Epilepsialääkkeet

Hydantoinit

Hydantoiineille on tunnusomaista fenolirenkaan läsnäolo, joka on sitoutunut viisijäseniseen renkaaseen, joka koostuu vuorotellen olevista keto- ja nitroryhmistä neljällä kulmalla. Viidennen typpiatomin, joka muodostaa typpiatomin muodostavat sivuketjut (jotka sijaitsevat kahden ketoryhmän välillä), substituutio vaikuttaa merkittävästi yhdisteen farmakologiseen aktiivisuuteen. Fenytoiinin lisäksi muita kolmea hydantoinia käytetään epilepsialääkkeinä. Ensimmäinen näistä 5-etyyli-5-fenyylihydantoiinista esiintyi ennen fenytoiinia. Hänen kouristuslääkkeitä ja rauhoittavia vaikutuksia käytettiin ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoitoon. Huumeiden allergioiden korkea esiintyvyys rajoitti kuitenkin sen käyttöä.

Fenytoiini

Fenytoiini otettiin käyttöön kliinisessä käytössä vuonna 1938, koska se oli ensimmäinen ei-rauhoittava epilepsialääkke. Sen antikonvulsanttinen vaikutus vahvistettiin kokeellisissa eläimissä käyttämällä maksimisähköiskun mallia. Fenytoiini on tällä hetkellä yleisimmin käytetty lääke Yhdysvalloissa hoidettaessa osittaisia ja toissijaisesti yleistyneitä kohtauksia.

Fenytoiinilla on useita käyttökohteita keskushermostossa. Lopullinen vaikutus on rajoittaa epileptisen aktiivisuuden leviämistä primäärisen sukupolven alueelta aivokuoressa ja pienentää maksimaalista epileptistä aktiivisuutta. Fenytoiinin kyky torjua kouristuskohtauksia koe-eläimillä maksimipäästöillä mahdollistaa sen tehokkuuden ennustamisen osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa. Samanaikaisesti fenytoiini ei pysty estämään pentyleenitetratsolin aiheuttamaa kouristuskohtausta, joka korreloi sen tehottomuuteen poissaoloissa.

Fenytoiini estää titaani-potentiaation kehittymisen - neuronaalisten järjestelmien aktiivisuuden lisääntyminen korkeataajuisten stimulaatioiden jälkeen. Posttataanisen potentiaation suhteet liittyvät neuronin plastisuuspro- sessit, jotka ovat näiden solujen tärkeä ominaisuus; mutta samalla se voi osallistua epileptisten päästöjen vahvistamiseen ja levittämiseen. Uskotaan, että fenytoiini estää tetanus-potentiaalin, estäen kalsiumionien pääsyn neuroniin tai lisäämällä neuronin natriumkanavien refraktiota. Viimeksi mainittu vaikutus näyttää olevan avain fenytoiinin toiminnassa, koska osoitetaan, että se heikentää pitkäaikaisia suurtaajuuksia päästöissä useissa hermosolujärjestelmissä.

Vaikka fenytoiini ei vaikuta yksittäisten toimintapotentiaalien amplitudiin tai konfiguraatioon, se pienentää nopeutta, jolla neuronit tuottavat toimintapotentiaaleja lyhyiden depolarisoivien stimulaatiojaksojen vuoksi. Tämä vaikutus liittyy neuronien natriumkanavien estämiseen, esiintyy vain depolarisoiduissa soluissa ja estetään hyperpolarisaatiolla. Näin ollen fenytoiinin vaikutusmekanismi todennäköisesti vakauttaa neuronien natriumkanavien inaktiivisen tilan. Tämä vaikutus riippuu solun aktiivisuudesta ja sitä ei havaita neuroneissa, jotka eivät kuulu nopeasti purkautuvan ryhmän luokkaan.

Fenytoiini myös tukahduttaa synaptisen siirron, estäen tiettyjen neurotransmittien vapautumista, mikä todennäköisesti johtuu L-tyypin kalsiumkanavien estämisestä presynaptisilla hermopäätteillä. Terapeuttisissa pitoisuuksissa fenytoiini vaikuttaa myös kalsiumin säätelyjärjestelmiin aivosoluissa käyttäen kalmoduliinia.

Fenytoiini on suosittu hoito osittaisille ja toissijaisesti yleistyneille kohtauksille huolimatta siitä, että se aiheuttaa useita sivuvaikutuksia, jotka voidaan jakaa annosriippuvaiseksi, idiosynkraattiseksi ja krooniseksi.

Annosriippuvaiset toksiset vaikutukset liittyvät pääasiassa fenytoiinin vaikutukseen keskushermostoon ja johtuvat todennäköisesti sen kyvystä estää nopeasti purkautuvia neuroneja. Monet aivojen solut vapautuvat normaalisti impulssien nopeilla vilkkumilla ja ovat sen vuoksi herkkiä fenytoiinin vaikutukselle veren terapeuttisessa konsentraatiossa. Näin ollen vestibulaariset ytimet, jotka reagoivat tasapainon ja asennon nopeisiin muutoksiin, ovat tällaisen järjestelmän esimerkki. Fenytoiinin vaikutus näihin soluihin voi selittää ataksian kehittymisen. Koska silmän liikehermon keskusten sillan koostua myös nopea purkaus neuroni tukee eksentrinen katseen suuntaan vastusta vastaan kimmovoimat silmän pistorasiat, heikkeneminen nopeasti bittiä tämä järjestelmä johtaa ulkonäön nystagmuksen. Uneliaisuus, sekavuus ja huimaus ovat muita fenytoiinin annoksesta johtuvia haittavaikutuksia. Nämä sivuvaikutukset voivat esiintyä terapeuttisen lääkkeen pitoisuus veressä (10-20 ug / ml) tai jopa pienempi konsentraatio (potilailla, jotka ovat yliherkkiä näiden sivuvaikutuksia, tai samanaikaisesti kun useita lääkkeitä). Ataksia, dysartria, uneliaisuus, sekavuus ja nystagmus tapahtuvat useammin, jos lääkeaineen pitoisuus veressä kasvaa 20-40 ug / ml. Veressä hyvin korkeat pitoisuudet (yleensä yli 40 μg / ml) aiheuttavat vaikeaa enkefalopatiaa silmätaudin kehityksen, joskus kooma-tietoisuuden, kehittymiselle.

Fenytoiinin ekstrapyramidaaliset komplikaatiot eivät useinkaan ilmene, vaikka ne ovat joskus erittäin vakavia. Ne voivat olla dystonia, koreoreetaatti, vapina tai asterixis. Samanlaiset vaikutukset voivat olla sekä idiosynkraattisia että annoksesta riippuvia, koska annoksen pienentäminen johtaa joskus hyperkineesiin.

Fenitoiinin vaikutus kognitiivisiin toimintoihin herättää erityistä huomiota. Vaikka yleisesti tunnustetaan, että sillä on vähemmän vaikutusta kognitiivisiin funktioihin kuin barbituraatit, ei ole yksimielisyyttä siitä, että se häiritsee kognitiivista toimintaa enemmän kuin karbamatsepiini. Vaikka alkuarvot osoittivat karbamatsepiinin edut, myöhemmät analyysit osoittivat, että vertailukelpoisilla pitoisuuksilla veressä molemmilla lääkkeillä oli suunnilleen yhtä suuret vaikutukset kognitiiviseen suorituskykyyn.

Koska fenytoiini vaikutus eteis johtuminen ja kammion automaattisuus, alle nopea parenteraalista antoa varten voivat heikentää kehitystä syke ja valtimoiden hypotensio, vaikka jotkut näistä vaikutuksista ovat epäilemättä liittyvät toiminnan propyleeniglykoli, joka toimii liuottimena. Vaikka annoksesta riippuvaa vaikutuksia ruoansulatuskanavassa on harvinaista, joillakin potilailla havaitun lääkkeen pahoinvointi, oksentelu, ylävatsavaivat, vähennys tai painon nousu.

Selkeimmin Reaktioiden ottaen fenytoiinia - allergia, joka ilmenee tavallisesti ihottumaa muistuttava tuhkarokon ihottuma. Vakavampi ihon komplikaatioita otettaessa lääke - ekfoliativny dermatiittia, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi - esiintyy taajuudella 1 10-50000 kuumetta, nivelkipuja, lymfadenopatia ja flunssan kaltaiset oireet voivat esiintyä yksin tai yhdessä ihottumaa .. Lymfadenopatia voivat olla niin vakavia, että syy epäily lymfooma.

Fenytoiini metaboloituu maksassa ja hepatotoksisuus voi esiintyä sekä akuutin että pitkittyneen annon yhteydessä. Aspartaattiaminotransferaasin (ACT) ja alaniiniaminotransferaasin (ALAT) vähäistä lisääntymistä havaitaan noin 10 prosentilla potilaista. Vaikka kolestaasiarvojen merkkejä havaitaan lievästi emäksisen fosfataasin pitoisuuden lisääntyessä, seerumin bilirubiinitason nousu on suhteellisen harvinaista. Sytokromi P450-järjestelmään kuuluvan entsyymi gamma-glutamyylitranspeptidaasin indusointi voidaan havaita fenytoiinihoidon subakuutilla tai kroonisella annolla, mutta se ei osoita maksavaurioita. Päätös lopettaa hoito fenytoiinin voidaan tehdä perusteella kliiniset tiedot ja tutkitaan tason maksan entsyymien dynamiikka eikä perusteella yhden tutkimuksen entsyymin aktiivisuuden.

Haittavaikutukset fenytoiinin kanssa ovat suhteellisen harvinaisia, mutta voivat olla vakavia ja jopa tappavia. Näihin komplikaatioihin kuuluvat leukopenia, trombosytopenia, agranulosytoosi, levitetty intravaskulaarinen hyytyminen ja eristetty punasolusyytti. Pitkäaikainen fenytoiinihoito voi joskus esiintyä makrocytoosia ja megaloblastista anemiaa, joka heikkenee, kun foolihappo otetaan. Fenytoiini voivat myös aiheuttaa immunologisia muutoksia ominaisuus lupusoireyhtymä kohonneeseen tumanvastaisten vasta-aineiden, sekä interstitiaalinen nefriitti, kyhmytulehduksen ja muut ilmentymiä immuuni toimintahäiriö. Joskus fenytoiini vähentää immunoglobuliinien määrää seerumissa.

Kroonisten toksisten vaikutusten mahdollisuus rajoittaa fenytoiinin käyttöä, ja suurin huolenaihe on kosmeettinen vika. Fenytoiini aiheuttaa leviämisen ihonalaisen kudoksen, mikä johtaa ihon paksuuntumista nenä, coarsening kasvonpiirteet, ienhyperplasia (joka edellyttää toisinaan kirurgista korjausta oikomishoidon intervention), hiusten kasvua kasvojen ja vartalon. Kipujen hyperplasia esiintyy 25-50 prosentilla potilaista, erityisesti huonoissa suun hygienian suhteen, vaikka kosmeettinen vika on näkyvämpi naisilla ja lapsilla. Sidekudoksen leviäminen toisinaan aiheuttaa Dupuytrenin kontraktion, Peyronien taudin ja keuhkofibroosin.

Fenytoiini voi myös aiheuttaa polyneuropatiaa, joka ilmenee tavallisesti akillesjänteiden heikkenemisen ja eksitaatioprosessin vähäisen hidastumisen ääreishermostokuituja pitkin. Kliinisesti merkittävää neuropatiaa heikkouden ja herkkyysongelmia kehitettäessä, kun käytetään fenytoiinia, esiintyy harvoin.

Fenytoiinin pitkäaikaisen antamisen myötä rachitis-tyyppisen tilan kehittyminen, joka liittyy D-vitamiini-esiasteen muuntamiseen metaboliittisesti aktiiviseen muotoon hajoamiseen, on mahdollista. Vaikka lähes puolet potilaista, jotka saivat fenytoiinia muutamaksi vuodeksi, kehittää merkittäviä muutoksia luun tiheyden ja seerumin 25-hydroksikolekalsiferoliksi, luunmurtumat tai ossalgia harvoin. Kuitenkin jotkut lääkärit suosittelevat D-vitamiinia samanaikaisesti fenytoiinin kanssa.

Pitkäaikaisen fenytoiinihoidon ansiosta endokriinisen järjestelmän toiminta kärsii usein, koska lääke sitoutuu voimakkaasti heraproteiineihin ja lisää kilpirauhashormonien puhdistumaa. Vaikka useimmilla potilailla on euthyroidismi ja normaali kilpirauhasta stimuloiva hormoni, jotkut kehittävät kilpirauhasen vajaatoimintaa. Fenytoiini voi myös häiritä insuliinin eritystä potilailla, jotka ovat alttiita diabeteksen kehittymiselle, ja äärimmäisissä tapauksissa voi aiheuttaa hyperglykemian kehittymistä. Fenytoiini on myös mahdollisuus lisätä pitoisuus veressä ACTH ja kortisolin, vapautumisen vähentämiseksi antidiureettihormonin, luteinisoivan hormonin eritys lisääntyminen ja parantaa aineenvaihduntaa testosteroni ja estradioli. Nämä vaikutukset samoin kuin vaikutus epileptiformisiin päästöihin voivat vaikuttaa seksuaalisen aktiivisuuden taustalla oleviin fysiologisiin prosesseihin.

Pitkäaikaisen fenytoiinihoidon myötä pikkuaivin atrofia kehittyy usein Purkinje-solujen määrän vähenemisellä. Kysymys on laajalti keskusteltu siitä, onko tämä surkastuminen johtuva kohtauksista tai itse lääkkeestä. Ilmeisesti molemmat tekijät vaikuttavat tähän, koska on osoitettu, että pitkittyneellä annostelulla lääke aiheuttaa sikiön atrofiaa terveillä koirilla. Tämän ilmiön kliininen merkitys on edelleen epäselvä.

Sikiön hydantoiini oireyhtymä on polymorfinen ilmenemismuotoja: huulihalkio, suulakihalkio, hypertelorismi, puutteita eteisen ja kammion väliseinän poikkeavuuksia kehittäminen luuranko ja keskushermostoon, hypospadia epämuodostumia suolistossa, kehityksen viivästymistä, hypoplasia sormien ja iho kuvio tai niitä, henkistä alikehittyneisyyttä. Tämä oireyhtymä on nimeltään sikiön antikonvulsiivisten oireyhtymä, kuten monet vastasyntyneet kärsivät he kokivat kohdussa vaikutukset useita epilepsialääkkeitä.

Fenytoiini on saatavana vapaana happona tai natriumsuolana. Yleisimmin käytetty muoto - dilantin - on saatavana kapseleina, jotka sisältävät 30 ja 100 mg fenytoiininatriumia. Viimeinen annos vastaa 92 mg vapaata happoa. Muita natriumfenytoiinimuotoja, mukaan lukien tabletit, jotka sisältävät 50 mg lääkeainetta (Dilatin Infatab) ja lääkkeen yleiset muodot, ovat lyhyempiä puoliintumisaikaa kuin tavanomaiset dilatantit. Fenytoiini vapautuu ja suspensio muodostaa suun kautta, koska se imeytyy hyvin tällä tavalla antotavaksi (puoliintumisaika tässä tapauksessa on noin 22 tuntia). Yli 95% absorboitua fenytoiinia metaboloituu maksassa pääasiassa glukuronisaatiolla. Fenytoiinin metabolia tuottaa pääasiassa entsyymien P450-perheen CYP2C-isoentsyymiä.

Fenytoiinin terapeuttinen pitoisuus veressä on tavallisesti 10-20 μg / ml. Tärkeä piirre aineenvaihdunta fenytoiinin on epälineaarinen kinetiikka: lisäämällä saatu annos sisällä lineaarista seerumin lääkkeen pitoisuus esiintyy suhteellisen kapealla alueella, niin pienikin lisäys annoksen johtaa jyrkkään kasvuun sen veren. Tämä ilmiö johtuu siitä, että maksa ei enää metaboloi fenytoiini nopeudella verrannollinen sen pitoisuuteen seerumissa (ensimmäisen kertaluvun kinetiikka), ja alkaa aineenvaihdunta sitä vakionopeudella (nollannen kertaluvun kinetiikka). Kun lääkeaineen pitoisuus veressä saavuttaa alarajan terapeuttinen alue, lisääntyvän edelleen annosta tulisi suorittaa 1 kerran viikossa enintään 30 mg - jotta voidaan välttää vakavia ilmenemismuotoja myrkyllisyyttä.

Fenytoiini sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiineihin, erityisesti albumiiniin, noin 10% vapaata määrää olevasta kokonaismäärästä. Koska vain sitoutumaton fenytoiini tunkeutuu veri-aivoesteen, seerumin proteiineihin sitoutumisen muutokset voivat vaikuttaa lääkkeen vaikutukseen. Tämä tulee erityisen tärkeäksi tietyissä tilanteissa, esimerkiksi aliravitsemuksen tai kroonisten sairauksien aiheuttama hypoproteinemia sekä seerumin proteiinitason muutokset raskauden aikana. Vaikka fenytoiinin koko seerumin pitoisuus laskee raskauden aikana, vapaan fenytoiinin määrä voi pysyä samana.

Fenytoiini löytyy käytännöllisesti katsoen kaikista nesteistä, mukaan lukien aivo-selkäydinneste, sylki (joka voi toimia lähteenä vapaan fenytoiinin pitoisuuden mittaamiseksi), rintamaitoon, sappiin. Koska lipidit ovat erittäin liukoisia, fenytoiini keskittyy aivoihin ja sen pitoisuus aivoissa voi olla 100 - 300% seerumin kokonaispitoisuudesta.

Fenytoiini on vuorovaikutuksessa useiden muiden lääkkeiden kanssa. Niinpä se voi vaikuttaa imeytymiseen, sitoutua seerumin proteiineihin, aineenvaihduntaan, muiden lääkkeiden farmakodynamiikkaan tai kokeilla muiden lääkkeiden vastaavaa vaikutusta.

Epilepsialääkkeiden välinen vuorovaikutus on monimutkainen ja muuttuva. Esimerkiksi, fenobarbitaali indusoida maksan entsyymejä, jotka metaboloivat fenytoiini, mutta samalla syrjäyttää fenytoiinin sitoutumisen seerumin proteiineihin ja kilpailee sen metaboloivia entsyymejä. Tämän seurauksena fenobarbitaalin samanaikainen antaminen fenytoiinin pitoisuus voi sekä kasvaa että laskea. Vuorovaikutus fenytoiini ja karbamatsepiini tai valproiinihapon on myös vaihteleva, mutta useimmissa tapauksissa, fenytoiini lisää aineenvaihduntaa muita keinoja, joka edellyttää kasvu annosta. Päinvastoin, karbamatsepiini estää fenytoiinin metaboliaa, lisää sen pitoisuutta seerumissa. Fenytoiinin ja primidonin vuorovaikutus on vielä monimutkaisempaa. Fenytoiini vähentää eniten primidonia pitoisuutena seerumissa, mutta lisää metaboliitin - fenobarbitaalin pitoisuutta veressä. Vaikka felbamaatti ja topiramaatti lisäävät fenytoiinitasoa seerumissa, vigabatriini vähentää pitoisuutta veressä. Nämä muutokset tapahtuvat yleensä 10 - 30%: ssa.

Fenytoiini on tarkoitettu osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin, mukaan lukien epileptinen tila. Tässä luettelossa on polttomoottori, fokusoivat sensoriset, kompleksiset osittaiset ja toissijaisesti yleistyneet tonic-klooniset kohtaukset. Fenytoiinin on käyttökelpoinen hoidettaessa yleistyvien toonis-kloonisia kohtauksia, mutta poissaolokohtaukset, myoklooniset kohtaukset ja atooniset se on yleensä tehoton. Epileptisellä tilalla fenytoiini voidaan antaa laskimoon kuormitusannoksella 18-20 mg / kg. Kuitenkin, tässä tapauksessa annetaan edullisesti fosfentoin, joka kyllästysannoksena -18-20 mg / kn Muissa tilanteissa, joissa terapeuttinen konsentraatio veressä saavuttaa päivä, lääke annetaan osaksi lastaus 400 mg kolme kertaa päivässä. Ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksen riski, erityisesti korkea potilailla, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet fenytoiinia, yleensä rajoittaa oraalisen annoksen 500 mg: n kerta-annokseen. Kiireellisissä tapauksissa fenytoiinihoito alkaa 300 mg / vrk (tai 3-5 mg / kg). Koska lääkkeen puoliksi eluoitumisaika on 22 tuntia, tämä annos takaa tasapainotilan 5-7 päivän kuluessa. Vaikka dilantin kapselit voidaan ottaa kerran päivässä, muutkin fenytoiinimuodot saattavat vaatia kaksinkertaista saantoa biologisen hyötyosuuden eroista riippuen. Fenytoiiniannosta voidaan lisätä 100 mg viikossa, kunnes terapeuttinen vaikutus tai toksinen vaikutus saavutetaan tai suositeltu terapeuttinen alue on 10-20 ug / ml. Seuraavat terapeuttisia annoksia edelleen kasvavat samanaikaisesti suorittaa enintään 30 mg, välttää joutumasta ei-lineaarinen osa käyrästä aineenvaihdunnan ja siihen liittyvän äkillisen ilmenemisen. Kapselit, jotka sisältävät 50 mg ainetta, joilla on yksi sisäänpääsy, eivät yleensä takaa hoidon terapeuttisen pitoisuuden ylläpitoa koko päivän ajan. Fenytoiinin suspensio suun kautta annettavaksi sisältää 125 mg vaikuttavaa ainetta 5 millimetrin mittauslavalle ja 0,6% alkoholille. Valmistetaan myös suspensio, joka sisältää 5 mg 30 mg lääkettä. Koska lasten aineenvaihdunta on nopeampaa kuin aikuisilla, tässä iässä on suositeltavaa ottaa lääke kahdesti päivässä.

Kun sitä annetaan laskimoon, fenytoiinia ei voida sekoittaa glukoosin kanssa, mikä vähentää sen liukoisuutta. Annosnopeus ei saa ylittää 50 mg minuutissa. Antamisen aikana ja sen jälkeen sydämen verenpainetta ja johtumistilaa on seurattava, jotta voidaan reagoida hyvissä ajoin sydämen johtamisen tai verenpaineen laskuun. Fenytoiinin päivittäinen saanti on mahdollista vuosikymmeniä. Pitkällä aikavälillä se on tehokas ja hyvin siedetty lääke. Jotkut potilaat käyttävät fenytoiinia yli 50 vuoden ajan. Vaikka yleisesti lääkkeen tehokkuus säilyy, yksilöillä on tachyphylaxi. Lääkkeen vetämisestä tehdään vähitellen 1-3 kuukauden kuluessa, jos haittavaikutukset eivät edellytä lääkkeen nopeampaa lopettamista.

Fenytoiinihoitoa suositellaan aloitettavaksi 3-7 mg / kg päivässä, useimmiten 5 mg / kg / päivä (keskimäärin aikuisilla - 300 mg / vrk). Tämä annos on yleensä määrätty 1-2 jakautuneina annoksina. Hoidon aikana voidaan käyttää pitkävaikutteisia kapseleita, jotka sisältävät 100 mg ja 30 mg vaikuttavaa ainetta tai suspensiota, joka sisältää 125 mg tai 30 mg vaikuttavaa ainetta 5 ml: ssa. Yleisiä valmisteita tai lyhytvaikutteisia muotoja käytettäessä vuorokausiannos tulisi määrätä 2-3 annoksella. Fenytoiini parenteraalista antamista varten on saatavana liuoksena, joka sisältää 50 mg / ml fenytoiininatriumia ampulleissa tai 2 ml: n injektiopulloissa. Fenytoiini-natriumia parenteraalista antamista varten ei voida antaa intramuskulaarisesti kudoksen ärsyttävien vaikutusten vuoksi.

Fosfenytoiini

Fosfenytoiinin - fenytoiini fosfaattiesteriä, joka on enemmän liukeneva panos kuin kantayhdisteen. Fosfenytoiini pilkotaan fosfataasien keuhkoihin ja verisuonia muodostamiseksi fenytoiini, jossa on puoli puoliintumisaika on 10 minuuttia Koska fosfenytoiinin enemmän liukeneva kuin fenytoiinin, se, toisin kuin fenytoiini, ei edellytä, että läsnä propyleeniglykolin ja etanoliamiinia stabilointiliuoksella. Uskotaan, että joitakin sivuvaikutuksia laskimoon fenytoiinin yhteydessä näiden liuottimien.

Fosfenytoiini aiheuttaa vähemmän kipua ja ärsytystä pistoskohdassa kuin laskimonsisäinen fenytoiini. Lisäksi fosfentiini, joka ilmeisesti hieman pienempi kuin fenytoiini, aiheuttaa valtimon hypotensiota, sydämen rytmihäiriöitä ja kudosten nekroosia, kun se osuu astiaan. Nämä hyödyt osoitetaan kliinisten kokeiden ja kliinisen kokemuksen avulla.

Vaikka fosfenytoiinimolekyyli on 50-prosenttisesti raskaampaa kuin fenytoiinimolekyyli, katsotaan, että fenitoiinin ja fosfenytoiinin annokset ovat ekvivalentteja. Siksi 1000 mg: n fosfenytoiinin anto antaa saman fenytoiinipitoisuuden seerumissa kuin 1000 mg: n fenytoiiniannosta. Fosfenytoiinia voidaan antaa turvallisesti nopeudella 150 mg minuutissa, eli kolme kertaa nopeammin kuin fenytoiini. Tämä johdanto nopeutuu ja tarjoaa edullisempia sitovan proteiinin ominaisuuksista, jolloin käyttöönotto fosfenytoiinin tason vapaan fenytoiinin veressä kasvaa niin nopeasti kuin käyttöönoton fenytoiinia. Lisäksi fosfenytoiinia voidaan antaa myös lihaksensisäisesti.

Fosfenytoiinin sivuvaikutukset ovat periaatteessa samoja kuin fenytoiini, mutta näyttävät olevan vähemmän voimakkaita. Poikkeus on kasvojen, rungon tai sukupuolielinten kutina, joka liittyy fosfenytoiinin nopeaan antamiseen, mikä johtuu todennäköisesti muurahaishapon muodostumisesta aineenvaihdunnan aikana. Muita tärkeitä ongelmia, jotka liittyvät fosfenytoiinin käyttöön, ovat lääkkeen korkeammat kustannukset (verrattuna fenytoiiniin) ja sen rajoitettu saatavuus. Lisäksi on olemassa riski erehdyksestä: fenytoiini voidaan sekoittaa fosfenytoiinin kanssa, mikä voi johtaa fenytoiinin liian nopeaan ja mahdollisesti vaaralliseen suonensisäiseen injektioon.

Tämä on

Sitä on käytetty vuodesta 1956 lähtien. Sitä käytetään tavallisesti tilanteissa, joissa fenytoiini on tehokas, mutta myrkyllisen vaikutuksen vuoksi sen antaminen on mahdotonta. Se ei koskaan koskaan aiheuta kosmeettisia vikoja ja heikentää ataksiaa kuin fenytoiini. Etotoiinin puutteisiin on lyhyt puoliintumisaika, joka vaatii lääkkeen ottamista 3-4 kertaa päivässä ja ilmeisesti alempi teho kuin fenytoiini. Se on saatavana 250 ja 500 mg tableteissa. Toimintomekanismilla on luultavasti samanlainen kuin fenytoiini. Hoito alkaa 250 mg: n annoksella 4 kertaa päivässä (1 g / vrk) tai päivittäin muuttaa 100 mg fenytoiinia 250-500 mg: aan etotoiinia. Etotoiinin annosta voidaan nostaa 250-500 mg kerran viikossa ennen vaikutuksen alkamista tai sietämätöntä sivuvaikutusta. Kokonaisannos voi nousta 2-3 g / vrk. Terapeuttinen seerumin pitoisuus on tavallisesti 15-45 ug / ml. Se aiheuttaa samoja sivuvaikutuksia kuin fenytoiini, mutta niiden todennäköisyys on pienempi. Etotoiinin ainoa suhteellisen ainutlaatuinen sivuvaikutus on visuaalisen havainnon vääristyminen, ilmaistuna havaitun valon lisääntyneessä kirkkaudessa. Fenytoiinin aiheuttamat kumit ja kosmeettiset muutokset, kun fenytoiini on korvattu etytiinilla, voi regressoitua.

Toinen kliinisesti tärkeä hydantoiini on mefenitoiini, 3-metyyli-5-etyyli-5-fenyylihydantoiini. Terapeuttinen vaikutus aktiivisen metaboliitin on mefenytoiini - 5-fenilgilantoin muodostettu demetyloimalla mefenytoiini. Mefenytoiinin ominaisuuksissa on samanlaisia hydantoiineja ja barbituraatteja, ja ne ovat aktiivisia sekä suurimman sähköiskun mallissa että kokeellisissa eläimissä pentylengetatsolikohtausten mallissa. Otettu käyttöön vuonna 1945, sitä käytetään osittaisten ja toissijaisesti yleistyvien kohtausten hoitoon. Mephenytoiinia on saatavana 100 mg: n tableteissa. Päivittäinen annos vaihtelee välillä 200 - 800 mg. Koska mefenitoiinin aktiivisen aineenvaihduntatuotteella on puoliintumisaika noin 3-6 vuorokautta, sitä määrätään kerran päivässä. Vaikka mefenytoiinia tehokkuutta osittaista ja toissijaisesti yleistyneitä kohtauksia epäilemättä se ei liity lääkkeiden valinnan takia myrkyllisyyden. Verrattuna fenytoiiniin, mefenetiini aiheuttaa usein ihottumaa, lymfadenopatiaa, kuumetta, vakavia ja jopa tappavia hematologisia komplikaatioita.

Barbituratı

Tuotu kliinisen 1912, fenobarbitaali useita vuosikymmeniä pysyi yleisimmin käytetty epilepsialääkkeitä. Tällä hetkellä hän on edelleen huume tietyntyyppisten kohtausten maissa, joissa kustannukset ja helppokäyttöisyys epilepsialääkkeiden ovat tärkeimmät prioriteetit. US-hakemus fenobarbitaali laski johtuen voimakas rauhoittava vaikutus ja haitallisia vaikutuksia kognitiiviseen toimintaan. Kemiallisesti fenobarbitaali on 5-etyyli-5-fenyylibarbiturihappo. Erojen vuoksi fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien eri Barbituraattien hyvin erilaisia. Barbituraatit, joiden vaikutuksen kesto (kuten fenobarbitaali) ovat epilepsialääkkeet, kun taas lyhytvaikutteisia barbituraatit (kuten tiopentaali ja metoheksitaali) suhteellisen tehottomia epileptisiä kohtauksia ja jopa voidaan vahvistaa epileptisiä aktiivisuutta. Fenobarbitaali ja primidoni - kaksi Barbituraatti, yleisimmin käytetty epilepsian hoidossa.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbitaali

Fenobarbitaali on aktiivinen useissa kokeellisissa malleissa epilepsian, sisältäen maksimaalisen sähkösokin malli ja pentilentetrazolovyh kouristuksia. Vaikka tutkimukset eläinmalleissa on osoitettu, että fenobarbitaali laajempi aktiivisuuden kirjo kuin fenytoiinin ja karbamatsepiinin, klinikan fenorbarbital on hyödyllisin, kun saman tyyppisiä hyökkäyksiä, että nämä lääkkeet, nimittäin osittain ja toissijaisesti yleistyneitä kohtauksia.

Fenobarbitaali parantaa GABAA-reseptorin välittämien estävää postsynaptisten potentiaaleja, lisäämällä kestoa aukon reseptorin kloridikanavan vasteena GABA. Tehostamisen lisäksi inhibitorinen postsynaptisiin potentiaalit fenobarbitaali vaimenee eksitatoristen vaste glutamaatin hermosolujen viljelmissä, lohkot hermosolujen päästöt nopeammin (luultavasti vaikuttamalla natrium kanavaa), estetty tietyissä tilanteissa, tulo kalsiumioneja neuronien.

Phenobarbital imeytyy hyvin imeytymisen tai lihaksensisäisen injektion jälkeen. Fenobarbitaalin terapeuttinen taso veressä vaihtelee välillä 5 - 40 ug / ml, mutta useimmiten se on välillä 10 - 30 ug / ml. Noin 45% veren fenobarbitaaliin liittyy seerumin proteiineihin, mutta vain vapaa fraktio (55%) pystyy tunkeutumaan aivoihin. Phenobarbital metaboloituu maksan sytokromi-P450-entsyymijärjestelmällä. Vaikka fenobarbitaali indusoi mikrosomaalisia maksan entsyymejä, tämä ei johda merkittävään autoinduktioon. Suuri osa (25%) muuttumattomana fenobarbitaalin elimiruetsya munuaiset, loput metaboloituu maksassa, edullisesti muuttuen beeta-hydroksi fenobarbitaali. Poistaminen fenobarbitaalin ja sen metaboliittien on lineaarinen, jolloin lääkkeen eliminaatiota puoli vaihtelee 72-120 tuntia. Vastasyntyneillä eliminaation puoli voi saavuttaa 150 tunnin ajan, vähitellen lyhentää ensimmäisen elinvuoden. Koska pitkän puoliintumisajan fenobarbitaalia voidaan antaa kerran päivässä, ja vain tottumuksesta, eivät johdu ottaa sen suositukset kolme Kuva 14.9. Rakenteellinen kaava kerran päivässä. Jos hoitoa ei aloiteta lastaus fenobarbitaaliannoksella, lääkeaineen tasapainon pitoisuus seerumissa edellyttää useita viikkoja antamisen jälkeen.

Lisäksi valproiinihapon taso kasvaa nopeasti fenobarbitaali verta 20-50%, kun taas samanaikainen vastaanotto fenytoiinin on veripitoisuudesta fenobarbitaalin vaihteleva vaikutus. Karbamatsepiini, topiramaatti ja benzodiazpiny eivät yleensä vaikuta tuotteen fenobarbitaalin veressä. Koska fenobarbitaali indusoida maksan mikrosomaalisia entsyymejä, metabolinen transformaatio muiden epilepsialääkkeiden fenobarbitaali lisäämällä kiihtyi. Vaikka fenobarbitaali tehostaa aineenvaihduntaa, seerumi hydantoiini ei voi muuttaa, koska molemmat lääkkeet kilpailevat samoista aineenvaihduntateiden. Fenobarbitaali voi aiheuttaa lievää laskua pitoisuus veressä karbamatsepiinin, muuttuja tason muutokset karbamatsepiini-10,11-epoksidin metaboliitti ja minimaalisesti vähentää veren valproiinihappopitoisuutta. Monet lääkkeet voivat vaikuttaa fenobarbitaalin veren, mukaan lukien propoksifeeni ja fenotiatsiinit, jotka lisäävät konsentraatio barbituraatti veressä. Käänteisesti, fenobarbitaali voi vähentää teofylliinin konsentraation veressä, tetrasykliinit, Coumadin, fenotiatsiinit, D-vitamiinia kuten karbamatsepiinin ja fenytoiini, fenobarbitaali voi vähentää endogeenisen estrogeenin - tämä johtaa siihen, että matalan annoksen suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden voi menettää tehoa. Yhdessä muiden rauhoittavien ja unilääkkeiden, kuten alkoholin ja bentsodiatsepiinien, fenobarbitaali voi aiheuttaa hengenvaarallisia masennus hengityksen.

Phenobarbitalia käytetään osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten akuuttiin ja krooniseen hoitoon. Vaikka se on hyödyllinen myös primaarisissa yleistyneissä toni-kloonisissa kohtauksissa, atonisissa kohtauksissa, poissaoloissa ja myoklonaalisissa kohtauksissa, näissä tapauksissa sen tehokkuus on muuttuva. Terapeuttisen lääkeainepitoisuuden luomiseksi veressä fenobarbitaalin päivittäinen annos aikuisilla tulisi olla 1-1,5 mg / kg, lapsilla 1,5-3,0 mg / kg. Epileptisen tilan mukaan fenobarbitaalia voidaan antaa suonensisäisesti 18-20 mg / kg kuormitusannoksella nopeudella, joka ei ylitä 100 mg / min. Jos latausannosta ei käytetä, lääkkeen tasapainokonsentraatio veressä saavutetaan monien viikkojen jälkeen.

Fenobarbitaali on yhtä tehokas kuin fenytoiini ja karbamatsepiini valvoa osittaisten kohtausten ja voi toimia huume tapauksessa epileptisiä kohtauksia pikkulapsilla sekä kuumekohtausten lapsilla. Jälkimmäisessä tapauksessa fenobarbitaali johtaa usein hyperaktiivisuuden ja oppimisvaikeuksien kehittymiseen.

Yksi fenobarbitaalin pääannoksesta riippuvainen sivuvaikutus on uneliaisuus. Sedaatio on voimakkainta 1-2 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Potilaat, jotka käyttävät fenobarbitaalia jo vuosia, eivät useinkaan tunnista sedaatiota ja väsymystä, kunnes lääke lopetetaan asteittain. Huumeiden aiheuttamat muut haittavaikutukset keskushermostoon - ataksia, dysartria, huimaus, nystagmus, kognitiivinen heikkeneminen - ovat suhteellisen yleisiä erityisesti veren korkean lääkepitoisuuden takia.

Lapsilla ja vanhuksilla, kun käytetään fenobarbitaalia, joskus on paradoksaalista hyperaktiivisuutta, ei sedaatiota. Kaikissa potilailla, jotka käyttävät fenobarbitaalia, voi esiintyä joitain depression ilmenemismuotoja, jotka lisäävät itsemurha-altistumisriskiä.

Fenobarbitaalin käyttöön liittyviin vierasynkraattisiin haittavaikutuksiin kuuluvat yliherkkyys, ihottuma ja usein epämuodostuneet hematologiset ja maksatut komplikaatiot. Fenobarbitaalia saavilla miehillä sukupuolitoimintoja voidaan rikkoa, ja naisilla seksuaalinen halu saattaa vähentyä. Maksan, kolestaasin ja ruoansulatuskanavan häiriöt ovat harvinaisia.

Pentobarbitaalilla indusoitu parantaminen maksan mikrosomaalisten entsyymien aktiivisuus voi vaikuttaa D-vitamiinin metaboliaan, mikä johtaa osteomalasia, sekä aiheuttaa folaatin puutos ja megaloblastinen anemia. Lisäksi pitkäaikainen käyttö fenobarbitaalin voi indusoida sidekudoksen, vaikka kosmeettinen vika ei yleensä tapahdu niin huomattava kuin otettaessa fenytoiinia. Leviämisen sidekudoksen indusoiman annettu fenobarbitaali voi johtaa kehitystä Dupuytrenin kontraktuuran harjoissa, Peyronien tauti, oireyhtymä "jäädytetty" lapa, diffuusi kipu nivelissä läsnä ollessa tai poissa ollessa kämmenten fibromatoosi (Ledderhouza oireyhtymä).

Phenobarbitalilla on haitallinen vaikutus kognitiiviseen toimintaan, ja tämä vaikutus voi jatkua jopa lääkkeen lopettamisen jälkeen. Farwell (1990) havaitsivat, että lapset otetaan fenobarbitaali, älykkyysosamäärä (ÄO) on 8,4 prosenttiyksikköä alempi kuin kontrolliryhmässä, ja 6 kuukautta myöhemmin hän on 5,2 prosenttiyksikköä pienempi lopettamisen jälkeen lääkkeen, verrattuna kontrolliryhmään.

Vaikka fenobarbitaali suosittelee American College of Naistenklinikka varten epilepsian raskauden aikana, liian vähän todisteita siitä, että tässä tilanteessa se on turvallisempi kuin useimmat muut epilepsialääkkeillä. Pääsymaksu fenobarbitaali raskauden aikana liittyy syntymistä sikiön epämuodostumia, kuten traheoezofagalnyh fisteli, hypoplasia ohutsuolen ja keuhkojen poikkeavuuksien sormet kammioväliseinävikoja, hypospadia meningomyelocoele, kehitysvammaisuus ja pienipäisyys. Ei ole suoraa näyttöä siitä, että nämä epämuodostumat vastaanottamiseen fenobarbitaalia - nämä voidaan katsoa muiden samanaikaisten epilepsialääkkeiden, epilepsia itsensä tai muiden sairauksia.

Fenobarbitaali ja muut keinot indusoimaan maksan entsyymien (esimerkiksi fenytoiini ikarbamazepin), kiihdyttää aineenvaihduntaa hyytymistekijöiden, kuten protrombiinin, mikä verenvuotokomplikaatioihin vastasyntyneen. Näitä komplikaatioita voidaan estää määrittämällä tuleva K-vitamiinin äiti 10 mg: n annoksella suun kautta yksi viikko ennen antamista. Koska tarkkaa syntymäaikaa ei voida ennustaa, K-vitamiinia tulee ottaa raskauden kahdeksannen kuukauden jälkeen.

Phenobarbital on saatavana tablettien 15, 30, 60 ja 100 mg. Kun käytät fenobarbitaalia, tarvitaan erityistä hoitoa, koska tabletteja, joissa on eri potilaan annoksia, pidetään usein samoina "pieninä valkoisina pillereinä" ja voivat erehtyä ottaa pillerin eri annoksilla. Aikuisella hoidolla aloitetaan yleensä annos 90-120 mg vuorokaudessa (ellei sitä oteta kuormitusannokseen). Vaikka 100 mg: n tabletit ovat kätevämpiä, hoidon alussa on parempi ottaa 3-4 mg: n 30 mg: n tabletti: tämä helpottaa annoksen asteittaista titrausta. 15 mg: n tabletit voivat olla käyttökelpoisia ohuelle titrausannokselle tai fenobarbitaalin asteittaiselle lopettamiselle, joka voi kestää useita kuukausia, mikäli vakava haittavaikutus ei vaadi lääkkeen nopeampaa vetämistä. Fenobarbitaali laskimonsisäiseen antoon on saatavana useina annoksina. Laskimonsisäisesti lääkettä tulisi antaa nopeudella, joka ei ylitä 100 mg / min, kun taas hengityslamaa ja sydämen toimintaa on harkittava. Jotkut fenobarbitaali-valmisteet parenteraalista antamista varten sisältävät propyleeniglykolia, joka ärsyttää kudosta.

Primidoni

Se on fenobarbitaalin 2-deoksianalogi. Se on tehokas epileptisissä kohtauksissa, luultavasti sen kahden aktiivisen metaboliitin - fenyyli-malonihapon (FEMC) ja fenobarbitaalin vuoksi. Koeolosuhteissa primidoni ei ole alhaisempi tehokkuuden suhteen fenobarbitaaliin maksimaalisen sähköiskun aiheuttamien kouristusten mallissa, mutta vähemmän tehokas pentyleenitetratsolin aiheuttamissa kohtauksissa. Samalla sillä on etu fenobarbitaalin suhteen myoklonisen epilepsian malleissa.

Primidoni ja FEMC ovat suhteellisen pieniä eläviä yhdisteitä, joiden puoliintumisaika on 5-15 tuntia. Noin puolet annoksesta primidonia erittyy muuttumattomana munuaisissa. Fenobarbitaalin tasapainopitoisuuden saavuttaminen seerumissa näyttää vastaavan primidonin terapeuttisen vaikutuksen alkamista. Primodon imeytyy hyvin suun kautta. Noin 25% sitoutuu seerumin proteiineihin. Primodon on myös vuorovaikutuksessa muiden lääkkeiden, kuten fenobarbitaalin kanssa.

Primidonia käytetään osittaisten kouristuskohtausten, toisinaan yleistyneiden kohtausten ja joskus myoklonaalisten kohtausten hoitoon. Vaikka useimmissa vertailevat tutkimukset tehokkuutta standoff välillä primidoni ja fenobarbitaalin, potilailla primidoni, usein jäi pois tutkimuksen kuin hoidetuilla potilailla fenobarbitaali, karbamatsepiini ja fenytoiini. Syynä tähän on se, että samalla kun primidonin haittavaikutuksia (uneliaisuus, pahoinvointi, oksentelu, huimaus) esiintyä paljon useammin, varsinkin ensimmäisellä viikolla hoidon. Potilaat, jotka saivat primidonia yli kuukauden ajan, eivät enää poistu tutkimuksesta muiden varojen vastaanottoon. Tänä aikana huumeiden välillä ei ollut merkittäviä eroja haittavaikutusten ja tehokkuuden suhteen. Noin 63%: lla potilaista, primidoni, ei ole kohtauksia jälkeen 1 vuosi hoidon - vertailun: kohtausten täysin regressoituivat 58%: lla potilaista, fenobarbitaali, 55%: lla karbamatsepiinin, ja 48%: lla potilaista fenytoiinin.

Primidon-sovelluksen tärkeä piirre on tarve hitaasti titraukseen annoksesta. Joillakin potilailla jo ensimmäisen annoksen vastaanottamisen jälkeen syntyy voimakasta uneliaisuutta. Vakava uneliaisuus voi jatkua useita päiviä. Tältä osin hoitoa on suositeltavaa aloittaa 50 mg: n koeannoksella. Jos potilas ottaa tämän annoksen, hänelle voidaan antaa seuraava annos - 125 mg, joka tulisi ottaa yöllä 3-7 vuorokautta. Tämän jälkeen annosta suurennetaan 125 mg: lla 3-7 vuorokauden välein. Efektiivinen annos aikuisilla on yleensä 250-500 mg 3 kertaa päivässä. Kun otetaan huomioon primidonin ja sen metaboliitin FEMK: n lyhyt puoliintumisaika, lääkeaine on suositeltavaa ottaa fraktiota 24 tunnin kuluessa. Yötaistelussa koko päivittäinen annos voidaan määrätä yöksi. Tämän hoitojärjestelmän avulla fenobarbitaalin taso säilyy vakiona koko päivän ajan.

Veridihoidon terapeuttinen taso vaihtelee 4 - 15 pg / ml, useimmiten 12 pg / ml. Lyhyiden puoliautomaatiojaksojen vuoksi primidonin pitoisuus päivän aikana voi vaihdella. Jotkut lääkärit sivuuttaa primidoni veren ja vain arvioida tasapainopitoisuus fenobarbitaalin, joka johtuu sen pitkän eliminaation puoli aikana ei riipu siitä, kuinka paljon aikaa on kulunut lääkkeen antamisen saakka verinäytteen ottoa.

Kun otetaan huomioon absoluuttisten kohtausten suuri riski, lääke on lopetettava äärimmäisen varovasti. Yleensä lääke keskeytetään vähitellen useita kuukausia (siirtymällä tabletteihin, jotka sisältävät 125 mg ja 50 mg), jos vakavat sivuvaikutukset eivät vaadi nopeampaa peruuttamista.

Sivuvaikutukset primidonia käytettäessä ovat samat kuin fenobarbitaalin hoidossa. Näihin kuuluvat uneliaisuus, ataksia, kognitiivinen heikkeneminen, masennus, ärtyneisyys, hyperaktiivisuus, ruoansulatuskanavan häiriöt. Idiosynkraattiset ja krooniset haittavaikutukset ovat identtisiä fenobarbitaalin kanssa havaittavissa.

Primidonia on saatavana 50, 125 ja 250 mg: n tableteissa sekä suspensiota varten oraalisesti (250 mg 5 ml: ssa). Primidonin muotoa parenteraalista antamista varten Yhdysvalloissa ei sovelleta. Potilaille, jotka eivät pysty ottamaan primidonia, voidaan tilapäisenä mittauksena antaa parenteraalisesti fenobarbitaalia. Kun vaihdetaan lääkkeestä toiseen, on pidettävä mielessä, että 250 mg primidonia vastaa noin 30 mg fenobarbitaalia.

Muut barbituraatit

Mepobarbitaali (metyylifenobarbitaali) on tarkoitettu osittaisten ja toissijaisesti yleistyvien kohtausten ja mahdollisesti primaaristen yleistyneiden kohtausten hoitoon. Samalla se vaikuttaa olevan tehottomia poissaoloissa.

Kun mefobarbitaalin nauttiminen ei ole yhtä täynnä kuin fenobarbitaali, annoksen tulisi olla 50-300% suurempi kuin fenobarbitaasiannos. Olisi myös otettava huomioon, että yhdisteessä on kahta raseemista muotoa, jotka eroavat imeytyksestä, tehokkuudesta ja aineenvaihdunnasta. Noin 66% mefobarbitaalista sitoutuu seerumin proteiineihin, kun taas puoliautomaatiojakso sitoutuneille enantiomeereille on noin 48 tuntia. Mepobarbitaali metaboloituu maksassa, ja sen metaboliitit erittyvät virtsaan. Suurin osa lääkkeistä on demetyloitu maksassa fenobarbitaalin muodostumisen myötä, mikä mahdollistaa fenobarbitaalin terapeuttisen tason mittaamisen tasapainotilanteen saavuttamisen jälkeen mefobarbitaalin kanssa. Vaikka mefobarbitaalin aineenvaihdunta tuottaa muita aromaattisen hydroksyloinnin tuloksena syntyviä yhdisteitä, ei tiedetä edistävätkö ne lääkkeen terapeuttista vaikutusta. Mepobarbitaalin terapeuttinen pitoisuus veressä vaihtelee välillä 0,5 - 2,0 ug / ml, mutta fenobarbitaalin veren konsentraatio katsotaan luotettavammaksi indikaattoriksi, joka korreloi paremmin kliinisen vaikutuksen kanssa.

Mefobarbitaalin indikaatiot ja sivuvaikutukset ovat samat kuin fenobarbitaalilla. Vaikka jotkut lääkärit uskovat, että mefobarbitaalilla on joissakin tapauksissa vähemmän voimakas rauhoittava vaikutus kuin fenobarbitaali, tätä ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa. Muiden barbituraattien tavoin mefobarbitaali voi aiheuttaa huumeidenkäytön.

Aikuisilla tehoannos mefobarbitaali on 400-600 mg / vrk. Mephobarbitaalia on saatavana 32, 50 ja 100 mg: n tableteissa. Alle 5-vuotiaat lapset tarvitsevat 50- 100 mg / vrk, yli 5-vuotiaat lapset - annoksella 100-300 mg / vrk. Hoito alkaa yleensä annoksella, joka on neljäsosa tavallisesta tehokkaasta annoksesta. Sitten, jos lääke on hyvin siedetty, annosta lisätään joka viikko terapeuttiseen annokseen. Koska toiminta-aika mefobaritala vaihtelee 10-16 tuntia, se on yleensä määrätty 3 kertaa päivässä.

Muita barbituraatteja (esimerkiksi pentobarbitaalia tai secobarbitaalia) käytetään joskus akuuteissa tilanteissa. Barburaatit, joilla on lyhyempi vaikutus kuin fenobarbitaali, eivät ole yhtä tehokkaita kuin epilepsialääkkeet ja niitä ei käytännössä käytetä pitkäaikaiseen hoitoon.

Karbamatsepiini

Lääke, joka on tarkoitettu osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin tonikikloonisiin kohtauksiin. Vaikka se kykenee tukahduttamaan myös ensisijaisia yleistyneitä tonic-kloonisia kohtauksia, karbamatsepiini ei ole tehokas poissaoloissa, myoklonaalisissa ja atonisissa kohtauksissa. Vaikka karbamatsepiini kehitettiin 1950-luvulla trisyklisten masennuslääkkeiden kemiallisena analogina, sen kemiallisen rakenteen näkökulmasta se on iminostilbeeni. Karbamatsepiiniä alun perin testattiin masennuslääkkeeksi, sitten masennukseen liittyvillä kipuyhdysvoimilla ja lopuksi trigeminaalihermon neuralgian suhteen. Lääkkeen tehokkuus trigeminaalisessa neuralgiassa toimi perustana sen tehokkuuden testaamiseksi epilepsiaan, jolle oli ominaista myös nopeasti hallitsemattomat hermosolujen päästöt.

Karbamatsepiini osoittaa aktiivisuutta maksimaalisen sähköiskun mallilla, mutta se ei ole tehokas pentyleenitetratsolikohtauksille. Samanaikaisesti se on tehokkaampi kuin fenytoiini, estäen amygdalan käämitysaktivoinnin aiheuttamat kouristukset kokeellisissa eläimissä. Koska karbamatsepiini estää hippokampaaliviivojen hermosolujen nopean purkauksen puhkeamisen, se luultavasti estää natriumkanavia neuroneissa, samoin kuin fenytoiini. On ehdotettu, että karbamatsepiini sitoutuu inaktivoituneisiin natriumkanaviin, hidastaen niiden siirtymisen aktiiviseen tilaan. Karbamatsepiini vaikuttaa myös hermosolujen vasteeseen eksitatorisiin aminohappoihin, monoamiineihin, asetyylikoliiniin ja adenosiiniin. Presynaptisten kuitujen estäminen, joka aiheutuu altistumisesta natriumkanaville, voi vähentää välittäjän vapautumista niistä ja häiritä kalsiumin kuljettamista neuroneihin.

Karbamatsepiini imeytyy hitaasti eikä imeydy kokonaan nauttimisen jälkeen. Plasman konsentraatio saavuttaa maksimiarvon 4-8 tuntia annon jälkeen, mutta joskus tämä jakso ulottuu 24 tuntiin, mikä on erityisen tärkeää yliannostuksessa karbamatsepiinilla. Noin 80% karbamatsepiinistä sitoutuu plasman proteiineihin, kun taas aineen pitoisuus aivoissa on verrannollinen vapaan fraktion määrään veressä. Karbamatsepiini metaboloituu muodostaen useita yhdisteitä, joista tärkein on 10,11-epoksidi, joka todennäköisesti edistää lääkkeen terapeuttisten ja toksisten vaikutusten kehittymistä. Samanaikainen anto muita keinoja kasvattaa osuus karbamatsepiinin, karbamatsepiinin, muunnetaan epoksidiksi, joka voi selittää myrkyllisten vaikutus, jopa suhteellisen alhainen tausta tasot karbamatsepiinin veressä. Tarvittaessa voidaan mitata 10,11-epoksidin veritasoa.

Karbamatsepiinin terapeuttinen taso veressä vaihtelee 4 - 12 μg / ml, vaikka jotkut potilaat tarvitsevat korkeamman okskarbatsepiinitason - 8 - 12 μg / ml. Yleensä sitoutuneiden ja sitoutumattomien lääkejakeiden kokonaispitoisuus veressä mitataan, mutta sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuutta voidaan tutkia erikseen. Epoksidimetaboliitin pitoisuus on 10-25% karbamatsepiinin pitoisuudesta, mutta tämä suhde voi olla korkeampi muiden aineiden samanaikaisen vastaanoton kanssa.

Karbamatsepiini indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä. Hoidon ensimmäisten viikkojen aikana autoimmuunistuminen voi tapahtua omaa aineenvaihduntaa. Entsyymijärjestelmä CYP3A4 on tärkein aineenvaihduntasuta sekä karbamatsepiinille että 10,11-epoksidille.

Huumeiden vuorovaikutus karbamatsepiinin kanssa on monimutkainen. Jotkut aineet kykenevät muuttamaan 10,11-epoksidin konsentraatiota vaikuttamatta itse karbamatsepiinin veren tasoon. Karbamatsepiini kykenee vaihtelevasti vähentämään fenitoiinin pitoisuutta. Karbamatsepiinin lisäämisen jälkeen suurempi osa primidonia muutetaan fenobarbitaaliksi. Karbamatsepiini lisää myös valproiinihapon metabolista puhdistumaa pienentämällä sen tasapainopitoisuutta. Lisäksi, karbamatsepiini alentaa veren bentsodiatsepiinien ja muiden lääkkeiden, kuten fenotiatsiinit, fentanyyli, tetrasykliini, syklosporiini A, trisykliset masennuslääkkeet, oraalisten ehkäisyvalmisteiden ja coumadin. Suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden aineenvaihdunnan kiihtyvyys voi johtaa odottamattomiin raskauteen naiselle, joka käyttää etinyyliestradiolissa alle 50 μg: n valmistetta ehkäisevää lääkettä.

Pitoisuuksilla, karbamatsepiinin vaikuttavat useiden muiden lääkkeiden, joista merkittävimmät ovat erytromysiini, propoksifeeni, simetidiini, isoniatsidi, masennuslääkkeet - selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä. Kokeellinen epilepsialääke karbamatsepiini Stiripentoli estää merkittävästi puhdistumaa ja 10,11-epoksidia, aiheuttaen nousun pitoisuus veressä karbamatsepiinin. Samanlainen vaikutus havaittiin samanaikaisesti karbamatsepiinin valproiinihapon ja asetatsolamidin kanssa. Lääkkeet, jotka indusoivat maksan mikrosomaalisia entsyymejä (esim. Fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni ja felbamaatti), parantaa aineenvaihduntaa karbamatsepiinin, vähentää sen pitoisuus plasmassa 10-30%.

Karbamatsepiini on tehokas osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin ja on yksi näistä ehdoista valinnaisista lääkkeistä. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin eri epilepsialääkkeiden tehokkuutta, karbamatsepiini tarjosi täydellisiä kouristuskohtauksia huomattavasti suuremmalla osalla potilaista kuin muut lääkkeet. Vaikka karbamatsepiini vaikuttaa myös pääasiassa yleistyneisiin tonikikloonisiin kohtauksiin, joilla on poissaoloja ja myoklonaalisia kohtauksia, sillä on harvoin vaikutusta. Se on suhteellisen tehoton kuumetta aiheuttavissa kohtauksissa. Yhdysvalloissa karbamatsepiini on virallisesti hyväksytty käytettäväksi yli 6-vuotiaille lapsille, mutta sitä käytetään osittaisten kouristusten hoitoon ja nuorempiin lapsiin.

Karbamatsepiinin terapeuttinen annos on saavutettava hitaasti, koska maha-suolikanavan ja keskushermoston sivuvaikutukset ovat vaarassa. Alkuannos on yleensä 100 mg 3 kertaa päivässä, sitten sitä lisätään 100-200 mg: lla 3-7 vuorokauden ajan, kunnes 400 mg: n annos 3 kertaa päivässä (1200 mg / vrk) saavutetaan. Vaikka suositellaan annoksen nostamista 1600 mg: aan päivässä ja jopa korkeammalla, näitä korkeampia annoksia käytetään yleensä vain kokeneilla lääkäreillä resistentteissä tapauksissa. Maksatulehduksen takia ensimmäisinä viikkoina karbamatsepiiniannosta voidaan tarvita jatkuvasti. Lääke voidaan käyttää monoterapiana tai yhdistelmänä muiden epilepsialääkkeiden kanssa.

Karbamatsepiini erityisesti yhdistetään usein fenytoiinin (vaikka tämä johtaa usein vaikea ataksia), valytroevoy happo, gabapentiini, lamotrigiini, ja joskus fenobarbitaali.

Vaikka karbamatsepiini itsessään on suhteellisen harvinaista aiheuttamaan sivuvaikutuksia, sillä voi olla samat idiosynkraattiset, annoksesta riippuvat ja krooniset sivuvaikutukset kuin muilla epilepsialääkkeillä. Karbamatsepiinin vakavin idiosynkraattinen vaikutus on yliherkkyysreaktio ihottumien esiintymisen kanssa, useammin makulopapulaarisena ihottumana. Harvinaisia ovat erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, epidermaalinen nekrolyysi. Lymfadenopatiaa, vaskuliittista kaltaista oireyhtymää, mukaan lukien lupuksen kliininen kuva, nilvauma esiintyy satunnaisesti karbamatsepiinilla. Hematologiset haittavaikutukset ovat varsin vakavia ja esiintyvät 5-10 prosentilla potilaista. Ne ovat vähentämään leukosyyttien ja granulosyyttien (joskus jopa 2000-4000 1 mm ³ ). Lisäksi verihiutaleiden määrä voi pienentyä. Tällaiset veren muutokset ovat tavallisesti ohimeneviä ja heikentyneet ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. He reagoivat karbamatsepiinin annoksen pienenemiseen ja riippuvat annoksen titrauksen nopeudesta. Aplastinen anemia esiintyy taajuudella 1:50 000-200 000 ja on erittäin harvinainen sivuvaikutus, joka on erotettava tavallisimmasta ohimenevästä leukopenian tilasta.

Akuutit haittavaikutukset karbamatsepiinilla liittyvät pääasiassa haittavaikutuksiin mahasuolikanavaan ja CNS: hen. Näihin kuuluvat pahoinvointi, ripuli, ataksia, huimaus, huimaus, uneliaisuus ja kognitiivinen vajaatoiminta. Kaikki ne voidaan minimoida, kun annos nousee hitaasti. Doubling on karbamatsepiinin hyvin tyypillinen mutta ei ainutlaatuinen sivuvaikutus. Lisäksi karbamatsepiinilla on voimakas antikolinerginen vaikutus, joka aiheuttaa suun kuivumista, vähentää repimistä, takykardiaa, virtsan pidättämistä, ummetusta. Iäkkäät potilaat ovat erityisen herkkiä näille haittavaikutuksille.

Vaikka karbamatsepiini havaitaan usein maksaentsyymien veritasojen kasvuna, hepatotoksiset vaikutukset ovat harvinaisia. Tällainen myrkyllinen vaikutus voi olla allergisen granulomatoottisen hepatiitin muodossa kolestaasi tai suora myrkyllinen hepatiitti, johon liittyy maksakroo- roa ilman kolestaasia. Tämä komplikaatio tapahtuu yleensä ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Karbamatsepiini lisää myös antidiureettisen hormonin erittymistä, mikä johtaa veren natriumin pitoisuuden pienenemiseen.

Karbamatsepiinihoitoa saaville potilaille suositellaan säännöllistä verikokea. Leukopenian mahdollisuuden varhaisista ilmoituksista johtuen alkuperäiset suositukset viittasivat verenkierrosta useammin, tällä hetkellä suositellaan harvemmin - erityistilanteesta riippuen. Ehdotettu järjestelmä sisältää tutkimuksen ennen huumausaineiden nimeämistä 1 ja 3 kuukauden ajan, sitten - tarvittaessa. Verikoe sisältää kliinisen verikokeen, jossa määritetään verihiutaleiden määrä, natriumpitoisuuden määritys, maksaentsyymien määrä ja karbamatsepiinin kokonaispitoisuus veressä.

Karbamatsepiini voi aiheuttaa subkliinisiä tai harvoin kliinisesti merkittäviä polyneuropatiaa. Joillakin potilailla kehittyy krooninen kilpirauhasen toimintahäiriö, kun vastaavien hormonien taso laskee ja harvoin on kilpirauhasen vajaatoiminta. Krooninen anto karbamatsepiinin lisää tasoja vapaan kortisolin ja vähentää taso luteinisoivan hormonin ja vapaa sukupuolihormonien, joka voi selittää kehitystä seksuaalinen toimintahäiriö soveltamisessa lääkkeen. Karbamatsepiini ei oraalisten ehkäisyvalmisteiden on alhainen hormonien ja tehoton muutokset D-vitamiinin metaboliaan (vaikka on olemassa vain muutamia raportteja oireisen osteomalasia aiheuttama karbamatsepiini). Karbamatsepiini voi häiritä sydämen johtokykyä sekä akuuteissa että kroonisissa annoksissa. Epäsäännöllinen sydämen syke voidaan esittää sinus tahiakardiey (osoitus holinoliticheskogo), bradyarytmiaan tai salpaamaan sydämen johtuminen järjestelmä. Sydämen häiriöt esiintyvät usein vanhuksilla tai sydänsairauksiin.

Karbamatsepiinin toiminnan kognitiivisten toimintojen häiriintymää ei ole vielä selkeästi määritelty. Yleisesti tunnustetaan, että karbamatsepiinilla on vähemmän voimakas haittavaikutus kognitiiviseen funktioon kuin barbituraatit ja bentsodiatsepiinit. Vaikka aikaisemmat tutkimukset osoittivat, että karbamatsepiini rikkoo vähemmän kognitiivisia funktioita kuin fenytoiini, näiden tulosten myöhempi analyysi osoitti, että molempien lääkkeiden vaikutus kognitiiviseen funktioon on verrattavissa. Akuutin ja kroonisen karbamatsepiinin antamisen yhteydessä saattaa esiintyä enkefalopatiaa, deliriumia ja paranoidista psykoosia.

Karbamatsepiini on teratogeeninen lääke, joka joskus aiheuttaa niin sanottuja pieniä kehityshäiriöitä, jotka muodostuvat kasvojen ja sormien kehittymisvirheistä. Heillä on taipumus regressiota ensimmäisten elämänvuosien aikana. Spinaalinen dysphasia esiintyy korkeintaan 1 prosentissa äideille syntyneistä lapsista, jotka ottavat karbamatsepiinia. Vaikka foolihapon (0,4 - 1,0 mg) antaminen voi estää karbamatsepiinin teratogeenisen vaikutuksen sikiön selkärangan muodostumiseen, tätä vaikutusta ei ole vahvistettu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Karbamatsepiini on saatavissa Yhdysvalloissa 100 mg: n, 200 mg: n tabletin purutablettien ja 100 mg: n suspensioina 5 ml: ssa. Viime aikoina on käytetty karbamatsepiinihoitoa vapauttavia kapseleita, joita voidaan käyttää kahdesti päivässä. Ne sisältävät 100, 200 ja 400 mg. Muiden karbamatsepiinin annostusmuotojen on oltava 3-4 kertaa päivässä. Hoitoa suositellaan aloitettavaksi 100 mg: n annoksella kolme kertaa, sitten vuorokausiannos nostetaan 100-200 mg: lla joka 3-7 vuorokautta ja hyvillä siedettävyydellä 1200 mg: aan kolmessa jaettuna annoksella. Annosta voidaan nostaa jopa 1600 mg / vrk ja korkeampi, mutta vain erikoistapauksissa ja asiantuntijoilla, joilla on kokemusta tämän yhdisteen käytöstä. Vaikka karbamatsepiinin kliinistä muotoa parenteraalista antamista varten on kehitetty, sitä ei käytetä tällä hetkellä kliinisessä käytössä.

[5], [6], [7], [8],

Okskarbatsepiini

Rakenteellisesti lähellä karbamatsepiinia. Tämän aineen molekyylin sisältämä ketoryhmä estää karbamatsepiinin metaboloitumista 10,11-epoksidin muodostamiseksi, mikä vähentää sivuvaikutusten riskiä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että okskarbatsepiini on tehokas ja suhteellisen turvallinen lääke, jota voidaan antaa potilaille, jotka eivät siedä karbamatsepiinia. Vaikka yleensä okskarbatsepiinin sivuvaikutukset ovat samanlaisia kuin karbamatsepiini, ne esiintyvät harvemmin. Poikkeuksena on hyponatremia, joka on yleisempi okskarbatsepiinin kuin karbamatsepiinin kanssa.

Hiljattain tehdyllä preoperatiivisella tutkimuksella sairaalahoidossa olevilla potilailla osoitettiin, että okskarbatsepiini pidentää aikaa neljännen istunnon alkamiseen verrattuna lumelääkkeeseen. Lääke on hyväksytty käytettäväksi Euroopassa ja Yhdysvalloissa.

Valproiinihappo (valproaatti) on 2-propyylivaleriaanahappo, rasvahappomonalogi, jossa on terminaalinen karboksyyliryhmä. Valproiinihapon epilepsialiset ominaisuudet löydettiin vahingossa. Aluksi ainetta käytettiin liuottimena yhdisteille, joilla oli odotettu epilepsial- linen vaikutus. Kun kaikki testatut lääkkeet osoittautuivat tehokkaiksi, mikä oli mahdotonta, tutkijat kohtuullisesti olettaa, että aktiivinen ainesosa oli itse asiassa liuotin. Valproiinihapon ensimmäiset kliiniset tutkimukset tehtiin Ranskassa vuonna 1964. Ranskassa lääke tuli farmakologisiin markkinoihin vuonna 1967, Yhdysvalloissa sitä käytettiin vuodesta 1978 lähtien. Erityinen annostusmuoto kuoressa, joka on liukoista suolistoon, on natriumdivalproex, jota on käytetty käytännössä vuodesta 1983 alkaen. Valmiste valmistetaan lapsille kapseleiden muodossa, joissa on mikrogranula. Laskimonsisäiseen antoon tarkoitettu muoto näytti suhteellisen hiljattain.

Vaikka eläinmalleissa ja eläimiä, osoitettiin, että valproiinihappo - epilepsialääke laaja, tämä tarkoittaa matalan potentiaalin, tehokas annos, joka on muutama sata milligrammaa. Valproiinihappo inhiboi kohtausten malli pentilentetrazolovyh maksimaalisen sähkösokin aiheuttamia kohtauksia ja koe-eläimissä, ja terapeuttinen indeksi lääke tässä tapauksessa on 8,4, joka vastaa fenytoiini, fenobarbitaali ja karbamatsepiini. Valproiinihappoa on jonkin verran tehokkaampi pentilentetrazolovyh kohtauksia kuin maksimaalinen sähköshokki malli, jonka avulla voidaan ennustaa sen tehon puuttuessa epilepsia. Se myös estää kemiallisesti indusoituja kohtauksia, sekä kouristuksia, ilmenee johtuen sytykkeet vaikutus.

Suurilla annoksilla valproiinihappo inhiboi sukkinemelialdehydididehydrogenaasia, joka on GABA: n metaboliaan osallistuva entsyymi. Tämä vaikutus vaatii kuitenkin suuremman valproaattipitoisuuden kuin aivoissa yleensä syntyvä. Muuttujaa vaikutusta havaitaan myös suhteessa kykyyn tehostaa GABA-reseptorivälitteisiä inhiboivia positiivisia potentiaaleja. Valproaatin vaikutus on monessa suhteessa samanlainen kuin fenytoiinin ja karbamatsepiinin vaikutus. Kaikki nämä lääkkeet estävät nopeasti depolarisoitujen neuronien toistuvien poistojen mahdollisesti johtuen vuorovaikutuksesta neuronien natriumkanavien kanssa. Vuorovaikutus alhaisen kynnysarvon omaavaan kalsiumvirtaan, joka on vastuussa talamaisten tahdistimien toistuvista päästöistä, voi perustua lääkeaineen tehokkuuteen poissaoloissa. Tällä hetkellä tutkitaan muita mahdollisia lääkevalmisteita, mukaan lukien sen vaikutus kalsiumkanaviin ja kyky estää eksitatoristen aminohappojen välittämät transmissio.

Valproaatti natrium ja divalproex imeytyvät helposti nauttimisen jälkeen, kun taas plasman konsentraatio saavuttaa huipun 1-2 tuntia nauttimisen jälkeen. Vaikka imeytyminen on hyvä ruoka-aineen mukana, tässä tapauksessa pitoisuus saavuttaa huipun, jonka viive on 4-5 tuntia. Imeytymisnopeus mahdollistaa valproiinihapon kuormitusannoksen antamisen nokatogastrisen putken läpi kriittisissä tiloissa. Tässä tapauksessa annos on noin 20 mg / kg. Kun valproiinihapon rektaalinen antaminen imeytyy helposti ja annetaan samalla annoksella. Imeytymisen jälkeen natriumvalproaatti on 85-95% sitoutunut plasman proteiineihin, mutta vain sitoutumaton muoto tunkeutuu aivoihin. Plasmassa oleva puoliintumisaika vaihtelee 5 - 16 tunnissa, jolloin terapeuttinen taso seerumissa on tavallisesti 50-100 ug / ml. Vakavat kohtaukset voivat kuitenkin vaatia korkeampia pitoisuuksia veressä - jopa 150 μg / ml.

Valproiinihappo metaboloituu glukuronihappokonjugaation maksassa ja erittyvät virtsaan. Lähtöyhdiste myös konjugoitu karnitiinin, glysiinin ja koentsyymi A: ta Osittain valproiinihappo myös hapettuu mitokondrioissa muodostamaan kaksi oksidatiivisia metaboliitteja - 2-propyyli-2-pentenoivoy happo ja 2-propyyli-4-pentenoivoy happoja, joilla on epilepsialääke aktiivisuutta. Uskotaan, että ensimmäinen, joka tunnetaan myös 2-N-valproiinihappo on osittain vastuussa terapeuttisten ja toksisten vaikutusten valproaatin. Vaikka tehokkuus on usein säilytetään 1-2 viikkoa sen jälkeen, kun lähtöyhdisteenä katosi verestä, ei tiedetä, onko tämä selittyy kertyminen 2-N-valproiinihappo sitova valytroevoy happo aineenvaihduntatuotteiden tai kudoksiin joitakin pitkän aikavälin fysiologisia muutoksia.

Valproiinihappo poikkeaa useimmista perinteisistä epilepsialääkkeistä estämällä maksan mikrosomaalisten entsyymien aiheuttamat, eikä heikentää maksan toimintaa, mikä lisää tiettyjen lääkkeiden yhteisvaikutusten todennäköisyyttä. Siten valproiinihapon nimeämisellä lisätään fenobarbitaalin, sitoutumattoman fenytoiinin, lamotrigiinin ja joskus etosuksimidin seerumipitoisuus. Tämän vuoksi valproiinihappoa lisättäessä fenobarbitaaliin barbituraatin annosta tulisi pienentää noin kolmanneksella. Samaan aikaan, kun tasapainotila valproaatin pienentää seerumin karbamatsepiini, fenytoiini ja lisää koko osa karbamatsepiinin, metaboloituva muodostaa 10,11-epoksidia. Useimmat muut epilepsialääkkeet lisäävät valproaatin maksan vajaatoimintaa, vähentäen sen veren määrää. Siksi fenytoiinin, fenobarbitaalin, primidonin, karbamatsepiinin tai felbamaatin lisäämiseen voi liittyä valproiinihapon pitoisuuden pieneneminen.

Valproiinihappo on epilepsialääkettä, jolla on laaja toiminta-alue, joka on esitetty poissaoloissa, osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa sekä joitain myoklonisia ja atonisia kohtauksia. Se on suositeltava lääke yleistyneiden kohtausten hoidossa potilailla, joilla on nuorten myoklonaalisen epilepsia. Valytriinihappoa voidaan käyttää sekä ionoterapiana että yhdessä muiden epilepsialääkkeiden, useimmiten fenytoiinin tai karbamatsepiinin kanssa.

Valproiinihapon hoito tulee aloittaa vähitellen, mikä johtuu pääasiassa maha-suolikanavan sivuvaikutusten mahdollisuudesta, jotka ovat vakavia, jos lääke annetaan välittömästi suurella annoksella. Vaikka yleensä on suositeltavaa aloittaa hoito 15 mg / kg / vrk kolmessa annoksessa, kun otetaan huomioon lääkkeen olemassa olevat annostusmuodot, on tarkoituksenmukaista ensin määrätä 125 mg 2 tai 3 kertaa päivässä. Tämän jälkeen annosta suurennetaan 125-250 mg: lla 3-7 vuorokauden välein riippuen kohtausten ja sivuvaikutusten vakavuudesta. Efektiivinen annos aikuisilla on 250-500 mg suun kautta 3 kertaa päivässä, tai noin 30 mg / kg / vrk. Suositeltu enimmäisannos on 60 mg / kg / vrk. Terapeuttinen pitoisuus seerumissa on 50-100 μg / ml, vaikkakin vakavissa tapauksissa sitä joskus on nostettava arvoon 150 μg / ml.

Valproaatti aiheuttaa ihottumaa 1-5% potilaista. Ihottumuksiin liittyy joskus kuume ja lymfadenopatia. Hepatotoksinen vaikutus on vakavampi idiosynkraattinen vaikutus, joka yleensä kehittyy kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Vaikka kohonneita maksan entsyymejä havaitaan usein, hepatotoksisuus on harvinaista. Maksavaurion aiheuttamien kuolemien analyysi osoitti, että ne esiintyvät 1:50 000 vuodessa. Vaikka tämä indikaattori on yleisesti ottaen suhteellisen alhainen alle 3-vuotiailla potilailla, jotka käyttävät useita lääkkeitä, vakavan maksavaurion aiheuttaman tappavan tuloksen todennäköisyys on 1: 600. Yhdeksäs asia olisi otettava huomioon valproiinihappoa annettaessa tässä ikäryhmässä. Sitä vastoin aikuisilla, jotka ovat valproiinihapon monoterapiana, ei ole hepatotoksista vaikutusta tappavalla lopputuloksella.

Valproiinihappoterapia taustalla havaittiin myös satunnaisia hemorragisia haimatulehduksia ja kystistä fibroosia. Akuutit idiosynkraattiset hematologiset vaikutukset koostuvat pääasiassa trombosytopenikasta ja verihiutaleiden aggregaatiosta. Neutropenia ja luuydinsuppressio ovat harvinaisia valproiinihapon sivuvaikutuksia.

Alussa hoidon sivuvaikutukset liittyvät ensisijaisesti toimintahäiriö ruoansulatuskanavassa ja ovat pahoinvointi, oksentelu, ruoansulatushäiriöt, ripuli. Haettaessa kalvopäällysteinen liuottamalla suolistossa, ja ottaen lääkkeen aterioiden nämä sivuvaikutukset ovat harvinaisempia. Sivuvaikutukset keskushermostoon ovat vähäisempiä kuin otettaessa fenobarbitaali, fenytoiini tai karbamatsepiini, vaikka joillakin potilailla, joilla merkittävä sedaatio, ataksia, kahtena näkeminen, huimaus, tai harvemmin, enkefalopatia tai hallusinaatioita. Posturaalinen vapina valproiinihapon kanssa on voimakkaampi kuin muilla epilepsialääkkeillä.

Pitkän aikavälin otolla lääkkeen lisäsyötön rajoittava pääasiallinen haittavaikutus on taipumus kasvaa ruumiinpainossa, harvemmin se vähenee. Kehon kasvaimen mekanismi on edelleen epäselvä. Jotkut asiantuntijat uskovat, että tärkein tehtävä on rasvahappojen beta-hapettumisen estyminen ja ruokahalun lisääntyminen. Pitkäaikainen valproaatin käyttö, perifeerinen turvotus ja hiustenlähtö ovat mahdollisia, joillakin potilailla on myös amenorrea ja seksuaalisen toiminnan loukkaus.

Valproiinihappo aiheuttaa usein hyperammonemiaa, joka ei välttämättä heijasta maksan vajaatoimintaa, ja se voi liittyä typpimateriaalin metaboliaan. Carnitiini, joka osallistuu rasvahappojen kuljettamiseen mitokondrioiden läpi, voi palauttaa typpitasapainon, vaikka ei ole näyttöä siitä, että tämän yhdisteen tarkoitus on tehokas sen puutteen puuttuessa.

Valproiinihapolla on teratogeeninen vaikutus. Raportit hermosolujen kehityshäiriöistä lapsilla, joiden äidit saivat valproiinihappoa raskauden aikana, ilmestyi ensimmäisen kerran vuonna 1981. Yleensä toimintahäiriöitä esiintyy 1-2 prosentilla lapsista, joiden äidit otti lääkkeen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Uskotaan, että foolihapon käyttö vähentää tämän komplikaation riskiä. Pienellä prosentilla jälkeläisistä on myös muita pieniä poikkeamia kasvojen ja sormien kehityksessä.

Yhdysvalloissa valproiinihappo on saatavana 250 mg: n tablettien muodossa ja siirappia, joka sisältää 250 mg valproaatin natriumsuolaa 5 ml: ssa liuosta. Valproiinihappojohdannainen divalproex-natrium on saatavana kapseleina, joissa on 125 mg mikrogrammia ja 125, 250, 500 mg pitkävaikutteisia tabletteja. Äskettäin on kehitetty myös formulointi parenteraalista antamista varten (100 mg / ml 5 ml: n injektiopullossa). Parenteraalisesti lääke annetaan infuusiona nopeudella 20 mg / min annoksella, joka vastaa annettua suun kautta annettua annosta.

Suktsinimidы

Etiosimidi, joka on kemiallisesti lähelle fenytoiinia, on poissaolojen valintaväline (petit mal).

Etosuksimidi lohkoo pentyleenitetratsolikohtauksia, mutta ei amygdalan maksimaalisen sähköiskun tai käämitysaktivoinnin aiheuttamia kouristuskohtauksia. Se on myös suhteellisen tehoton kohtauksista, joita aiheuttavat bicuculline, N-metyyli-D-aspartaatti, strykniini tai allyyli- glysiini.

Etosuksimidin vaikutuspiiri on kapeampi kuin useimpien muiden epilepsialääkkeiden. Se on tehokasta, lähinnä etosuksimidi-poissaoloissa ja vähäisessä määrin myoklonisten ja atonisten kohtausten kanssa, mutta sillä ei ole vaikutusta muihin tyyppisiin kohtauksiin. Tämä toiminnan selektiivisyys osoittaa, että lääke vaikuttaa pääasiallisesti talamokorttiseen säätelyjärjestelmään, joka tuottaa rytmistä huippu-aallon aktiivisuutta. Thalamic neuronien järjestelmissä on erityinen ionikanavan - matalan kynnyksen kalsiumkanavien T-tyyppinen, mikä aiheuttaa hermosolujen purkautuvat muuttamalla kalvon potentiaali - sillä hetkellä, kun suhteellinen depolarisaation hyperpolarisoinnin vaihdettava. Ethosuximidi estää osittain nämä alhaisen kynnyksen kalsiumkanavat ja tämän vuoksi voi estää talamokorttisen järjestelmän tuottaman huippu-aallon aktiivisuuden.

Vaikka eri hypoteeseja on ehdotettu selittämään hyödyllistä toimintaa etosuksi- kanssa poissaolot, yksikään niistä ei ole voitu vahvistaa. Siten, oletimme, että vaikutus etosuksimidi yhteydessä sen kykyyn estää synteesiä GABA aivoissa, sekä aktiivisuuden natrium-kalium-ATP-riippuvainen kanavien kalvo, mutta tämä toiminta havaitaan vain erittäin korkeissa pitoisuuksissa, joka ei yleensä ole saavutettu aivoissa ottaen huumetta. Vaikutus GABAergisille, glutamatergisen ja dopaminergiseen välitykseen ei riitä selittämään toimintaa etosuksimidiä.

Ethosuximidi on vesiliukoinen aine, joka imeytyy helposti imetyksen jälkeen. Suurin pitoisuus veressä saavutetaan 1-4 h annon jälkeen. Kun siirappia käytetään, lääke imeytyy nopeammin kuin kapseleita käytettäessä. Ethosuximidi jakautuu veteen kokonaistilavuudeltaan vastaavaan tilaan, kun taas alle 10% lääkeaineesta sitoutuu seerumin proteiineihin. Se läpäisee helposti veren aivoesteen, joten keskittymä CSF: ssä on suunnilleen yhtä suuri kuin seerumin pitoisuus. Pediatrinen eliminaation puoli etosuksimidi 30-40 tuntia aikuisilla - 40-60 tuntia Noin 20% etosuksimidi erittyy muuttumattomana virtsaan ja loput metaboloituu pääasiassa hapetus .. Tunnistetut 4 metaboliitit, jotka muodostuivat maksan CYP3A-entsyymijärjestelmän mukana. Ne kaikki ovat farmakologisesti inaktiivisia. Etosuksimidi, huomattavasti vähemmän kuin muut epilepsialääkkeet, on vuorovaikutuksessa muiden lääkkeiden kanssa, koska se sitoutuu vain pieneen määrään seerumin proteiinien kanssa. Erot olivat vuorovaikutusta etosuksimidi, toisaalta, ja fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, valproiinihappo, toisaalta, mutta tämä vuorovaikutus havaitaan ei ole vakio ja on yleensä kliinistä merkitystä. Insertoinnissa valmisteeseen havaittiin mahdollisuus lisätä fenytoiinin seerumin pitoisuutta lisäämällä etosuksimidia.

Etosuksimidi on merkitty poissaoloissa. Vaikka tämän indikaation yhteydessä ei ole muodollisia ikärajoja, tällaisia kohtauksia esiintyy tavallisesti lapsilla, jotka ovat eniten määrätyt etosuksimidi. Aikaisemmin etosuksimidiä käytettiin myös poissaolojen ja tonikikloonisten kohtausten yhdistelmänä, yleensä yhdessä fenytoiinin kanssa. Tällä hetkellä tässä tapauksessa käytetään yleensä valproiinihapon moottorihoitoa. Johtuen mahdollisesta hepatotoksisesta vaikutuksesta lapsilla, joilla on valproiinihappo, sen suhteellisen korkeat kustannukset, etosuksimidi on edelleen epilepsialääkkeen valinta, joka ilmenee vain poissaolosta. Valproiinihappo on valittu lääke, kun poissaoloista on yhdistetty muita tyyppisiä kohtauksia tai epätyypillisiä poissaoloja.

3-6-vuotiailla potilailla etosuksimidin alkuperäinen annos on 250 mg kerran päivässä (kapseleina tai siirappina). Joka 3-7 vuorokautta annosta suurennetaan 250-500 mg: lla, yleensä jopa 20 mg / kg / vrk. Veren terapeuttinen konsentraatio on yleensä 40 - 100 ug / ml, mutta vastustuskykyisissä tapauksissa se on nostettava arvoon 150 μg / ml. Tämä suhde on lähellä valproiinihapon terapeuttista pitoisuutta. Pitkästä puolihoitoajasta johtuen etosuksimidi voidaan ottaa kerran päivässä. Kuitenkin sivuvaikutusten (pahoinvointi, oksentelu) esiintyminen on suositeltavaa vaihtaa 2-4-kertaisesta vastaanotosta. Murtomenetelmä on käyttökelpoinen hoidon alussa, mikä mahdollistaa sivuvaikutusten minimoimisen. Etosuksimidin useimmiten annoksesta riippuva vaikutus on vatsan epämukavuus. Lisäksi lääke voi aiheuttaa ruokahalua, laihtumista, uneliaisuutta, huimausta, ärtyneisyyttä, ataksiaa, väsymystä, hikkautta. Pienellä osalla lapsista on psykiatrisia haittavaikutuksia käyttäytymisen muutosten, aggressiivisuuden, vähemmän hallusinaatioiden, harhaluulojen tai vakavan masennuksen muodossa. Etosuksimidin vaikutus kognitiivisiin toimintoihin arvioitiin vain muutamissa tutkimuksissa. Se on ilmeisesti vähemmän merkitsevä kuin barbituraattien.

Idiosynkraattiset haittavaikutukset, jotka liittyvät etosuksimidin käyttöön, ovat ihottuma, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä. Joskus etosuksimidi, kuten muut epilepsialääkkeet, aiheuttaa lupus-kaltaisen oireyhtymän. Etosuksimidin vakavimmista, mutta harvoista sivuvaikutuksista on välttämätöntä kääntää hematopoieesin sorvaus, mukaan lukien aplastinen anemia ja trombosytopenia. Tämän mahdollisuuden vuoksi lääkkeiden hoidossa suositellaan säännöllistä kliinistä verianalyysiä. Granulosyyttien lukumäärän väheneminen on pikemminkin annosriippuvainen ohimenevä vaste, kuin aplastisen anemian alkuarvot, mutta tämä haittavaikutus edellyttää säännöllistä seurantaa.

Haittavaikutuksia, joilla on pitkävaikutteinen etosuksimidi, havaitaan harvemmin kuin muiden epilepsialääkkeiden käytön yhteydessä. Erillisiä kuvauksia ovat mm. Kilpirauhastulehdus, immuunihäiriöt, kortikosteroidien seerumin pitoisuus, ekstrapyramidaaliset häiriöt. On olemassa tapauksia, joissa etosuksimidi edistää kouristusten lisääntymistä. Tämä vaikutus voi ilmetä potilailla, joilla on epätyypillinen poissaolot ja aiheuttaa aikaisemmin poissa yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten, mutta yhä tilan huononemisen potilailla, joilla myokloonisten ja osittaisten kohtausten.

Etosuksimidiin voi aiheuttaa teratogeenisia vaikutuksia, mikä helpottaa sitoutumisen puuttumisella, seerumin proteiineihin ja hydrofiilisyyden tunkeutumisen helpottamiseksi lääkkeen istukan kautta ja äidinmaitoon. Vaikka ei ole selkeää näyttöä kyvystä etosuksimidiin (erillään muiden epilepsialääkkeiden) aiheuttaa epämuodostumia, raskauden aikana, tämä lääkitystä olisi käytettävä vain silloin, kun sen terapeuttinen vaikutus on selvästi suurempi riski mahdolliset komplikaatiot.

Ethosuximidia tulee poistaa asteittain, jotta vältetään poissaolojen lisääntyminen tai poissaolotilanne.

Yhdysvalloissa etosuksimidi on saatavana kapseleina 250 mg ja siirappia, joka sisältää 250 mg 5 ml: ssa. Alkuannos 3-6-vuotiailla lapsilla on 250 mg vuorokaudessa, yli 6-vuotiailla henkilöillä, 500 mg. Päivittäistä annosta nostetaan 250 mg 3-7 vuorokauden ajan, kunnes terapeuttinen tai toksinen vaikutus on saavutettu, enintään 1,5 g / vrk. Vaikka hoito alkaa tavallisesti lääkkeen 2-3-kertaisella annostelulla, tulevaisuudessa potilaan hyvä siedettävyys voidaan siirtää lääkeaineen yhteen annokseen. Optimaalinen annos on yleensä 20 mg / kg / vrk.

Muut sukkiini-imidit

Etosuksimidin lisäksi käytetään kahta muuta sukkiini-imidiä, metsuksimidia ja fensuximidia kliinisessä käytännössä. Etosuksimidi on hieman aktiivisempi kuin muutkin sukkinimidit kokeellisissa eläimissä pentyleenitetratsolikohtausten mallissa, ja sen vuoksi se on tehokkaampi poissaoloissa ihmisillä. Sitä vastoin metsuksimidi - tehokkain sukkinimidien kohtaukset, jotka aiheutuvat maksimaalisesta sähköiskusta. Tämä antaa meille mahdollisuuden suositella sitä toissijaiseksi lääkkeeksi osittaisten kohtausten hoidossa.

Metsuximide imeytyy hyvin imeytymisen jälkeen, kun veren konsentraatio on maksimissaan 1-4 tuntia annostelun jälkeen. Lääke metaboloituu nopeasti maksassa ja erittyy virtsaan. Aktiivisella metaboliitilla, N-desmetyylimetosimidioksidilla, on puoliksi poistumisaika 40-80 tuntia. Useilla muilla aineenvaihduntatuotteilla voi olla myös kliininen vaikutus. Metsuksimidin vaikutusmekanismi on luultavasti samanlainen kuin etosuksimidi.

Metsuximide on tarkoitettu poissaoloihin ja sitä käytetään toisen tai kolmannen rivin lääkeaineena tässä tilassa. Metsuximidaa käytetään myös hoitoon resistenttien kompleksisten osittaisten kohtausten hoitoon. Hoito alkaa yleensä annoksella 300 mg / vrk, minkä jälkeen sitä lisätään 150-300 mg / vrk 1-2 viikon välein, kunnes terapeuttiset tai toksiset vaikutukset saavutetaan, jopa 1200 mg / vrk. Metsuksimidin seerumipitoisuus on yleensä niin pieni, että sitä ei voida mitata; N-desmetyylimetoksisimideen terapeuttinen pitoisuus on alueella 10 - 50 ug / ml. Metsuximidi lisää fenytoiinin ja fenobarbitaalin seerumin pitoisuutta ja myös parantaa karbamatsepiinin konversiota 10,11-epoksidiksi.

Havaitut haittavaikutukset vastaanottaessaan metsuksimida melko yleisiä ovat uneliaisuus, huimaus, ataksia, mahasuolikanavan häiriöt, vähentää verisolujen, ihottumat (kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä). Muut haittavaikutukset ovat mahdollisia niillä, joita aiheuttaa etosuksimidi.

Fensuksimidi esiintyy poissaoloissa, mutta sitä voi joskus käyttää toisen tai kolmannen rivin lääkeaineena muiden tyyppisten kohtausten varalta. Lääke on saatavana kapseleina 500 mg. Alkuannos on yleensä 500 mg / vrk, minkä jälkeen sitä lisätään 3-7 vuorokauden ajan, kunnes vaikutus saavutetaan, enintään aikuisilla 1 g: aan 3 kertaa päivässä. Haittavaikutukset ovat samat kuin etosuksimidi ja metsuksimidi.

Felbamaatti

Felbamaatti-2-fenyyli-1,3-propaanidiolidarbamaatti - oli ensimmäinen epilepsialääkke, joka otettiin käyttöön laajaan käytäntöön valproiinihapon jälkeen. Tällä hetkellä ennen lääkkeen määräämistä on tarpeen varoittaa potilaasta mahdollisista sivuvaikutuksista ja saada häneltä tietoinen suostumus. Viime vuosina huumeiden suosio on hieman kasvanut.

Felbamate kehitettiin analogina meprobamaatin, rauhoittajalle laajalti käytetty ennen ilmestymistä bentsodiatsepiinien. Felbamate on aktiivinen hiirillä ja rotilla tapahtuvan maksimaalisen sähköiskun aiheuttamien kouristusten sekä pentyleenitetratsolikohtausten takia, vaikka jälkimmäisessä tapauksessa se on vähemmän tehokas. Felbamaatti myös estää hyökkäykset aiheuttamat muut kouristuksia, aktivoitumista estävä amygdala sytykkeiden, vähentää polttoväli moottorin kohtauksia hiirissä aiheuttama altistuminen alumiini schdroksida aivokuoressa. Eläinten toksikologisissa tutkimuksissa havaittiin felbamata-turvallisuutta, mikä johti väärään luottamukseen lääkkeen hyvään siedettävyyteen.

Felbamate toimii vuorovaikutuksessa eksitatoristen aminohappojen hermosolujen ja reseptoreiden natriumkanavien kanssa. Felbamaatin vaikutus natriumkanaviin on samanlainen kuin karbamatsepiini ja fenytoiini. Felbamata estää pitkittyneitä neuronien päästöjä, mikä johtuu todennäköisesti siitä, että se pidentää ajanjaksoa, jonka aikana kanava on passiivisena. Felbamate estää myös glysiinin sitoutumispaikan, joka säätelee glutamaatin NMDA-tyyppisten reseptorien toimintaa aivoissa. Lisäksi felbamate estää suoraan kvivitaalit glutamaattireseptorit. Näiden vaikutusten vuoksi felbamata voi olla neuroprotektiivisia ja epilepsialääkkeitä.

Felbamate imeytyy hyvin imeytymisen jälkeen huolimatta vähäisestä liukoisuudesta veteen. Koska Lipofiilisuuden se helposti ylittää veri-aivoesteen, ja sen taso lipeän vastaa suunnilleen seerumin. Noin 25% annoksesta liittyy seerumin proteiineihin; puoliintumisaika vaihtelee välillä 1 - 22 tuntia. Kun taas lääke ilmeisesti, ei indusoi entsyymejä, jotka vastaavat sen omia aineenvaihduntaa potilailla, jotka saavat muita keinoja, jotka indusoivat mikrosomaalisia entsyymejä eliminaation puoli felbamaatti voidaan vähentää 20-14 tuntia. Puhtaiden jakauman likimääräinen tilavuus on 0,8 l / kg. Vaikka selvä välistä vastaavuutta lääkeaineen pitoisuus ja terapeuttinen vaikutus ei voitu havaita, kliiniset kokeet yukazyvayut että terapeuttinen konsentraatio voi vaihdella 40-100 mikrogrammaa / ml.

Felbamate läpäisee ensimmäisen asteen metabolian maksan mikrosomaalisessa entsyymijärjestelmässä. Se aiheuttaa maksan mikrosomaalisia entsyymejä ja voi parantaa muiden lääkkeiden aineenvaihduntaa, joka toimii näiden entsyymien substraateina. Felbamaatin aineenvaihduntatuotteista ovat monokarbamaatti ja konjugoitu felbamaatti samoin kuin useat muut yhdisteet, jotka muodostuvat pienemmässä määrin. Noin 50% imeytyneestä annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan.

Felbamatin ja muiden lääkevalmisteiden vuorovaikutus voi olla erittäin kliinistä. Yleensä se lisää muiden epilepsialääkkeiden seerumipitoisuutta, erityisesti fenytoiinia, valproiinihappoa ja barbituraatteja, 20-50%: lla. Kun karbamatsepiini on yhdistetty, karbamatsepiinin pitoisuus itse pienenee, mutta 10,11-epoksidin taso kasvaa yleensä. Osa näistä vuorovaikutuksista tapahtuu epoksidihydrolaasientsyymitasolla, joka liittyy karbamatsepiinin, 10,11-epoksidin ja fenytoiinin metaboliaan. Toisaalta fenytoiini ja karbamatsepiini lisäävät felbamaatin metaboliaa, mikä johtaa sen seerumin pitoisuuden laskuun 15-30%. Felbamate vaikuttaa myös joidenkin muiden lääkkeiden seerumin pitoisuuteen, varsinkin jos ne kilpailevat samoista mikrosomaaleista entsyymeistä. Erityisesti on huomionarvoista se, että felbamata hidastaa coumadiinin metaboliaa ja voi parantaa sen vaikutusta.

Felbamatin tehokkuutta arvioitiin lähinnä osittaisilla kohtauksilla sekundaarisen yleistymisen kanssa tai ilman sitä. Tämä oli ensimmäinen epilepsialääkke, jota käytettiin preoperatiivisen testin suorittamiseen - hänet määrättiin potilaalle preoperatiivisen seurannan lopussa. Lääke aiheutti positiivisen vaikutuksen 40-45 prosentilla potilaista, joilla oli osittaisia kohtauksia. Tutkimuksessa, joka suoritettiin avopotilailla, havaittiin felbamate-hoidon osittaisissa kouristuskohtauksissa verrattuna valproiinihappoon. Toinen tutkimus on osoittanut tehokkuutta ja oireyhtymä Lennox-Gastaut'n potilailla, joilla on polymorfisen (tonic, atonic, ja muut) kohtaukset kestävät epilepsialääkkeiden aikaisemmin käytetty. Pienessä Kliinisessä tutkimuksessa on myös osoitettu, että felbamaatti voivat myös olla käyttökelpoisia poissaolo ja nuoruusiän myokloninen epilepsia, jotta se voi ottaa laajan kirjon epilepsialääke toimintaa.

Felbamate on saatavilla tablettien 400 ja 600 mg. Ottaen huomioon vaaran vakavasta myrkyllisyydestä, lääkeaine on annettava vasta sen jälkeen, kun muut hoitovaihtoehdot ovat osoittautuneet tehottomiksi. Tilanteen kiireellisyydestä riippuen hoito alkaa 300 tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Tämän jälkeen annosta suurennetaan 300-600 mg 1-2 viikon välein, useimmiten jopa 1200 mg 3 kertaa päivässä. Joillakin potilailla tarvitaan alhaisempia annoksia vaikutuksen saavuttamiseksi, kun taas toiset edellyttävät annoksen suurentumista 4 800 mg: aan / päivä tai yksittäisen toleranssikynnyksen. Lapsilla aloitusannos on 15 mg / kg / vrk, minkä jälkeen se viikoittain kasvaa 30-45 mg / kg / vrk, korkeintaan 3000 mg / vrk. Lääkkeen ottaminen yhdessä ruoan kanssa voi vähentää maha-suolikanavan sivuvaikutusten todennäköisyyttä. Potilaiden, jotka käyttävät felbamataa, tarvitaan säännöllinen kliininen veri- ja maksanäytteiden kliininen analyysi.

Rotilla tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa ei havaittu kohtalokasta felbamaatin annosta, koska suuri annos lääkkeestä ei aiheuttanut vaarallisia komplikaatioita. Kuitenkin käytännön toteuttamisen jälkeen kävi ilmi, että lääke voi aiheuttaa erittäin vakavia haittavaikutuksia potilaille. Annosihin liittyvät haittavaikutukset ovat ruoansulatuskanavan häiriöt, laihtuminen, päänsärky, unettomuus, käyttäytymishäiriöt lapsilla. Felbamate on vähemmän haitallinen vaikutus kognitiiviseen toimintaan ja kokonaisaktiivisuuteen kuin muut epilepsialääkkeet. Itse asiassa se voi jopa parantaa oppimista ja muistia. Vaikka joillakin potilailla painon lasku voi olla toivottava vaikutus, toisten osalta tämä vaikutus on epäsuotuisa. Kun unettomuus ilmestyy, viimeinen lääkeannos on usein siirrettävä päivällä. Mahdollisen pahoinvoinnin vuoksi lääke on otettava ruoan tai sukralfaatin kanssa. Käytä päänsärkyä tavanomaisten kipulääkkeiden kanssa. Haittavaikutusten todennäköisyys käytettäessä felbamataa on paljon suurempi, kun se yhdistetään muiden lääkkeiden kanssa, mikä määräytyy lääkeaineiden vuorovaikutuksen mahdollisuuden mukaan.

Noin 1500 potilasta osallistui kliinisiin kokeisiin felbamaatista ennen markkinoille saattamista, mukaan lukien 366 ihmistä, jotka käyttivät lääkettä kahdessa tutkimuksessa, jotka arvioivat monoterapian tehokkuutta. Keskimäärin näissä tutkimuksissa potilaat otti lääkkeen noin yhdeksi vuodeksi. 12% potilaista vetäytyi kliinisistä tutkimuksista sivuvaikutusten vuoksi. Lisäksi kliinisissä verikokeissa tai maksan toimintakokeissa ei ollut merkittäviä epänormaaleja poikkeuksia, lukuun ottamatta muutamia transientti leukopenia, trombosytopenia tai anemia. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu mitään aplastista anemiaa. Tähän mennessä on kuitenkin raportoitu 31 tapausta, joissa on esiintynyt aplatsin anemiaa, joka liittyy felbamaattiin. Kaikki ovat peräisin vuodelta 1994. Vuosina 1995-1997 valmistaja ei ilmoittanut mistään ylimääräisestä tapauksesta. Keskimäärin aplastista anemiaa todettiin 6 kuukauden kuluttua felbamata-hoidon aloittamisesta (levinneisyys oli 2,5-12 kuukautta). Useimmat potilaat, jotka kehittivät tämän komplikaation, olivat aiemmin immunologisia häiriöitä, toiset olivat vakavia sairauksia tai aikaisemmat hematologisten komplikaatioiden jaksot muiden epilepsialääkkeiden käytön kanssa. Kuitenkaan ei havaittu erityistä prognostista tekijää, joka ennakoi aplastisen anemian kehittymistä. Kaikista 31 potilaasta, joilla oli aplastinen anemia, 8 kuoli tämän komplikaation vuoksi.

14 potilasta, joilla oli felbamaattihoitoa, vaikea hepatotoksinen vaikutus kehittyi 0,5-10 kuukautena. Vaikka useimmat näistä potilaista käyttivät samanaikaisesti useita lääkkeitä, useat otti vain felbamataa.

Soveltavan anemian ja maksavaurion riski rajoitti merkittävästi felbamatin käyttöä ja johti lähes vetäytymään lääkkeestä markkinoilta. Kuitenkin monet potilaat ja heidän tukiryhmänsä uskoivat, että joissakin tapauksissa se oli ainoa tehokas ja siedettävä korjaava toimenpide, ja vaatii, että felbamate on edelleen käytettävissä. Riskin vuoksi potilaiden on kuitenkin allekirjoitettava tietoinen suostumus ennen felbamate-nimittämistä. Valmistaja suosittaa ottamaan kliinisiä verikokeita ja maksatutkimuksia 1-2 viikon välein tabalan käytön yhteydessä, vaikka tämä on hankalaa useimmille potilaille. Oletetaan, että komplikaatioiden riski vähenee yhden vuoden hoidon jälkeen, minkä seurauksena laboratorion seurannan tarve vähenee myöhemmin. Lisäksi ei ole todisteita siitä, että laboratoriotutkimus vähentää aplastisen anemian tai hepatotoksisen vaikutuksen kehittymisen todennäköisyyttä. Kuitenkin kliinikon ja potilaan tulisi kehittää laboratoriomääritys, joka sopisi molempiin. Potilaita ja heidän sukulaisiaan on myös varoitettava siitä, että on ilmoitettava viipymättä, kun esiintyy epätavallisia infektioita, verenvuotoja, mustelmia, vaaleutta tai keltaisuutta.

Felbamaatti vapautuu tableteina 400 ja 600 mg ja suspensiota oraaliseen antamiseen, joka sisältää 600 mg 5 ml: ssa.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentiini

Gabapentiini - 1-aminometyylisykloheksaaniasetaatti - otettiin käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1993. Lääke on GABA: n analogia ja sen sykloheksaanirengasrakenne on suunniteltu helpottamaan tunkeutumista aivoihin. Gabapentiiniä käytetään apuna osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin sekä monenlaisiin ei-epilepsiakohtaisiin tiloihin, mukaan lukien kivun oireyhtymät, kaksisuuntainen mielialahäiriö, levottomat jalat oireyhtymä.

Vaikka gabapentiini kehitettiin GABA: n analogina, sillä on alhainen affiniteetti GABA-reseptoreille ja entsyymeille, jotka ovat vastuussa tämän neurotransmitterin synteesistä ja hajoamisesta. Se on myös vähäinen vaikutus GABA: n välittämien jarrun postsynaptisten potentiaalien suhteen. On ehdotettu, että gabapentiinin vaikutus liittyy GABA: n solunsisäisen pitoisuuden lisääntymiseen johtuen vaikutuksesta aminohapon kuljetusjärjestelmään. Tämä järjestelmä, joka kantaa suuria neutraaleja aminohappoja, kuten L-fenyylialaniinia ja leusiinia, löytyy neuronien ja gliasolujen kalvoista. Gabapentiinin vuorovaikutuksen mekanismia pienen suolen ja aivojen kantoaineen kanssa tutkitaan edelleen. Radioaktiivisen gabapentiinin sitoutumiskohdat aivoissa ovat erilaisia kuin ne, joilla tunnetut neurotransmitterit ja neuromodulaattorit ovat vuorovaikutuksessa. Gabapentiinin korkein sitoutuminen havaitaan neokortexin pintakerroksissa, hypokampin dendriittisillä alueilla ja pikkuaistimolekyylikerroksella. Kokeellisissa malleissa on huomattava, että maksimaalinen kouristuksia estävä vaikutus kehittyy muutamia tunteja laskimoon annon jälkeen. Tällä kertaa voidaan tarvita muuntaa gabapentiini toiseen aineeseen tai saavuttaa tehokas lääkekonsentraatio solun kriittiselle sektorille. Vaikka gabapentiinillä on jonkin verran vaikutusta neuronien natriumkanaviin, monoamiinien ja kalsiumionikanavien vapautuminen aivoissa, on epätodennäköistä, että sen terapeuttinen vaikutus liittyi näihin mekanismeihin. On ehdotettu, että gabapentiini kykenee toimimaan vuorovaikutuksessa Krebs-syklin aminohappojen kanssa, mikä vaikuttaa neuronin vapauttamien glutamaattien määrään. Uskotaan myös, että gabapentiinilla voi joissakin tilanteissa olla neuroprotektiivisia vaikutuksia.

Kokeellisissa malleissa gabapentiini myös estää aktiivisesti maksimaalisen sähköiskun, kuten fenytoiinin, aiheuttamat kouristukset. Samalla sillä on vain lievä vaikutus pentyleenitetratsolikohtausten kanssa ja se on tehotonta poissaolevissa malleissa rotissa ja myoklonaalisissa kohtauksissa valoherkissä paviaaneissa. Gabapentiini lisää epileptikynnystä ja vähentää kuolleisuutta annettaessa jyrsijöille N-metyyli D-aspartaattia. Lisäksi se heikentää epileptisiä kohtauksia, joita aiheutuu limbisten rakenteiden aktivoitumisesta jyrsijöillä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että gabapentiinin tulisi olla tehokkain osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa.

Vaikka gabapentiinin imeytyminen lisääntyy kasvavilla annoksilla, absorboitavan lääkkeen osuus pienenee. Oletetaan, että tämä epälineaarinen säännöllisyys johtuu L-aromaattisten aminohappojen kantaja-aineen kyllästymisestä ruoansulatuskanavassa, mikä takaa lääkkeen imeytymisen. Siten yli 4 800 mg / päiväannoksen nousu johtaa vain lievään lisäykseen lääkeaineen konsentraatiossa seerumissa. Gabapentiini ei käytännössä sitoudu heraproteiineihin ja erittyy muuttumattomana virtsaan ja ulosteisiin. Koska gabapentiini ei metaboloidu, se ei inhiboi tai indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä. Nämä ominaisuudet ennustavat huumeiden välisen vuorovaikutuksen vähäisen potentiaalin, joka on vahvistettu sekä farmakokineettisissä tutkimuksissa että kliinisessä kokemuksessa. Muilla epilepsialääkkeillä ei ole merkittävää vaikutusta gabapentiinin määrään veressä ja päinvastoin. Kun taas samanaikainen antaminen antasidi vähentää imeytymistä gabapentiinin noin 20%, ja kun osoitetaan simetidiini gabapenina seerumin kasvoi 10%, nämä vuorovaikutukset eivät yleensä ole kliinistä merkitystä. Gabapentiini ei muuta estrogeenien aineenvaihduntaa eikä heikennä näin ollen niiden ehkäisyvaikutusta.

Gabapentiinin puoliksi eluoitumisaika vaihtelee 5-8 tuntia, joten lääke on otettava 3-4 kertaa päivässä. Gabapentiinin taso veressä ei selvästikään korreloi kliinisen tehon kanssa, vaikka uskotaan, että terapeuttinen pitoisuus on alueella 2 - 4 ug / ml. Joissakin tapauksissa lääkkeen pitoisuus veressä on nostettava arvoon 10 μg / ml tai yksittäisen toleranssin kynnys.

Ainakin viisi kontrolloitua tutkimusta gabapentiinin tehosta 600-100 mg: n annoksilla ja useita pitkävaikutteisia lääketurvallisuustutkimuksia on suoritettu. Noin 20-30% potilaista, joilla on resistenttejä aiemmin määrätyille lääkkeille, gabapentiinin lisäys antaa hyvän vaikutuksen eli vähentää kohtausten kohtauksia 50%: lla tai enemmän verrattuna lähtötasoon. Mikä näkyy kliinisen kokemuksen, kun lääkkeen antamiseksi annoksella 2400-4800 mg / päivä, osa ihmisistä, joilla on hyvä vaste lääkkeelle kasvaa säilyttäen suotuisa terapeuttinen suhde, mutta nämä tiedot pitäisi vahvistaa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Pienissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan gabapentiinin tehoa poissaoloissa, myoklonisista ja atonisista kohtauksista. Vaikka lääkettä ei ole virallisesti hyväksytty Yhdysvalloissa monoterapiana, kaksi tutkimusta gabapentiinin monoterapian tehosta on saatu päätökseen. Yhdessä niistä suoritettiin nopea titraus annoksella, joka oli jopa 3600 mg / vrk preoperatiivisen seurantamenetelmän avulla, sairaalahoidossa olevilla potilailla. Gabapentiinin monoterapia osoittautui tehokkaammaksi verrattuna plaseboon osittaisilla ja toissijaisesti yleistyneillä kohtauksilla. Avohoitopotilaiden tutkimuksessa ei kuitenkaan pystytty osoittamaan lääkkeen vaikuttavuutta. On ehdotettu, että tämä voidaan selittää tutkimusprotokollan väärillä laskelmilla, koska huomattava osa potilaista koki kohtausten lisääntymisen kesken karbamatsepiinin poistamisen, mikä vaikutti gabapentiinin tehoon.

Gabapentiini on saatavana 100,300 ja 400 mg tableteissa. Suun kautta tai parenteraaliseen antamiseen tarkoitettua nestemäistä muotoa ei ole kehitetty. Valmistaja suosittaa 300 mg kerran päivässä ensimmäisen hoitopäivän jälkeen toisena päivänä - sama annos, mutta kaksi kertaa päivässä; alkaen kolmantena päivänä lääke otetaan kolme kertaa päivässä. Kuitenkin, nopeampi titraus annoksen, esimerkiksi, jos hoito aloitetaan annoksella 300 mg kolme kertaa päivässä, yleensä hyvin siedetty. Hyvin siedettyjä vuorokausiannos voidaan nostaa 300 mg joka 3-7 päivää, kunnes saavutetaan vaikutus - yleensä enintään 1800 mg / vrk. Kuitenkin kliininen kokemus osoittaa, että joillakin potilailla suuremmat annokset ovat tehokkaita - 3600 mg / vrk tai enemmän. Kun seuranta seerumissa lääkkeen pitoisuus ei auta valinnassa tehokas annos, se on joskus päättänyt arvioida potilaan hoitomyöntyvyyttä tai muita merkintöjä. Terapeuttisten pitoisuuksien vaihteluväli on 2 - 10 ug / ml. Lisäämällä gabapentiini, pääsääntöisesti ei vaadi annoksen muuttamista muiden epilepsialääkkeiden, vaikka niiden pitäisi olla yksilöllinen. Kun lisätään gabapentiinin muiden lääkkeiden on joskus havaittu farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen (esim., Huimaus vahvistusta, kun lisätään karbamatsepiini tai gabapentiinin kasvu uneliaisuus gabapentiini yhdessä useimpien muiden epilepsialääkkeiden), vaikka pitoisuus huumeiden veressä ei vaihtele. Kun vastaanotetaan gabapentiini ei yleensä ole tarvetta seurata säännöllisesti täydellinen verenkuva, mutta jotkut lääkärit pitävät asianmukaista ajoittain suorittaa kliinisiä verikokeita ja tutkia taso maksan entsyymejä.

Toksikologiset tutkimukset eläimillä osoittavat, että gabapentiini on hyvin siedetty rotilla, joilla on akuutti antaminen annoksella 8 g / kg apinoilla ja - annoksella 1,25 g / kg. Urospuolisella Wistar-gabapentiinilla on havaittu kasvainten kasvaimia, jotka ovat peräisin haimasyövän soluista, joita pidetään hyperplasiaksi tai hyvänlaatuisesta kasvaimesta. Nämä kasvaimet eivät kuitenkaan vaikuta kuolleisuuteen ja ovat ilmeisesti lajikohtaisia komplikaatioita. Ei ole todisteita siitä, että gabapentiinin ottaminen lisää riskiä sairastua haimasyöpään.

Annosriippuvaiset haittavaikutukset ovat uneliaisuus, ataksia, huimaus, väsymys. Joissakin tapauksissa maha-suoliston häiriöt on todettu. Kaksoissokkoutetuissa, lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa gabapentiinia saaneilla potilailla ei ollut paljon useammin (<5%) lumelääkettä saaneita potilaita, mikä osoittaa lääkkeen erinomaisen siedettävyyden.

Tähän mennessä gabapentiiniannosta on arviolta 450 000 potilasvuotta. Vaikka on olemassa joitakin raportteja idiosynkraattisista haittavaikutuksista, kuten ihottumasta ja verisolujen määrän vähenemisestä, vakavat allergiset reaktiot ovat erittäin harvinaisia. Tämän lääkkeen turvallisuustaso raskauden aikana on tuntematon. Yleensä siirrettävyyden ja turvallisuuden vuoksi gabapentiini ylittää huomattavasti muita epilepsialääkkeitä.

Lamotrigiini

Lamotrigiini - 3,5-diamino-6-2,3-dikloorifenyyli-1,2,4-triatsiini - toinen hiljattain esiintyi epilepsialääkkeitä. Alun perin se kehitettiin foolihapon synteesin estäjänä, koska uskottiin, että tämä vaikutus liittyy fenytoiinin ja fenobarbitaalin epilepsialääkkeeseen. Mutta nyt on tullut ilmeistä, että vaikutus foolihapon vaihtoon ei ole lamotrigiinin toiminnan tärkein mekanismi.

Lamotrigiini lohkaisee maksimaalisen sähköiskun aiheuttamaa kouristuskohtausta, aktivoinnin käsittelyä ja valoherkkiä kohtauksia laboratoriossa eläimillä. Lisäksi sillä on vaikutusta, vaikkakin suhteellisen heikko, pentyleenitetratsolikohtauksiin.

Lamotrigiini estää hermosolujen pitkäaikaisen korkeataajuisen purkauksen samalla tavalla kuin fenytoiini ja karbamatsepiini. Uskotaan, että tämä vaikutus selittyy toimella hermosolujen potentiaalista riippuvien natriumkanavien vaikutuksesta ja solun tulenkestävän ajan venymisestä. Lamotrigiini estää myös glutamaatin vapautumista, mikä osoittaa lamotrigiinin mahdollisen neuroprotektiivisen vaikutuksen. Ilmeisesti se ei vaikuta aivoihin kloorikanaviin sekä GABAergisiin, dopaminergisiin, noradrenergisiin, muskariinisiin ja adenosiinijärjestelmiin.

Lamotrigiini imeytyy hyvin suun kautta (sekä ruoan kanssa että ilman). Sen biologinen hyötyosuus on lähes 100%. Seerumin konsentraatio saavuttaa huipun 2-3 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen. Lamotrigiini sitoutuu 55% seerumin proteiineihin. Jakelun tilavuus on 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigiini metaboloituu maksassa, pääasiassa konjugaatiolla glukuronihapon kanssa. Sen tärkein metaboliitti, 2-N-glukuronihappokonjugaatti, erittyy virtsaan. Lamotrigiinin eliminointi on lineaarinen suhteessa annokseen, joka vastaa ensimmäisen asteen kineettisyyttä.

Vaikka lamotrigiini on vain minimaalinen vaikutus tasolla muiden epilepsialääkkeiden seerumin, tarkoittaa tehostamaan tai inhiboimalla maksan entsyymien, voi merkittävästi vaikuttaa lääkeaineen metaboliaan. Siten, monoterapiana eliminaation puoli lamotrigiini on 24 tuntia, mutta samanaikaisesti aineiden indusoimiseksi maksan entsyymien (esimerkiksi fenytoiini, fenobarbitaali ja karbamatsepiini), eliminaation puoli-ajanjakso on 12 tuntia. Käänteisesti, valproiinihappo, - estäjä maksan mikrosomaalisten entsyymien järjestelmä - ulottuu lamotrigiinin poistaminen puoli 60 tuntia. Täten lamotrigiinin taajuus vuorokauden aikana riippuu lääkkeistä, joilla se yhdistetään. Vaikka lamotrigiini indusoi omaa aineenvaihduntaa, on epäselvää, onko tämä kliinisesti merkityksellinen.

Yhdysvalloissa lamotrigiini otettiin kliiniseen käyttöön vuonna 1994, mutta muissa maissa sitä on käytetty aiemmin. Yhdysvalloissa tehdyt kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet lamotrigiinin teho osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten adjuvanttina. Kolmessa suuressa tutkimuksessa kohtausten kohtausten määrä oli yli 50% verrattuna lähtötasoon verrattuna 20-30 prosentilla potilaista. Keskimäärin otettaessa lääkettä annoksella 300-500 mg / vrk, kohtausten määrä väheni 25-35%. Useat viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että lamotrigiinia voidaan käyttää myös monoterapiana. Pienet kliiniset tutkimukset ja kliininen kokemus viittaavat siihen, että se voi olla tehokas paitsi osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten, myös poissaolojen, myoklonisten, atonisten ja polymorfisten kohtausten takia. Kliininen tutkimus osoitti myös, että lamotrigiini on tehokas Lennox-Gastautin oireyhtymässä. Vaikka lääkettä käytetään pääasiassa osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa, jotkut lääkärit pitävät sitä hyödyllisenä vaihtoehtona tavanomaisessa hoidossa kestämättömille primäärisille yleistyneille kohtauksille. Erillisiä raportteja lääkkeen käytöstä ei-epileptisissä häiriöissä, mukaan lukien krooniset kipu-oireyhtymät, kaksisuuntainen mielialahäiriö, liikehäiriöt, neurodegeneratiiviset sairaudet. Kuitenkin muodollisesti lamotrigiinin tehoa ja turvallisuutta näissä oloissa ei ole osoitettu.

Lamotrigiini on saatavana 25, 100, 150 ja 200 mg: n tableteissa. Monoterapiana tehokas annos on yleensä 300-500 mg / vrk. Kun yhdistetään valproiinihapon, joka voi kaksinkertaistaa lääkeaineen pitoisuus seerumissa, kun valitaan annos tulisi noudattaa alaraja tämän alueen, kuitenkin, ei ole vielä selkeästi määritelty ylärajaa annosalueella. Joissakin tapauksissa se on määrätty annoksella 1 g / vrk ja jopa korkeampi. Vaikka seerumin lääkeaineen taso on heikosti korreloitu terapeuttisen tai toksisen vaikutuksen kanssa, kokemus osoittaa, että se olisi pidettävä alueella 2-10 ug / ml (muiden tietojen mukaan, 2 - 20 ug / ml).

Lamotrigiinihoito tulee aloittaa asteittain välttääksesi ihottumaa. Valmistaja suosittelee, että potilaat yli 16 vuotta aloittaa hoidon annoksella 50 mg vuorokaudessa, 2 viikkoa, nostaa annosta 100 mg / vrk. Tämä annos säilyy myös 2 viikon ajan, minkä jälkeen sitä lisätään 100 mg: n välein 1-2 viikon välein vaaditulle tasolle. Jos titraus on liian nopea, ihottumaa voi esiintyä. Kun hitaampi titraus hoito aloitetaan annoksella 25 mg, joka otettiin 1 viikko, ja sitten annosta lisätään 25 mg kerran viikossa, kunnes saavutetaan 100-200 mg / päivä. Tämän jälkeen mene 100 mg: n tabletteihin ja lisää sitten annosta 100 mg / vrk 2 viikon välein, kunnes haluttu kliininen vaikutus saavutetaan. Jos potilas saa samanaikaisesti valproaatti, lamotrigiini aloittaa hoito annoksella 25 mg vuorokaudessa, kun 2viikko siirtyä päivittäinen saanti 25 mg, ja uudelleen sen jälkeen, kun 2 viikko jatkaa edelleen lisätä annosta 25-50 mg joka 1-2 viikko, kunnes kliininen vaikutus. Annoksena titrattaessa lamotrigiinihoidon muiden epilepsialääkkeiden jatketaan yleensä samalla annoksella, ja vasta sen jälkeen lamotrigiiniannosta saavuttaa alemman raja-alueella tehokkaiden annosten (200-300 mg / vrk), kun lähtöaineena annoksen muuttamisesta tai peruuttamisesta muilla keinoin. Monoterapian ja yhdessä valproiinihapon kanssa lamotrigiini voidaan antaa kerran päivässä. Kun yhdistetään fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, felbamaatti, ja muut lääkkeet, jotka indusoivat maksan mikrosomaalisten entsyymien lamotrigiinin kaksi kertaa vuorokaudessa.

Tärkein haittavaikutus samalla lamotrigiinipotilaista - ihottuma, joka voi olla muodoltaan yksinkertainen tuhkarokkotyyppinen tai makulopapulaarista ihottumaa tai laajempi ja vakavia vammoja tyypin erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa taajuuden ihon komplikaatioita aikuisilla on 10% (lumeryhmässä, - 5%). On huomattava, että tämä luku vastaa arvoa, joka saadaan tietyissä kliinisissä tutkimuksissa, karbamatsepiinin ja fenytoiinin. Varoitus on tehty viime aikoina vakavasta ihokomplikaatioita lapsille, koska ne voivat olla herkempiä vaikutuksia lamotrigiinin. Tämä voidaan ilmaista Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin kehittymisessä. Useissa pienissä kliinisissä tutkimuksissa, esiintyi vakavia ihokomplikaatioita saavutti 1 40 lasta, ja koko ryhmä - 1 200. Siksi ennen lääkkeen määräämistä katujen alle 16-vuotiaille potilaille ja heidän perheilleen tulisi varoittaa mahdollisuudesta ihottumat, saada heidät ajan tasalla suostumus käyttää lääkettä. Yliherkkyysriski kasvaa lamotrigiinin ja valproiinihapon kanssa. Aikuisilla, todennäköisyys kehittää ihottuma riippuu määrä Annoseskalaatiossa joskus ne katoavat alemmilla annoksilla ja sitten hitaampi titraus annoksen.

Lamotrigiinin tärkeimmät annoksesta johtuvat toksiset vaikutukset liittyvät keskushermoston toimintahäiriöihin ja niihin kuuluvat ataksia, epämukavuus, huimaus, sekavuus ja väsymys. Joskus on pahoinvointia ja oksentelua. Tutkimuksissa, joissa arvioitiin lamotrigiinin lisäämisen tehokkuutta aiemmin otetuissa epilepsialääkkeissä, 10%: lla potilaista oli peruutettava lääke (lumelääkettä lisäämällä luku oli 8%). Monoterapian tutkimuksessa Euroopassa havaittiin lääkkeen hyvää siedettävyyttä, ainoa suhteellisen merkittävä merkittävä haittavaikutus oli ihottuma. Lamotrigiinin hematologisia ja hepatotoksisia komplikaatioita harvoin havaitaan. Muita harvinaisia haittavaikutuksia ovat delirium, delirium, choreoatetoosi, libidon ja seksuaalitoimintojen muutokset, kohtausten epäsäännöllinen nousu. Toksikologisissa tutkimuksissa lamotrigiini aiheutti sydämen rytmihäiriöitä koirilla, ilmeisesti johtuen N-2-metyylikonjugaatin vaikutuksesta, jota ei ole muodostettu ihmisillä. Vaikka joitain raportteja ihmisen sydämen rytmihäiriöistä esiintyy, tämän komplikaation esiintyvyys ei ole suuri.

Lamotrigiinia on saatavana tableteissa 25, 100, 150 ja 200 mg ja pureskeltavia tabletteja 5 ja 25 mg. Lääkettä ei vapauteta liuoksessa. Vaikka Yhdysvalloissa lamotrigiinia ei ole virallisesti hyväksytty käytettäväksi alle 16-vuotiailla henkilöillä (lukuun ottamatta Lennox-Gastaut-oireyhtymää), muissa maissa sitä käytetään myös tässä ikäryhmässä. Lapsilla, joilla on maksan entsyymien induktorit ilman valproiinihappoa, lamotrigiini tulisi aloittaa annoksella 2 mg / kg / vrk. Kahden viikon kuluttua se nousee 5 mg / kg / vrk, ja kahden viikon kuluttua ne alkavat lisätä annosta 2-3 mg / kg / vrk 1-2 viikon välein, kunnes kliininen vaikutus saavutetaan. Ylläpitoannos vaihtelee tavallisesti 5-15 mg / kg / vrk. Monoterapiana on suositeltavaa ottaa 0,5 mg / kg / vrk ensimmäisten kahden viikon ajan, sitten 1 mg / kg / vrk vielä kaksi viikkoa, jonka jälkeen annosta lisätään asteittain 2-10 mg / kg / vrk. Kun yhdistetään valproiinihappo, lamotrigiini hoito lasten olisi aloitettava annoksella 0,2 mg / kg / päivä (kaksi viikkoa), sitten lisätä annosta 0,5 mg / kg / päivä, joka annetaan myös kaksi viikkoa sen jälkeen annosta nostetaan 0,5 - 1 mg / kg / vrk 1-2 viikon välein, kunnes kliininen vaikutus saavutetaan. Ylläpitoannos on yleensä 1-15 mg / kg / vrk. Päivittäinen annos on pääsääntöisesti jaettu kahteen annokseen.

Topiramaatti

Topiramaatti 2,3: 4,5-bis-O- (1-metyylietyylidieni) -beta-0-frukopyratsisulfamaatti - eroaa merkittävästi kemiallisessa rakenteessa muista epilepsialääkkeistä. Sen kehitti RW Johnson Pharmaceutical Research Institute yhteistyössä National Institute of Health (USA) epilepsian laitoksen kanssa. Topiramaaattia käytetään osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin, mutta se on potentiaalisesti hyödyllinen laajempien kohtausten varalle. Joissakin tapauksissa sen käyttö voi olla rajoitettua, koska se voi vaikuttaa haitallisesti kognitiiviseen toimintaan.

Topiramaatti on aktiivinen rottien maksimaalisen elektroshokkuuden aiheuttamien kohtausten takia ja vähäisemmässä määrin pentyleenitetratsolin, biokululiinin tai picrotoksiinin aiheuttamien kohtausten takia. Vaikka topiramaatti inhiboi hiilihappoanhydraasia, ilmeisesti tämä vaikutus ei ole tärkein sen antiepileptisen vaikutuksen mekanismissa. Vielä tärkeämpi on sen kyky lisätä GABA-välitteistä kloori-ioneja stimuloimaan soluun ja estää glutamaattireseptorien AMPA-alatyypin aivoissa.

Topiramaatti imeytyy hyvin suun kautta annostelun jälkeen (ruoan kanssa tai ilman). Suurin pitoisuus seerumissa saavutetaan 2-4 tunnin kuluttua annon jälkeen. Noin 15% lääkkeestä sitoutuu seerumin proteiineihin. Vain pieni määrä topiramaattia metaboloituu maksassa, kun taas noin 80% lääkkeestä erittyy muuttumattomana virtsaan. Koska puoliintumisaika on 18-24 tuntia, lääke tulisi ottaa kahdesti päivässä. Lääkkeen terapeuttisia konsentraatioita veressä ei ole vielä osoitettu. Fenytoiini ja karbamatsepiini lisäävät lääkeaineen puhdistumaa ja vähentävät siten sen pitoisuutta seerumissa. Topiramaatti puolestaan lisää fenytoiinin ja karbamatsepiinin pitoisuutta noin 20%: lla, mutta vähentää estrogeenien määrää veressä.

Topiramaattia on tutkittu lähinnä lääkkeenä osittaisten ja toissijaisesti yleistyvien kohtausten hoitoon. Kolme monikeskus-, kaksoissokkoutettua, kontrolloitua tutkimusta tehtiin lisäämällä topiramaattia aikaisemmin määrätyille epilepsialääkkeille ja joustavaksi annokseksi 20 - 1000 mg / vrk. Muissa tutkimuksissa topiramaatti testattiin annoksilla jopa 1600 mg / vrk. Tulokset osoittavat, että lääkeaineen tehokkuus ei kasva merkittävästi yli 400 mg / vrk annoksilla, toisin kuin gabapentiini ja lamotrigiini, jotka testattiin annoksilla, jotka olivat huomattavasti pienemmät kuin kliinisessä käytännössä optimaaliset. Annoksilla, jotka ovat yli 400 mg / vrk, topiramaatti voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, kuten hämmennystä tai puheen hitautta, mutta tehokkuus ei nouse. Tästä säännöstä tietenkin on poikkeuksia.

Pienet kliiniset tutkimukset ja kliiniset yksittäiset kliiniset havainnot osoittavat, että topiramaatilla on laaja kirjo epilepsiaktiivisuutta ja se voi olla tehokas poissaoloissa, atonisissa, myoklonisissa ja tonikulajeissa. Kuitenkin lääkeaineen tehokkuus näissä epilepsiavaiheissa on osoitettava kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Viime vuosina on osoitettu, että topiramaatti voi olla tehokas lapsilla, joilla on lapsipotilas ja Lennox-Gastaut -oireyhtymä, joka on resistentti muille epilepsialääkkeille.

Valmistaja suosittaa topiramaatin aloittamista 50 mg: n annoksesta 2 kertaa päivässä. Kuitenkin monet lääkärit uskovat, että liian nopea annosnopeus on täynnä kognitiivisen heikkenemisen kehittymistä. Tältä osin hoito aloitetaan yleensä 25 mg: n vuorokausiannoksella, minkä jälkeen päivittäistä annosta nostetaan 1-2 viikon välein 25 mg: lla. Joillakin aikuisilla lääkeaineella on terapeuttinen vaikutus annoksella 100 mg / vrk, mutta kulho on tehokas annoksilla 200-400 mg / vrk. Päivittäinen annos on jaettava kahteen jaettuun annokseen. Näissä olosuhteissa noin 40-50% potilaista, joilla on hoitoa kestävä kohtaus, raportoi yli 50%: n pienenemisen kohtausten taajuudessa verrattuna lähtötasoon. Oletetaan, että topiramaatti voi olla tehokas monoterapiana, mutta kliinisiä kokeita, jotka tutkivat tätä mahdollisuutta, ei ole vielä saatu päätökseen.

Topiramaatin sivuvaikutukset liittyvät pääasiassa sen vaikutukseen keskushermostoon. Näihin kuuluvat hämmennys, uneliaisuus, ataksia, huimaus ja päänsärky. Sivuvaikutusten riski on suurempi useiden lääkkeiden käytön ja annoksen nopean titrauksen mukaan. Kognitiivisen heikkenemisen ilmaantuvuus topiramaatissa saavuttaa 30%. Ne muodostuvat ajattelun ja puheen hitaudesta, muistin menetyksestä, puheen ymmärtämisen, disorientaation ja muiden oireiden rikkomisesta. Nämä oireet saattavat laskea ajan myötä tai pienemmällä annoksella.

On olemassa joitakin raportteja maha-suolikanavan toimintahäiriöstä, ihottumasta, urolitiasiasta ja vakavista psykiatrisista komplikaatioista, jotka liittyvät topiramaatin käyttöön. Topiramaaattia ei voida pitää raskauden huumeiden vaarana. On osoitettu, että se voi aiheuttaa joitain sikiön epämuodostumia laboratoriossa eläimissä.

Topiramaattia on saatavana 25, 100 ja 200 mg: n tableteissa. Lääkeaineita ei tuoteta liuoksessa.

Benzodiazeninы

Epileptisten kohtausten hoitoon yleisimmin käytetyt bentsodiatsepiinit ovat diatsepaami, klonatsepaami, loratsepaami, klatrasepaatti. Näiden lääkkeiden etu on nopea toimenpide, joka ei vaadi lastaus- (sokki) annosten käyttöönottoa. Diatsepaamin ja loratsepaamin valmisteet parenteraalista (suonensisäistä) annostusta varten ovat epileptisen tilan valintamahdollisuuksia. Bentsodiatsepiineja ei yleensä käytetä pitkäaikaiseen epilepsialääkitykseen, koska niiden teho laskee useita viikkoja käytön jälkeen, mikä edellyttää annoksen suurentumista vaikutuksen säilyttämiseksi. Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiseen käyttöön on kuitenkin joskus turvauduttava atonisiin, myoklonisiin tai resistentteihin muihin kouristusten hoitomenetelmiin, kun vaihtoehtoja ei ole jäljellä. Bentsodiatsepiinien tehostettu antaminen 1-2 päivän ajan on hyödyllistä kouristuskohtausten voimakkaan lisääntymisen aikana. Tätä lähestymistapaa käytetään myös tapauksissa, joissa tiedetään, että kohtauksen jälkeen toinen kohtaus voi tapahtua nopeasti joko kuukautisten aikana. Yleensä epilepsialääkkeeksi diatsepaami annetaan 2-5 mg: n annoksena 4-6 tunnin välein. Clonazepam otetaan yleensä 0,5-2 mg suun kautta 3 kertaa päivässä. Loratsepaamia voidaan antaa 0,5 - 1,0 mg: n annoksilla, tarvittaessa, toistuvasti, kunnes kohtaukset pysähtyvät. Tässä tapauksessa päivittäinen annos voi saavuttaa 4 mg / vrk.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Viime aikoina saivat lääkkeen virallisen aseman Yhdysvalloissa osittaisten ja toissijaisesti yleistyvien kohtausten hoitoon ja toimintaprofiilin lähellä fenytoiinia, karbamatsepiinia ja gabapentiinia. Poissaolot ja myokloniset kohtaukset, tämä lääke näyttää olevan tehoton. Noin 20-30% potilaista, jotka ovat resistenttejä muihin tulehduskipulääkkeisiin, reagoivat tiagabiinin kanssa. Lääke on hyvin siedetty. On olemassa vain yksittäisiä raportteja uneliaisuuden, ajattelun häirinnästä ja huimauksesta. Tiagabiinista ja muutamasta vakavasta psykiatrisesta komplikaatiosta on raportoitu myös lisääntyneitä kohtauksia, mutta on epäselvää, johtuvatko nämä ilmiöt tiagabiinin ottamisesta tai taustalla olevan taudin vakavuuden vuoksi. Lyhyellä puoliautomaatiolla lääkkeen antaminen 3-4 kertaa päivässä edellyttää lääkkeen antamista. Hoito alkaa annoksella 4 mg / vrk. Sitten sitä lisätään viikoittain 4-8 mg, kunnes vaikutus saavutetaan, enintään 56 mg / vrk.

Vigabatriinia

Vaikka vigabatriini, joka on rakenteeltaan samankaltaisia GABA, käytetään Euroopan maissa vuodesta 1989, mutta vuonna 1997 hän sai FDA käytettäväksi Yhdysvalloissa. Vigabatriini, ilmeisesti, tehokkain osittain ja toissijaisesti yleistyneitä kohtauksia, mutta käytetään usein, ja joissakin muissa epilepsiaoireyhtymät: esimerkiksi lasten Infantiilispasmien, jota ei voida ohjata muiden lääkkeiden. Useimmiten vigabatriini on määrätty ylimääräiseksi lääkkeeksi potilailla, joilla on resistenttejä osittaisia kohtauksia; kun se on tehokas 40-50% näistä potilaista. Yleensä se on parempi siedetty kuin monet muut epilepsialääkkeet.

Vigabatriinin haittavaikutukset ovat huimaus, epävakaisuus kävelyssä, uneliaisuus, ajattelun ja muistin häiriöt, vaikka yleiset haittavaikutukset ovat vähemmän merkittäviä kuin monet muut perinteisemmät lääkkeet. Pienellä osalla potilaista on masennusta ja muita vakavia psykiatrisia komplikaatioita, jotka regressoivat lääkkeen poistamisen yhteydessä. Joillakin vigabatriinilla hoidetuilla potilailla on visuaalisia kentän vikoja, jotka mahdollisesti aiheutuvat näköhermojen tai verkkokalvon vaurioista, jotka voivat olla peruuttamattomia. Lääkkeen rekisteröinti Yhdysvalloissa viivästyi näiden toksikologisten tutkimusten yhteydessä eläimissä, jotka osoittavat, että lääke aiheuttaa myeliinin edeemaa aivoissa. Vaikka tämä ilmentymä havaittiin annettaessa lääke suurella annoksella rotille ja koirille ja mahdollisesti apinoille, ei ollut samanlaista komplikaatiota ihmisessä. Tämä vaikutus on palautuva ja tunnistaa magneettiresonanssikuvauksella ja tutkittujen potentiaalien tutkimuksella. Lääkkeen kliinistä kokemusta on arvioitu yli 200 000 potilasvuotta, mutta myeliinivaurioita ei ole kirjattu. Hoito alkaa 500 mg: n annoksella 2 kertaa päivässä, sitä lisätään useita viikkoja, kunnes vaikutus saavutetaan. Useimmissa tapauksissa tehokas annos on 2000-3000 mg / vrk (2 jaettu annos).

Muut lääkkeet epilepsian hoitoon

Se on tällä hetkellä kliinisiä tutkimuksia useiden muiden epilepsialääkkeiden, mukaan lukien tsonisamidi, remacemide, UCV L059, losigamona, pregabaliini, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. On epätodennäköistä, että kaikki nämä tuotteet pannaan yleinen käytäntö, koska tahansa uuden lääkkeen on osoitettava selkeitä etuja tehoa, turvallisuutta, siedettävyyttä, helppokäyttöisyys, kustannukset nykyisin käytössä tekijöille.

Vaikka mikään äskettäin kehitetyistä lääkkeistä ei ole merkittäviä etuja verrattuna perinteisempään lääkkeeseen, epilepsiapotilailla on nykyään laajemmat vaihtoehdot lääkekäsittelyn valinnalle kuin 5-10 vuotta sitten. Koska kliininen kokemus näiden lääkkeiden kliinisestä käytöstä on rikastunut, kehitetään epilepsian turvallisempia ja tehokkaampia hoitoja.