Zelboraf

Lääke Zelboraf on pieni molekyyli sisäistä käyttöä, ja lisäksi se on kinaasi-inhibiittori.

Viitteitä Zelboraf

Lääkitys on tarkoitettu melanooman metastaattisten tai toimimattomien muotojen poistamiseen, kun taas BRAF V600 -tyyppistä mutaatiota on löydettävä soluissaan.

Julkaisumuoto

Se valmistetaan tableteissa, joiden tilavuus on 240 mg. Yksi kuplapakkaus sisältää 8 tablettia. Pakkaus sisältää 7 tällaista läpipainopakkausta.

Farmakodynamiikka

Vemurafenibi on pieni molekyylipainoinen sisäisen käytön estäjä. Se tukahduttaa BRAF-kinaasien entsyymin aktiivisen muodon. Esiintyy BRAF-geenin mutaatiot aiheuttaa eri konstitutiivisen aktivaation BRAF proteiinin aktiivisuutta tyyppi, joka aiheuttaa liiallista kasvua signalointia yhdessä solujen moninkertaistuminen voi esiintyä huolimatta siitä, että ei ole olemassa yleisiä taudinaiheuttajia, jotka aiheuttavat kasvua. Koska BRAF-tyypin onkogeenin voimakas selektiivinen inhibiittori, vemurafenib-aine hidastaa signalointia MAPK: lla yhdistettyyn reittiin. BRAF-lähtöaineista eniten tutkittu on metyylietyyliketoni.

Tämän aineen fosforylaatio BRAF: n vaikutuksesta muodostaa aktiivisen PMEC-muodon, ja se edelleen fosforyloi ekstrasellulaarisen kinaasipohjaisen kinaasin tyypin ERK: n. Tämän prosessin tuloksena syntynyt pERK siirtyy ytimeen, mukaan lukien transkription patogeenit, jotka stimuloivat solujen lisääntymistä ja niiden eloonjäämistä. Prekliiniset in vitro -testit osoittivat, että vemurafenibin aine on voimakas fosforylaation estäjä sekä MEK-muodon aktivaatio yhdessä ERK: n kanssa. Tämä sallii lääkkeen hidastaa kasvainsolujen lisääntymistä, jotka BRAF V600 -mutaation vuoksi ekspressoivat proteiineja.

Farmakokinetiikkaa

Farmakokinetiikkaa aine vemurafenib määritetään nekompartmentnogo analyysi - tutkittiin I ja III vaikutusvaihe (20 potilasta, jotka käyttivät lääkitystä annoksella 960 mg kahdesti päivässä 15 päivän ajan, ja 204 potilasta lääkkeitä 22 päivää ja saavutti tasapainon ... Tänä aikana). Keskimääräinen huippupitoisuus ja AUCo-hh ovat vastaavasti 60 ug / ml ja vastaavasti 600 ug / ml.

Kun vemurafenibia käytetään annoksella 960 mg 2 vrk / vrk. (2 tablettia, joiden tilavuus on 240 mg) huippupitoisuus veriplasmassa saavuttaa noin 4 tuntia. Jos lääke on moninkertaisesti käytössä tässä annoksessa, kertyy ainetta, jolle on tunnusomaista huomattava yksilöllinen vaihtelu. Vaiheen II testaus osoitti, että keskimääräinen pitoisuus 4 tunnin kuluttua lääkkeen käytön jälkeen nousi 3,6 mikrog / ml: sta (1 päivä) 49 μg / ml: ksi (päivä 15). Siten alue oli 5,4-118 ug / ml.

Ruoka, joka sisältää suuren määrän rasvaa, lisää aineen kerta-annoksen suhteellista hyötyosuutta (960 mg). Aikuisten huippukonsentraation ja AUC-arvon välinen ero täydellä mahalla ja paasto oli vastaavasti 2,6 ja vastaavasti 4,7. Huippokonsentraatiota nostettiin 4-8 tuntia, kun ruokaa käytettiin yhtenä annoksena lääkettä.

Tasapaino- tila (joka tapahtuu 15. Päivänä noin 80%: lla potilaista) vemurafenib mediaani veren plasmassa pysyy stabiilina (pitoisuus taso käyttää aamu annostelun jälkeen 2-4 h) - nähdään suhteessa keskimääräiseen, jonka nopeus - 1.13. Huomattava yksilöllinen vaihtelevuus havaittiin myös veriplasman lääkeainepitoisuuden suhteen tasapainotilassa riippumatta annoksen pienentämisestä.

Imeytymisnopeus huumeiden käytön jälkeen potilailla, joilla on metastaattinen melanooma, on 0,19 h-1 (yksilöllinen vaihtelu on 101%).

Vaikuttavan aineen jakautumistilavuus potilailla, joilla on metastaattinen melanooma, on 91 litraa (yksilöllinen vaihtelu on 64,8%). Lääke sitoutuu hyvin plasman proteiineihin in vitro (yli 99%).

Lääkeaineen 95% (keskimäärin) annos erittyy elimistöstä 18 päivän ajan. Noin 94% erittyy yhdessä ulosteiden kanssa, ja jopa alle prosentti lääkkeestä erittyy virtsaan. Koska CYP3A4 on ensisijainen entsyymi, joka on vastuussa aktiivisen aineenvaihdon prosessista in vitro, konjugaation hajoamistuotteita (glukuronidaatiota yhdessä glykosylaation kanssa) havaitaan myös potilailla. Kuitenkin veriplasmassa lääke säilyy suurelta osin ennallaan (95%). Vaikka aineenvaihduntaprosessit eivät edistä vaaditun määrän hajoamistuotteiden muodostumista plasmassa, metabolian merkitystä erittymisprosessissa ei voida sulkea pois.

Vemurafenibin puhdistuskerroin ihmisellä, jolla on metastaattinen melanooma, on 29,3 l / vrk. (yksittäinen vaihtelu on 31,9%). Vemurafenibin yksittäisen puoliintumisajan indeksit ovat 56,9 tuntia (5-95%: n ero on 29,8-119,5 h).

Annostus ja antotapa

On suositeltavaa käyttää 960 mg (4 tablettia, joiden tilavuus on 240 mg) 2 r / vrk, joten päivittäinen annos on 1920 mg. Käytä lääkettä aamuisin ja iltaisin - annosten välisen ajan on oltava noin 12 h. Jokainen annos voidaan käyttää tyhjään mahaan tai ruoan kanssa. Niele tabletti kokonaan, ilman murskaamista tai pureskelua. Huuhtele vedellä.

Zelborafin käyttöä tulee jatkaa, kunnes sairauden etenemisen oireet tai lääkkeen hyväksyttävä myrkyllinen vaikutus eivät ilmesty.

Kun ohita seuraava vastaanoton saa ottaa tämän annoksen hieman myöhemmin, tukemaan tilaan (2 p. / D), mutta kuilu uusien ja jäi annoksia tulisi olla vähintään 4 tuntia. Älä ota 2 annosta kerralla. Ei myöskään ole suositeltavaa laskea lääkkeen annostusta pienemmäksi kuin 480 mg 2 vrk / vrk.

[2]

Käyttö Zelboraf raskauden aikana

Jos otat huumeiden toiminnan mekanismin huomioon, alkion vaurioituminen voi tapahtua. Mutta raskaana oleville naisille ei ollut testejä. Rotilla tehdyssä prekliinisessä tutkimuksessa ei havaittu Zelborafin teratogeenisuuden merkkejä.

Sen vuoksi Zelborafia suositellaan otettavaksi vain silloin, kun sen käytöstä sikiölle aiheutuvat riskit ovat alhaisemmat kuin naisille. Miehet ja naiset lisääntymisikäisillä tulisi käyttää luotettavaa ehkäisyä koko hoidon aikana sekä vähintään kuusi kuukautta sen päättymisen jälkeen.

Vasta

Suurten vasta-aiheiden joukossa:

• yksittäinen intoleranssi vemurafenibiin sekä muut anamneesin lääkkeitä;
• vakava maksan tai munuaisten vajaatoiminta;
• oikean veden ja elektrolyytin vaihto (magnesium mukaan lukien) puuttuminen, jota ei voida korjata;
• SUIQT;
• ennen huumeiden käytön aloittamista QT-aikaväli on> 500 ms;
• huumeiden käyttö, jotka aiheuttavat intervallin QT arvoja;
• imetysaika;
• alle 18-vuotiailla nuorilla (lääkkeen turvallisuus ja teho ei ole vahvistettu).

Sivuvaikutukset Zelboraf

Useimmiten haittavaikutukset ovat tällaisia: voimakas väsymys, ihottuma, nivelkipu ja valoyliherkkyys, ripuli, hiustenlähtö, pahoinvointi, ihon kutina syyliä. Usein esiintyi squamousseoskarsinoomaa, joka yleensä poistettiin leikkauksella.

Tuumorit (hyvänlaatuinen tai pahanlaatuinen tai määrittelemätön tyyppi), mukaan luettuina kystistä peräisin olevat polyypit; useimmiten se on kerosiiksen seborroottinen muoto; usein alkutyypin ja basaalisen solun uudet melanoomat kehittyvät; Squamous-solukarsinooma esiintyy satunnaisesti, ei iholla.

Aineenvaihdunta: useimmiten laihtuminen ja ruokahalu.

Kansalliskokouksen elimet: pohjimmiltaan - makuaistin, päänsärkyjen ja polyneuropatian ongelmat; myös huimaus ja Bellin halvaus ovat yleisiä.

Visuaaliset elimet: enimmäkseen uveiitti; Toisinaan - verkkokalvon laskimoiden tukkeutuminen.

Verisuonijärjestelmä: satunnaisesti todettu vaskuliitti.

Hengityselimet: Yskä on usein havaittu.

Ruoansulatuselimet: Usein oireet ovat oksentelu tai ummetus.

Ihonalainen kudos ja iho: pääasiassa havaittu ja papulaari makulo-näppyläihottuma purkaus, aktiinisen keratoosin muodossa, kuiva iho, hyperkeratoosi, auringonpolttama, eryteema, käsi-jalka-oireyhtymä; myös melko usein ilmenevät ilmiöt ovat folliculitis, pilar keratosis ja lisäksi pannikuliitti (mukaan lukien erythema nodosa); joissakin tapauksissa - Lyellin oireyhtymä ja pahanlaatuinen eritteellinen erythema.

Tuki- ja liikuntaelimistö: Useimmiten on raajoissa, nivelissä, lihaksissa, selässä ja lisäksi tuki- ja liikuntaelimissä ja artriitissa on tuskallisia tunteita.

Allergia: tällaiset suvaitsemattomuusreaktiot, kuten erythema, anafylaktinen sokki, yleistynyt ihottuma, verenpaineen lasku voidaan havaita. Jos intoleranssilla on vakava reaktio, Zerboraf-hoito on lopetettava.

Muut: usein ilmenevät ilmet ovat kuume, ääreishermostohäiriöt sekä asteeninen häiriö.

[1]

Yliannos

Yliannostuksen merkkejä ovat ihon kutina ja ihottuma sekä lisääntynyt väsymys.

Tällaisessa tapauksessa on tarpeen peruuttaa lääkkeen käyttö ja sen sijaan tarjota tukeva hoito. Haittavaikutusten sattuessa suoritetaan asianmukainen oireenmukainen hoito. On huomattava, että tätä lääkettä varten ei ole erityistä antidoottia.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Mukaan In vivo -testejä vuorovaikutuksessa muiden lääkkeiden (metastasoituneen melanooman) paljasti, että vemurafenib - kohtalainen CYP1A2: n estäjä toimivat luokat, sekä CYP3A4 luokkaan.

Yhdistämällä aktiivinen ainesosa Zelborafa aineita, joilla on terapeuttinen lyhyt aikaväli ja metaboloituu CYP1A2, ja CYP3A4: n, niiden pitoisuus indikaattorit voivat vaihdella, se ei ole suositeltavaa yhdistää ne. Jos tämä ei ole mahdollista, valmisteen annostuksen väheneminen, joka on CYP1A2: n substraatti, on toimitettava etukäteen.

Yhdessä vemurafenib nostaa 2,6 kertaa ilmaisin AUC kofeiinia (tämän tyyppinen CYP1A2: n substraatti), mutta midatsolaamin AUC (tämän tyyppinen CYP3A4: n substraatti) ja tällaisen yhdisteen päinvastoin alenee 39 prosenttia. Kun yhdistetään (CYP2D6 tämän tyyppinen substraatti), sekä sen hajoamistuote (dekstrorfaani), sen AUC kasvoi noin 47%: n vaikutus farmakokinetiikkaan dekstrometorfaanin. On huomattava, että CYP2D6: n tukahduttamista ei voida välittää.

Seurauksena, yhdessä vastaanotto vemurafenib voi lisätä AUC S-varfariinin (tämä tyyppi CYP2C9-substraatti) 18%, kuitenkin, on noudatettava varovaisuutta yhdistää se varfariinin, edelleen seuranta indikaattoreita INR.

Saatujen tietojen mukaan tutkimus in vitro paljasti, että vemurafenib - CYP3A4: n substraatin tyyppi, niin että yhdessä voimakkaiden induktoreiden tai CYP3A4-estäjät saattavat muuttaa tyyppiä pitoisuus. CYP3A4: n estäjiä tyyppi (kuten ketokonatsolin kanssa itrakonatsolin, ja klaritromysiinin, iefazadon ja atatsanaviiri ja lisäksi sakinaviiri, ritonaviiri, nelifnavir ja indinaviiri, ja niiden kanssa, telitromysiini ja vorikonatsolin) sekä indusoijat tyypin CYP3A4: n (kuten fenytoiini karbamatsepiini, rifampisiini, rifabutiini ja rifapentiini fenobarbitaalilääkityksen) pitäisi olla varovainen käyttämään samanaikaisesti vemurafenib.

[3], [4]

Varastointiolosuhteet

Säilytä lääke paikassa, joka suljetaan auringonvalolta, lasten ulottuville ja kosteudelle. Lämpötilat - enintään 30 ° С.

Säilyvyys

Zelborafia saa käyttää 2 vuoden ajan lääkkeen valmistuspäivästä.