Aplastisen anemian patogeneesi

Mukaan moderni ideoita perustuu lukuisiin kulttuuriin, elektronimikroskopia, histologiset, biokemiallisia, entsymaattisia menetelmiä tutkimukseen, patogeneesissä aplastinen anemia arvo on kolme pääasiallista menetelmää: suoraa vahinkoa pluripotenttien kantasolujen (PSC), muutos mikroympäristössä kantasolujen ja siksi estäminen tai häiriö sen tehtävät; immunopatologinen tila.

Mukaan moderni käsitteitä, pantsntopenii syy solutasolla ja kineettisen taso on vähentynyt merkittävästi määrän PUK ja kypsempiä erytro- sitoutunut esiasteita, myeloideja trombotsitopoeza. Rooli soitti laatu vika jäljellä kantasolujen, ilmaistuna niiden kyvyttömyys tuottaa riittäviä määriä kypsä jälkeläisiä. CPM vika on ensisijainen sairaus, joka ilmenee tai tehostettu altistamalla eri etiologiset tekijät. Prioriteetti CPM vika, kuten johtava tekijä patogeneesin aplastinen anemia, perustuu potilaiden tunnistaminen, joilla on jyrkkä kyky luuytimen pesäkkeen muodostavien solujen jatkui vielä aikana kliinisen remission ja havaittiin morfologisesti viallinen hematopoieettisia soluja, osoittaa toiminnallisesti riittämätön CPM. On havaittu, että vähentämällä taso PSK enemmän kuin 10% normaalista tapahtuu epätasapaino erilaistumiseen ja lisääntymiseen prosesseja esiintyvyys erilaistumisen kuin todennäköisesti selittää väheneminen luuytimen pesäkkeen muodostava kyky. CPM-puutteen ensisijaisuus aplastinen anemia vahvistetaan seuraavilla tosiseikoilla:

• aplastinen anemia voi kehittyä saavilla potilailla kloramfenikolia (levomitsetnna) palautumattomasti estämällä aminohappo sisällyttämistä proteiineihin, ja mitokondriaalisen RNA-synteesin kantasolujen luuytimessä, mikä johtaa häiriöitä niiden lisääntymistä ja erilaistumista;
• säteilyaltistus aiheuttaa osan CPM: n kuolemasta ja säteilytettyjen muutosten rungon muutokset voivat olla syynä aplastiseen anemiaan;
• allogeenisen luuydinsiirron tehokkuus aplastinen anemia;
• aplastinen anemia vahvistettu yhteys klonaalisia sairauksia - mahdollinen muutos aplastinen anemia paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria, myelodysplastinen oireyhtymä, akuutti myelogeeninen leukemia.

Nyt uskotaan, että vähentäminen altaan hematopoieettisten esisolujen välittää mekanismi ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin). Syy kehityksen hematopoieettisten Punasoluaplasiaa todennäköisesti on lisääntynyt apoptoosi kantasoluja. Lisääntynyt alttius apoptoosiin kantasolut voivat olla synnynnäinen (kuten oletetun mekanismin synnynnäinen aplasia) yli-ilmentämisellä indusoi- tai pro-apoptoottiset geenit aktivoidaan osallistujat immuunivasteen (idiopaattinen aplasia, aplasia infuusion jälkeen luovuttajan lymfosyytit) tai myelotoksista vaikutukset (y-säteet). On havaittu, että aleneminen tietyn progenitorivarastoon ja apoptoosin effektorimekanismien eroavat eri suoritusmuotoja, AA

Tyypillinen näkökohta aplastisen anemian patogeneesissä on hematopoieettisen mikroympäristön patologia. Mahdollinen primaarinen vika hematopoieettisten mikroympäristön solujen, mistä on todisteena väheneminen pesäkettä muodostavaa toimintoja luuytimen fibroblasteissa ja hienorakenteen muutokset ja ultratsitohimicheskih indikaattorit luuytimen stroomasolujen mikroympäristön. Siten potilailla, joilla aplastinen anemia, sekä rasvahappojen kokonaispitoisuudesta degeneraatio yhteinen kaikille havaitut muutokset stroomasoluissa, riippumatta niiden sijainnista luuytimessä peruskudokseen. Lisäksi havaittiin mitokondrioiden, ribosomien ja polysomien pitoisuuden lisääntymistä solujen sytoplasmassa. Luuytimen vajaatoiminnan toimintahäiriö on mahdollinen, mikä johtaa stromasolujen kyvyn hematopoieettisten kasvutekijöiden eristämiseen. Merkittävä rooli hematopoieettisen mikroympäristön muuttamisessa annetaan viruksille. On tunnettua, että on olemassa ryhmä viruksia, jotka voivat vaikuttaa luuytimeen - se on hepatiitti C -virus, Dengue-virus, Epstein-Barr-virus, sytomegalovirus, parvovirus B19, ihmisen immuunikatovirus. Virukset voivat vaikuttaa hematopoieettiset solut, sekä suoraan että muutos hematopoieettisissa mikroympäristössä, mistä on osoituksena havaitseminen useiden patologisten sisällyttäminen ytimet lähes kaikki stroomasolujen elektronimikroskoopilla. Jatkuva viruspartikkelit voivat vaikuttaa geneettinen laite solujen, mikä vääristää arvo sesta geneettisen informaation siirrosta muihin soluihin ja häiritsevät solu-solu-vuorovaikutus, joka voi periä.

Merkittävät immunologiset mekanismit aplastisen anemian kehittymiselle. Kuvataan erilaisia immuuni ilmiöitä, jotka on kohdistettu voi olla hematopoieettisten kudosten: lisääntynyt aktiivisuus T-lymfosyyttien (lähinnä fenotyyppi CD 8) ja lisääntynyt interleukiini-2 ja inhibitio interleukiini-1, masennus aktiivisuus luonnolliset tappajasolut, heikentynyt monosyyttien kypsymistä makrofagien, lisääntyminen interferonin tuotannosta, mahdollisesti vasta-aineiden läsnäolo, jotka inhiboivat pesäkkeitä muodostavien solujen aktiivisuutta. Raportoitu tehostaen histokompatibiliteettiantigeeneihin DR 2 ja kohonnut taso tuumorinekroositekijä, joka on voimakas inhibiittori hematopoieesia. Nämä immunologisia muutoksia johtavat estyminen hematopoieesin ja edistää aplasian hematopoiesis.

Siksi multifaktori- set patologiset mekanismit perustuvat aplastisen anemian kehittymiseen.

Vaikuttavan vaikutuksen seurauksena aplastisen anemian potilaiden luuytimessä on useita merkittäviä muutoksia. Väistämätön lasku on sisälsivät lisääntyviä hematopoieettisia soluja, mikä johtaa huomattavaan vähenemiseen vaihtelevalla solukkoisuus (ydin) luuytimen, sekä luuydinkudokseen korvaaminen rasva (rasva-infiltraatiota), lisätä määrän imusoluja ja strooman solut. Vaikeissa tapauksissa hematopoieettisen kudoksen lähes täydellinen katoaminen tapahtuu. On tunnettua, että eliniän punasolujen aplastinen anemia lyhenee, että on yleensä aiheuttaa heikentynyt aktiivisuus yksittäisiä entsyymejä erytroidisten, samalla ajanjaksolla akuutin sairauden merkittävän kasvun kiöhemoglobiinin. Lisäksi on todettu, että erytroidisten solujen aivoihin kohdistuva hajoaminen tapahtuu.

Leukopoieesin patologia ilmenee granulosyyttien lukumäärän vähenemisellä ja niiden toiminnan rikkomisella, mutta imusolmukkeessa on rakenteellisia muutoksia yhdistettynä lymfosyyttien kinetiikan loukkaamiseen. Vähentyneet humoraalisen immuniteetin arvot (immunoglobiinien G ja A pitoisuus) ja epäspesifiset suojaavat tekijät (beeta-lysiinit, lysotsyymi). Trombosytopsoesin rikkominen ilmaistaan trombosytopenikassa, megakaryosyyttien lukumäärän jyrkkää vähenemistä luuytimessä ja erilaisia morfologisia muutoksia. Verihiutaleiden käyttöikä on kohtuullisen lyhentynyt.

Synnyssä perinnöllisten aplastista anemiaa pitää erittäin tärkeänä geenivirheitä ja vaikutusta haittavaikutuksia alkuvaiheessa alkionkehitysvaiheissa. Nyt on todettu, että esiintyminen perinyt aplastinen anemia liittyy lisääntynyt luontainen taipumus apoptoosin CPM. Ehkä Fanconi-anemian perintö autosomaalisella resessiivisellä tyypillä; noin 10-20% potilaista syntyy lähekkäin liittyvistä avioliitoista. Sytogeneettinen tutkimukset lapsilla, joilla on Fanconin anemia ovat osoittaneet eri muutoksia kromosomirakenteen eri kromosomaalisia poikkeavuuksia (kromatidityyppisiä taukoja, aukkoja, muuttaminen, vaihto-, endoreduplikaatio) muutosten vuoksi kromosomeissa 1 ja 7 (täydellinen tai osittainen poisto, tai muunnos). Aikaisemmin uskottiin, että patogeneesi Fanconin anemia on vika DNA: n korjaamiseen, koska monet aineet, joita kutsutaan klastogeenista käytetään diagnoosiin Fanconin anemia, osoittaa edellä mainitun mekanismin. Nämä aineet (mitomysiini C, diepoksibutaani, typpisinappi) vaurioittavat DNA: ta, joka aiheuttaa ketjun silloittumisen välillä sen sisällä ketjujen ja niiden puutteita. Tällä hetkellä voidaan pitää vaihtoehtoinen hypoteesi ehdotti, että tehostettu solujen herkkyys potilaille, joilla on Fanconin anemia mitomysiini C: llä liittynyt aiheuttamat vahingot happiradikaalien pikemminkin kuin häiriöitä silloittumisen DNA-säikeiden. Vapaa happiradikaaleja ovat superoksidi-anioni, vetyperoksidi ja hydroksyyliradikaali. Ne ovat mutageenisia ja hydroksyyli-ioni, erityisesti, voi aiheuttaa kromosomaalisia poikkeavuuksia ja DNA-katkosten. On olemassa erilaisia vieroitusmenetelmiä hapen vapaiden radikaalien poistamiseksi ja solujen suojaamisesta vaurioilta. Näihin kuuluvat superoksididismutaasin (SOD) ja katalaasin entsymaattiset järjestelmät. Lisäksi SOD: n tai katalaasia lymfosyyttejä potilailla, joilla on Fanconin anemia vähentää vaurioita kromosomeja. Kliiniset tutkimukset käyttämällä yhdistelmä-SOD osoitti, että kun sen tarkoituksena joissakin tapauksissa vähentää erittelyt. Saadut tiedot toimi pohjana roolia tarkistamalla vapaiden happiradikaalien olemassaoloon lisääntynyt solujen herkkyys potilaille, joilla on Fanconin anemia mitomysiini C, ja tutkia roolia apoptoosin tietyssä tilanteessa. Mitomysiini C on inaktivoidussa tilassa ja oksidina. Useita entsyymien solu voi katalysoida menetys yhden elektronin molekyyliä kohti mitomysiini C, joka on erittäin aktiivinen. On pieni pitoisuus happea, joka esiintyy soluissa gipoksirovannyh solulinjat, mitomysiini C, ja saatetaan reagoimaan DNA: n kanssa, muodostuu ristisidosten. Kuitenkin, suurella hapen pitoisuus, joka on tyypillistä tavanomaista soluviljelmässä, mitomysiini C pereokislyaetsya hapen kanssa muodostaen vapaita happiradikaaleja ja sen kykyä muodostaa ristisidoksia DNA: n kanssa vähensi merkittävästi. Tutkimus apoptoosin johdetaan erityinen tutkimus järjestelmiä osoitti, että pieni (5%) happipitoisuus erot ilmentymisen apoptoosia normaaleissa soluissa ja potilaiden soluissa Fanconin anemia poissa. Kuitenkin, kun korkea happipitoisuus (20%), edistää vapaiden radikaalien muodostumista vaikutuksen alaisena mitomysiini C apoptoosia soluissa potilailla, joilla on Fanconin anemia on voimakkaampi ja on laadultaan erilainen kuin normaaleissa soluissa.

Kun musta tuuletin anemiaa Diamond havaittu, että tauti ei liity menetys kyky ylläpitää mikroympäristön Erytropoieesin eikä reaktiota immuunijärjestelmän vastaan nasoluesiasteiden (tutkimukset tukevat tätä hypoteesia ovat osoittaneet riippuvaisia transfuusiohoidosta alloimmunoin-). Todennäköisimmän hypoteesin anemia Musta tuuletin Diamond - solunsisäisen vika signaalitransduktion tai transkriptiotekijöiden mekanismit aikaisen hematopoieesia (aikaisintaan nasoluesiasteiden ja pluripotenttien kantasolujen). Tällaiset muutokset voivat johtaa parantamiseksi herkkyyden apoptoosille erytroidisoluissa: kun on viljelty in vitro ilman erytropoietiinin tällaiset solut ovat ohjelmoidun solukuoleman nopeammin kuin normaalit solut kontrolliryhmästä.

Genetiikka Musta tuuletin anemia Diamond: yli 75%: ssa tapauksista - satunnaisia, 25% potilaista piti geenimutaatio sijaitsee kromosomissa 19ql3 koodaava ribosomaalinen proteiini S19. Tämän mutaation seurauksena on Blackfang-Diamond-anemian esiintyminen. Geenin mutaatio esiintyy satunnaisissa ja perhesuhteissa anemiaa, kun useita tämän anemian omaavia potilaita havaitaan yhdessä perheessä. Perhe-tapauksiin kuuluu anemian selkeä hallitseva perinnöllisyys probandissa ja toisessa vanhemmista tai poikkeavuuksien esiintyminen sisaruksista, jotka ovat syntyneet toistensa jälkeen; autosomisen recessive- ja X-linked-kromosomiperinnän mahdollisuus ei ole suljettu pois. Useimmissa Blackfang-Diamond-anemiaa sairastavilla potilailla havaittiin satunnaisia poikkeavuuksia, esimerkiksi kromosomien 1 ja 16 poikkeavuuksia.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]