantigeenejä. Erilaisilla potilailla oli CD8T-lymfosyyttien normaali tai asteittain vähenevä määrä, loput lymfosyyttien subpopulaatiot olivat tavallisesti normaaleja. Tällä CIN-muodolla on suuri herkkyys limakalvojen hengitysteiden bakteeri-infektioille, granulomatoottiset ihovauriot ovat ominaisia. Solunsisäisten patogeenien aiheuttamat virusinfektiot ja infektiot ovat harvinaisia. Yksittäiset potilaat kuvaivat oireettoman kurssin ja myöhäisen puhkeamisen kliinisistä ilmenemismuodoista.

• Vaje CD25

Geenin mutaatioita alfa-ketjun IL-2-reseptorin (IL2Rct) {CD25) johti kehitystä CIN kanssa lukumäärän lasku ja rikkoo perifeeristen T-solujen ja normaalien B-solujen kehittymistä. Erilaistumista tymosyyttien ei ole rikki, mutta siitä huolimatta normaalin ilmentymisen CD2, CD3, CD4 ja CD8, CD25, aivokuoren tymosyytit eivät ilmennä CD1. Potilailla on lisääntynyt alttius virusinfektioiden (CMV ym.), Ja jo varhaisesta iästä kärsivät toistuvat bakteeri ja sieni-infektiot, krooninen ripuli, potilaat osoittaa myös lymfoproliferaatiota, samanlainen kuin Alpeilla. Oletetaan, että se perustuu häiriöön kantasolujen apoptoosin säätelyssä, mikä johtaa autoreaktiivisten kloonien laajenemiseen eri kudoksissa.

• CBZ: n ja CD3e: n puute

T-solujen antigeeni-tunnistava reseptorikompleksi muodostuu itse T-solureseptorista (TCR) ja CD3-molekyylistä. Kahdessa TCR-tyypissä, joista kukin koostuu kahdesta peptidiketjusta - ab ja yv. TCR: n pääasiallinen tehtävä on antigeenisen peptidin sitoutuminen tärkeimpien histokompatibility-kompleksin tuotteisiin ja CD3 on antigeenisignaalin siirto soluun. CD3 sisältää 4-5 tyyppisiä molekyylejä. Kaikki kompleksin CD3 (y, v, e, £, t) ketjut ovat transmembraaniproteiineja. Mutaatiot g- ketjuissa y, v tai £ johtavat kypsempien T-solujen lukumäärän vähenemiseen alhaisella TCR-ilmentymisellä. Ketjun e-geenin mutaatiot johtavat tymosyyttien erilaistumisen rikkomiseen CD4-CD8-: n tasolla. Ihmisillä, puute CD3 määrä vähenee CD8 + T-lymfosyyttien ja CD4 + CD45RA +, pitoisuus CD4 + CD45R0 +, B- ja NK-soluihin ja seerumin immunoglobuliineja - normaali. Kliininen fenotyyppi CD3y: n ja CD3e: n puutteella vaihtelee jopa yhden perheen jäsenten keskuudessa ilmentymistä melko lievästä taudin kulusta.

• Puutteellinen ZAP70

ZAP70 / Syk-perheen proteiinityrosiinikinaasit ovat tärkeässä asemassa antigeenin tunnistavan reseptorin signaalinsiirrossa, ne ovat välttämättömiä T-lymfosyyttien normaalille kehitykselle. ZAP70 on välttämätön ab T-lymfosyyttien eriyttämiseksi. ZAP70: n puutteella kehittyy CD8 + -solujen selektiivinen puute. CD4 + -kiertävien solujen määrä on normaali, mutta niillä on voimakkaita heikkouksia IL-2: n tuotannon ja proliferatiivisen aktiivisuuden puuttuessa. Seerumin immunoglobuliinien pitoisuudet pienenevät.