Rivastigmiini

Rivastigmiini lievittää kognitiivisen toiminnan puutteita dementian heikentyneestä kolinergisesta leviämisestä Alzheimerin tai Parkinsonin taudin vuoksi.

Viitteitä rivastigmiinia

Alzheimerin taudista johtuvan lievän tai kohtalaisen dementian oireellinen hoito.

Lievän tai kohtalaisen dementian oireellinen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

Farmakodynamiikka

Rivastigmiini on karbamaattityyppinen asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä; Sen uskotaan edistävän kolinergistä siirtoa hidastamalla kolinergisistä neuroneista vapautuneen asetyylikoliinin hajoamista häiriöttömän toiminnan kanssa.

Rivastigmiini on vuorovaikutuksessa kohde-entsyymien kanssa kovalenttisen kompleksin muodostamiseksi, joka väliaikaisesti inaktivoi entsyymit. Terveillä nuorilla miehillä oraalinen 3 mg-annos vähentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä (CSF) noin 40% ensimmäisen 1,5 tunnin aikana. Entsyymiaktiivisuus palaa lähtötason arvoihin noin 9 tuntia maksimaalisen estävän vaikutuksen jälkeen. Potilailla, joilla oli Alzheimerin tauti, Rivastigmiinin AChE-aktiivisuuden tukahduttaminen CSF: ssä oli annosriippuvainen, korkeimpaan tutkittuun annokseen, 6 mg kahdesti päivässä. Butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuuden tukahduttaminen 14 Alzheimerin potilaan CSF: ssä, jota hoidetaan rivastagmiinilla, oli samanlainen kuin ACHE-aktiivisuuden tukahduttaminen.

Farmakokinetiikkaa

Absorptio: Rivastigmiini absorboituu nopeasti ja kokonaan. Suurin pitoisuus (CMAX) plasmassa saavutetaan noin tunnissa. Lääkkeen vuorovaikutuksen seurauksena kohde-entsyymin kanssa voidaan odottaa noin 1,5 kertaa suurempaa hyötyosuutta kuin kasvavan annoksen kanssa. Absoluuttinen hyötyosuus annoksen antamisen jälkeen

3 mg - noin 36% ± 13%. Rivastastigmiinin elintarvikkeiden antaminen hidastaa imeytymistä (TMAX) 90 minuuttia, vähentää CMAX: ää ja lisää AUC: ta noin 30%.

Jakelu: Rivastigmiinin sitoutuminen proteiineihin on noin 40%. Se kulkee helposti veri-aivoesteen läpi; Jakautumistilavuus on 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolia-Rivastigmiini muuttuu nopeasti ja laajasti (plasman puoliintumisaika noin tunti), pääasiassa hydrolyysillä, dekarbamyloituun tuotteeseen, jota välittää kolinesteraasin. In vitro tämä metaboliitti estää hiukan asetyylikoliiniesteraasia (& lt; 10%).

In vitro-tutkimuksiin perustuen farmakokineettisen vuorovaikutuksen ei odoteta lääkkeillä, jotka metaboloivat seuraavat sytokromi-isoentsyymit: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. In vitro-kokeiden ja eläintutkimusten tietojen perusteella tärkeimmät sytokromi P450-isoentsyymit ovat vähäisesti mukana rivastastigmiinin aineenvaihdunnassa. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta laskimonsisäisen antamisen jälkeen annoksella 0,2 mg oli noin 130 l/tunti ja laski 70 litraan/tunti annoksen 2,7 mg laskimonsisäisesti.

Eliminaatio: Rivastigmiinia ei löydy virtsassa muuttumattomana; Tärkein erittymisreitti on munuaisten erittyminen metaboliittien muodossa. L4C-ja-ja-stigmiinin antamisen jälkeen munuaisten erittyminen oli nopeaa ja melkein täydellinen (& gt; 90%) 24 tunnin sisällä.

Alle 1% annetusta annoksesta erittyy ulosteeseen. Rivastigmiinin tai sen dekarbamyloidun metaboliitin kertymistä ei ole havaittu Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Farmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin antaminen lisäsi rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23%: lla potilailla, joilla oli Alzheimerin tauti, kun kapseleissa oli rivastigmiinia annoksilla jopa 12 mg/päivä.

Vanhemmat aikuiset - kun taas rivastigmiinin biologinen hyötyosuus vanhuksilla on korkeampi kuin nuorilla terveillä vapaaehtoisilla, Alzheimerin taudin sairauspotilailla, jotka ovat 50–92-vuotiaita, eivät ole osoittaneet muutosta ikäisenä biologisen hyötyosuuden suhteen.

Potilaat, joilla on maksan toimintahäiriö. Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, Rivastigmiinin CMAX oli noin 60% korkeampi ja AUC - yli kaksi kertaa korkeampi kuin terveillä koehenkilöillä.

Potilaat, joilla oli heikentynyt munuaisten toiminta: potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten heikentyminen CMAX ja Rivastigmiinin AUC, olivat yli kaksi kertaa korkeammat kuin terveillä koehenkilöillä. CMAX: n ja Rivastigmiinin AUC: n muutoksia ei kuitenkaan havaittu potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Käyttö rivastigmiinia raskauden aikana

Eläimissä rivastagmiinia ja/tai metaboliitteja tunkeutuvat istukan läpi. Raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa Rivastigmiinin käytöstä. Eläinten pidentymisen peri- ja postnataalitutkimuksissa havaittiin. Rivastigmiinia ei tule käyttää raskaana olevilla naisilla, ellei ehdottoman välttämätöntä.

Imetysjakso: Rivastigmiinia on havaittu erittyvän maidoon eläimissä. Ei tiedetä, erittyykö Rivastigmiini rintamaitoon. Siksi naisten, jotka saavat rivastigmiinia, ei saisi imettää.

Hedelmällisyys: Eläintutkimukset eivät ole osoittaneet haitallisia vaikutuksia alkioiden ja sikiöiden hedelmällisyyteen ja kehitykseen. Rivastigmiinin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta.

Vasta

Tämä lääke on vasta-aiheinen potilaille, joilla on tunnettu yliherkkyys rivastigmiinille, muille karbamaattijohdannaisille tai jollekin formulaation apuaineille.

Kosketus allerginen ihottuma anamnesis-alueella, joka tapahtui rivastigmiinia sisältävän lääkkeen levittämisen taustalla laastarin muodossa.

Sivuvaikutukset rivastigmiinia

Yleisimmät haittavaikutukset sisältävät maha-suolikanavan häiriöt, mukaan lukien pahoinvointi (38%) ja oksentelu (23%), etenkin annoksen titrauksen aikana. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että naiset ovat alttiimpia maha-suolikanavan haittavaikutuksille ja painonpudotukselle kuin miehet.

Haittavaikutusten esiintyvyys luokitellaan seuraavasti: erittäin usein (≥1/10); usein (≥1/100, & lt; 1/10); harvinainen (≥1/1000, & lt; 1/100); harvinainen (≥1/10000 - "1/1000); erittäin harvinainen (& lt; 1/10000); Taajuus tuntematon (ei voida määrittää käytettävissä olevista tiedoista).

Alzheimerin taudista johtuvilla dementiaa sairastavilla potilailla on havaittu haittavaikutuksia rivastagmiinihoidon aikana:

Infektiot ja infektiot.

Hyvin harvinainen: Virtsatieinfektiot.

Mielenterveyshäiriöt.

Usein: levottomuus, sekavuus, painajaiset, ahdistus.

Harvinainen: unettomuus, masennus.

Hyvin harvinainen: Hallusinaatiot.

Taajuus tuntematon: Aggressio, levottomuus.

Hermoston puoli.

Hyvin usein: huimaus.

Usein: päänsärky, uneliaisuus, vapina.

Harvinainen: synkronointi.

Harvoin: kohtaukset.

Erittäin harvinaiset: ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien Parkinsonin taudin paheneminen).

Sydän- ja verisuonijärjestelmä.

Harvoin: Angina pectoris.

Erittäin harvinainen: rytmihäiriöt (mukaan lukien bradykardia, eteis-kirkkorolmukohko, eteisvärinä ja takykardia), valtimoverenpaine.

Taajuus tuntematon: Sinus-solmun heikkousoireyhtymä.

Ruoansulatuskanava.

Hyvin usein: pahoinvointi, oksentelu, ripuli.

Usein: vatsakipu ja dyspepsia.

Harvoin: mahalaukun ja pohjukaissuolen haavaumat.

Erittäin harvinainen: GastroinTesting-trakentin verenvuoto, haimatulehdus.

Taajuus tuntematon: Joihinkin vakavan oksentelun tapauksiin on liitetty ruokatorven repeämään.

Metaboliset ja ravitsemushäiriöt.

Hyvin yleinen: anoreksia.

Usein: vähentynyt ruokahalu.

Taajuus tuntematon: Dehydraatio.

Hepatobiliaarijärjestelmä.

Harvoin: Maksan parametrien korkeus.

Taajuus tuntematon: Hepatiitti.

Iho ja ihonalainen kudos.

Usein: lisääntynyt hikoilu.

Harvoin: ihottumat.

Taajuus tuntematon: kutina, allerginen ihottuma (levitetty).

Yleiset häiriöt.

Usein: lisääntynyt väsymys, astenia, pahoinvointi.

Harvinainen: vahingossa tapahtuva pudotus.

Tutkimustulokset.

Usein: kehon painon lasku.

Parkinsonin taudista johtuvilla dementiaa sairastavilla potilailla on havaittu haittavaikutuksia rivastastigmiinihoidon aikana:

Mielenterveyshäiriöt.

Usein: unettomuus, ahdistus, levottomuus, hallusinaatiot, masennus.

Taajuus tuntematon: Aggressio.

Hermoston puoli.

Hyvin yleinen: vapina.

Usein esiintyminen: Huimaus, uneliaisuus, päänsärky, Parkinsonin taudin paheneminen, Bradykinesia, dyskinesia, hypokinesia, cogwheel-ilmiö.

Harvinainen: Dystonia.

Sydän- ja verisuonijärjestelmä.

Usein: bradykardia, valtimoverenpaine.

Harvinainen: eteisvärinä, eteiskammion solmun lohko, valtimoiden hypotensio.

Taajuus tuntematon: Sinus-solmun heikkousoireyhtymä.

Ruoansulatuskanava.

Hyvin usein: pahoinvointi, oksentelu.

Usein: Ripuli, vähentynyt ruokahalu, vatsakipu ja dyspepsia, lisääntynyt syljen eritys.

Hepatobiliaarijärjestelmä.

Taajuus tuntematon: Hepatiitti.

Iho ja ihonalainen kudos.

Usein: lisääntynyt hikoilu.

Taajuus tuntematon: Allerginen ihottuma (levitetty).

Tuki- ja liikuntaelin- ja sidekudos:

Usein: Lihasten jäykkyys.

Metaboliset ja ravitsemushäiriöt.

Usein: anoreksia, kuivuminen.

Yleiset häiriöt.

Hyvin usein: vahingossa tapahtuva pudotus.

Usein: Lisääntynyt väsymys, astenia, kävelyhäiriöt, Parkinsonian kävely.

Yliannos

Oireet: Useimmissa yliannostuksissa ei ollut kliinisiä merkkejä tai oireita, ja melkein kaikki potilaat jatkoivat hoitomenetelmiä rivastigmiinilla 24 tunnin sisällä.

Kohtalaisissa myrkytyksissä kolinerginen toksisuus muskariinisten oireiden, kuten mioosin, huuhtelujen, ruuansulatushäiriöiden, mukaan lukien vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, bradykardia, bronkospasmi ja lisääntyneiden keuhkojen eritteet, hyperhidroosit, ei-tahaton virtsaaminen ja/tai defektiot, kaakkeisto, hypotensiointi ja salamialue, hypotensio, hypotensio, hypotensiointi ja salamia

Vakavammissa tapauksissa nikotiinivaikutukset, kuten lihasheikkous, kiehtotukset, kouristukset ja hengityspysähdykset mahdollisella kuolemalla, voivat kehittyä.

Lisäksi on havaittu huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekaannusta, valtimoiden verenpainetapaa, hallusinaatioita ja pahoinvointia ja pahoinvointia.

Hoito: Koska veren plasmasta peräisin oleva riviostigmiinin puoliintumisaika on noin tunti ja asetyylikoliiniesteraasin estämisen kesto on noin 9 tuntia, oireettoman yliannostuksen tapauksissa ei suositella seuraavan annoksen Rivastigmiinia 24 tunnin sisällä. Jos yliannostus on vakava pahoinvointi ja oksentelu, antiemeettejä tulisi harkita. Muiden haittavaikutusten tapauksessa tulisi käyttää oireenmukaista hoitoa.

Atropiinia voidaan antaa vakavan yliannostuksen tapauksessa. Atropiinisulfaatin suositeltava aloitusannos on 0,03 mg/kg seuraavien nousu kliinisistä merkkeistä riippuen. Skopolamiinin käyttöä vastalääkkeenä ei suositella.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Kolinesteraasin estäjänä rivastastigmiini voi lisätä lihasrelaksanttien, kuten sukkinyylikoliinin vaikutuksia anestesian aikana. Varovaisuutta suositellaan nukutusaineiden valinnassa. Tarvittaessa voidaan harkita annoksen säätämistä tai väliaikaisen hoidon lopettamista.

Farmakodynaamisten vaikutusten takia rivastastigmiinia ei tule käyttää muiden kolinomimetien kanssa; Se voi myös olla vuorovaikutuksessa antikolinergisten lääkkeiden, kuten oksibutyniinin, tolterodiinin kanssa.

Bradykardiaan (mikä voi johtaa synkooppiin) johtavia lisäatiivisia vaikutuksia on raportoitu erilaisten beeta-salpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastastigmiinin yhdistetyn käytön kanssa. Suurin riski liittyy sydän- ja verisuonitautien beetasalpaajiin, mutta on myös ilmoitettu potilaista, jotka ovat käyttäneet muita beeta-salpaajia. Siten on noudatettava varovaisuutta yhdistäessäsi Rivastigmiinia beeta-salpaajien kanssa, samoin kuin muiden bradykardian aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. Luokan III rytmihäiriöiden vastaiset aineet, kalsiumkanavan antagonistit, digitalisglykosidit, liippohiini).

Koska bradykardia on riskitekijä paroksysmaalisen kammion takykardian (torsades de pointes) kehittymiselle, yhdistä rivastastigmiini lääkkeisiin, jotka voivat johtaa paroksismaaliseen kammion takykardiaan (torsades de pisteitä), kuten antipsykoottiset lääkkeet, i.e. Jotkut fenotiatsiinit (klorpromatsiini, levomepratsiini). Stopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, pudotuspisaridoli, sisapridi, sitalopraami, difenamyyli, erytromysiini IV, halfantriini, misolastiini, metadoni, pentamidiini ja moxifloxacin.

Rivustigmiinin ja digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluxetiinin välisiä farmakokineettisiä vuorovaikutuksia ei löytynyt terveiden vapaaehtoisten tutkimuksissa. Rivastigmiini ei vaikuta protrombiiniajan lisääntymiseen varfariinin vaikutuksen perusteella. Kun digoksiinin ja rivastagmiinin samanaikaisesti havaittiin ei-toivottuja vaikutuksia sydämen johtavuuteen.

Metaboliset vuorovaikutukset vaikuttavat epätodennäköisiltä, vaikka rivastagmiinia voi estää muiden lääkkeiden butyryylikoliinesteraasivälitteistä metaboliaa.

Varastointiolosuhteet

Säilytä lämpötilassa, joka on enintään 25 ° C lasten ulottumattomissa.

Erityisohjeet

Haittavaikutusten tiheys ja vakavuus kasvaa yleensä annoksen kasvaessa. Jos hoito keskeytetään yli muutaman päivän, sitä tulisi jatkaa 1,5 mg: n annoksella kahdesti päivässä haittavaikutusten (esim. Oksentelu) vähentämiseksi.

Lääkkeen rekisteröinnin jälkeisen käytön aikana saatiin tietoa allergisen dermatiitin (levitetyn) kehityksestä joissakin potilailla, kun käytettiin rivastagmiinia riippumatta antamistavasta (oraalinen, transdermaalinen). Näissä tapauksissa lääkkeen käyttö tulisi lopettaa.

Potilaille ja heidän hoitajille olisi tiedettävä mahdollisuudesta kehittää asiaankuuluvia reaktioita sopivalla tavalla.

Annos titraus: Haittavaikutuksia (esim. Valtimoiden verenpainetauti ja hallusinaatiot dementiapotilailla, jotka johtuvat Alzheimerin taudista ja ekstrapyramidaalisten oireiden, erityisesti vapina, pahenemista Parkinsonin taudin aiheuttamien dementiapotilailla) on havaittu pian annoksen lisääntymisen jälkeen. Ne voivat vähentyä annoksen vähentämisen jälkeen. Muissa tapauksissa lääke lopetettiin.

Ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia ja oksentelua, on havaittu erityisesti hoidon alussa ja annoksen lisääntymisellä. Haittavaikutukset ovat useammin naisilla.

Potilaille, joilla kehittyy merkkejä kuivumisesta pitkittyneen ripulin tai oksentelun seurauksena, rivastagmiinihoidon laskimonsisäisen nesteen antamisen ja annoksen vähentämisen tai keskeyttämisen vuoksi vakavien komplikaatioiden riski on mahdollista.

Alzheimerin taudissa ruumiinpaino voi vähentyä kolinesteraasin estäjien, mukaan lukien rivanastigmiini, käyttöön. Potilaan painoa tulisi seurata hoidon aikana.

Rivastigmiinihoitoon liittyvää vaikeaa oksentelua suositellaan sopivaa annoksen säätämistä. Joihinkin vakavan oksentelun tapauksiin on liitetty ruokatorven repeämään. Erityisesti tällaisia ilmiöitä on havaittu annoksen lisääntymisen tai suurten rivastagmiiniannoksien käytön jälkeen.

Rivastigmiini voi johtaa bradykardiaan, mikä on riskitekijä paroksysmaalisten kammion torsades de Pointes-sovelluksen kehittymiselle, pääasiassa riskitekijöiden potilailla. Lääkettä tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on lisääntynyt riski paroksysmaalisen kammion torsades de Points (Torsades de Points), esim. Potilaat, joilla on kompensoimaton sydämen vajaatoiminta, potilaat, joille on äskettäin käynyt läpi sydäninfarktin, potilaat, joilla on bradyarytmia, taipumus hypokalemiaan tai hypomagnesemiaan tai samanaikaisesti käyttämään lääkkeitä, jotka indusoivat QT-intervallia ja/tai paroksismaalista kammion takykardia (torsades de tisdes de tisdeses).

Kuten muutkin kolinomimetrit, on noudatettava varovaisuutta, kun asetetaan rivastastigmiinia potilailla, joilla on sinus solmun heikkousoireyhtymä tai johtavuushäiriöt (sinus solmulohko, eteis-ympyrä-solmun lohko).

Kuten muutkin kolinergiset aineet, myös rivastigmiini voi lisätä mahamehun eritystä. Varovaisuutta on noudatettava lääkkeen määräämisessä potilaille, joilla on aktiivinen mahalaukun tai pohjukaissuolen haavauma tai taipumus näihin tiloihin.

Kolinesteraasin estäjiä tulisi antaa varoen potilailla, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimetit voivat indusoida tai pahentaa virtsateiden tukkeutumista ja kohtauksia. Näiden patologioiden alttiita potilaita on noudatettava varovaisuutta.

Alzheimerin tai Parkinsonin taudista, muun tyyppisestä dementiasta tai muun tyyppisestä muistin heikkenemisestä (esim. Kognitiivisen toiminnan) mahdollisuutta käyttää voimakasta dementiaa, joka johtuu siitä, mikä johtuu vaikeasta dementiasta tai muun tyyppisistä muistivaikutuksista, ei ole tutkittu.

Kuten muutkin kolinomimetrit, Rivastigmiini voi pahentaa tai indusoida ekstrapyramidaalisia oireita. Parkinsonin taudista johtuvilla dementiaa sairastavilla potilailla on ollut huonontumista (mukaan lukien bradykinesia, dyskinesia, kävelyhäiriöt) ja lisääntynyt vapina. Joissakin tapauksissa rivastatigmiinihoito oli lopetettava näiden ilmiöiden vuoksi (nimittäin vapina-lääkkeiden vetäytymisaste oli 1,7% Rivastigmiiniryhmässä ja 0% lumelääkeryhmässä). Näiden tapahtumien kliinistä seurantaa suositellaan.

Potilaat, joilla on heikentynyt maksa ja munuaisten toiminta

Yleisempi haittavaikutusten kehitys voidaan havaita potilailla, joilla on kliinisesti merkitsevä maksan ja munuaisten toimintahäiriö. On suositeltavaa titraisesti titrausainan annosta huolellisesti tämän potilasryhmän yksilöllisen siedettävyyden mukaan. Rivastigmiinin käyttöä potilailla, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ei ole tutkittu.

Potilaat, joiden ruumiinpaino on alle 50 kg

Potilaat, joiden ruumiinpaino on alle 50 kg, ovat alttiimpia haittavaikutusten kehittymiselle, joten lääkehoidon lopettamisessa on suuri todennäköisyys tällaisilla potilailla.

Kyky vaikuttaa reaktionopeuteen moottorin kuljettaessa tai muita mekanismeja.

Alzheimerin tauti voi johtaa asteittaiseen heikkenemiseen kyvystä ajaa ja käyttää koneita. Lisäksi Rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, etenkin hoidon alussa ja annoksella. Seurauksena on, että Rivastigmiinilla on merkityksetön tai kohtalainen vaikutus kykyyn ajaa ajoneuvoja ja käyttää mekanismeja. Siksi osallistuvan lääkärin tulee arvioida ajoittain dementiaa saaneiden dementian potilaiden kyky ajaa moottoriajoneuvoja tai käyttää komplekseja.

Säilyvyys

5 vuotta.