Multippeliskleroosi: syyt ja patogeneesi

Multippeliskleroosin aiheuttajat

Multippeliskleroosin syy on edelleen tuntematon. Ei ole olemassa vakuuttavia todisteita siitä, että virus tai muu tarttuva tekijä on ainoa syy tähän sairauteen. Kuitenkin viruksia pidettiin taudin todennäköisimpänä etiologisena tekijänä, joka vahvistettiin epidemiologisilla tiedoilla ja eräillä niiden tunnetuilla ominaisuuksilla. Tietyt virukset voivat vaikuttaa immuunijärjestelmää itsepintaisesti latentin muodossa keskushermoston ja aiheuttaa demyelinaatiolaikut keskushermostossa. Lisäksi, joidenkin lähteiden mukaan, potilailla, joilla on multippeliskleroosi paljasti muuttunut immuunireak- joitakin yhteisiä viruksia, mukaan lukien parannettu reaktio tuhkarokkoviruksen. Malli pysyvyys virusten keskushermostossa voi olla subakuutti sklerosoiva panenkefaliitti - harvinainen komplikaatio tuhkarokko infektio, joka ilmenee useita vuosia sen jälkeen ilmeisesti onnistunut ratkaisu tauti. Eräitä viruksia ja joitakin bakteereja voi liittyä akuutin levitettyjen aivokalvomuutosten (OMEM) kehittymiseen. Tämä on yleensä monofaasinen demyelinoiva sairaus, joka on patomorfologisesti samanlainen kuin MS-tauti, mutta ei ole identtinen sen kanssa. Oletettiin, että virus on penikkatauti, joka on lähellä tuhkarokkoviruksen ja oli "ensisijainen vaikuttavat multippeliskleroosin» Kurtzke, jossa alkuperäisten asukkaiden Färsaarten ovat kiinni koirista toi saarille British joukot. Hiiren enkefalomyeliittiviruksen Teylers liittyvät pikornavirus-, - kokeellisessa mallissa demyelinaatio keskushermostoon jyrsijöillä, luontaisia isäntiä ovat.

[1], [2], [3], [4]

Mahdolliset viruksen aiheuttamaa demyelinaatiomekanismit

• Suora viruksen altistus
• Virusten tunkeutuminen oligodentrosyytteihin tai Schwann-soluihin aiheuttaa demyelinaatiota, joka johtuu solujen hajoamisesta tai solujen aineenvaihdunnan muutoksista
• Myelinikalvon tuhoaminen viruksella tai sen tuotteilla
• Virus-indusoima immuunivaste
• Vasta-ainetuotanto ja / tai soluvälitteinen vaste vasteena virusten antigeeneihin solukalvoon
• Isäntäorganismin herkistyminen myeliiniantigeeneille
• Myeliinin hajoaminen infektion vaikutuksen alaisena sen sisältämien fragmenttien sisään tulemiseksi kokonaisverenkiertoon
• Myeliiniantigeenien sisällyttäminen viruksen verhokäyrään
• Myeliini-kalvon antigeenien modifiointi
• Myeliini-viruksen ristireagoivat antigeenit ja proteiinit
• Demyelinaatio sivuprosessina
• Immuunijärjestelmän säätelymekanismien hajoaminen virusten vaikutuksen alaisena

Sairaus samanlainen multippeliskleroosi selkärangan muodossa, aiheuttama retroviruksen, ihmisen T-solu lymfotrooppiset virus I -tyyppisiä. Tauti tunnetaan useilla maantieteellisillä alueilla, kuten trooppisen spastisen parapareesin tai HIV: hen liittyvän myelopatian yhteydessä. Ja trooppinen spastinen parapareesi, ja HIV: hen liittyvä myelopatia on hitaasti etenevä myelopatiaa ominaista vaskulopatia ja demyelinaatio. Todisteet siitä, että multippeliskleroosi on retroviruksen aiheuttama, edelleen epäselvä, huolimatta siitä, että DNA-sekvenssi ihmisen T-solu-lymfotrooppinen virus tyyppi I havaittiin joillakin potilailla, joilla on multippeliskleroosi. Kuvata massiivinen myeliinikato liittyy subakuuttina infektio herpes simplex -viruksen tyyppi 6 Joidenkin raporttien kehittäminen multippeliskleroosi voi liittyä tiettyjä bakteereja, erityisesti - klamydia, mutta he tarvitsevat myös vahvistaa.

Geneettisten tekijöiden merkitys multippeliskleroosin kehittymisessä

Raskaiden ja etnisten tekijöiden merkitys multippeliskleroosivalmisteen muodostumisessa on vaikea erottaa ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. Esimerkiksi maahanmuuttajien jälkeläisille Skandinaviasta ja Länsi-Euroopassa, on ominaista suuri riski multippeliskleroosin, asuttivat Kanadassa, pohjoisilla ja läntisillä alueilla Yhdysvalloissa, jossa on myös suhteellisen korkea esiintyvyys multippeliskleroosi. Vaikka Japani sijaitsee samalla etäisyydellä päiväntasaajasta, MS-taudin esiintyminen tässä maassa on vähäistä. Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että taudin kehittymisen riski ei ole sama samassa vyöhykkeessä asuville eri etnisille ryhmille. Siten sairaus on harvinainen Afrikkalainen mustat ja tuntemattomia joissakin etnisesti puhtaan populaatioita alkuperäiskansojen, kuten eskimot, inuiitit, intiaanit, Australian aboriginaalit, maori Uuden-Seelannin tai saamelaisten heimo.

Geneettiset markkerit, jotka ovat alttiita multippeliskleroosille, paljastuvat tutkimuksessa, jossa on kyse sairauksista ja kaksosista. Länsimaissa lähimmäiset potilaiden sukulaiset (ensimmäisessä sukulaisuussuhteessa olevat henkilöt) sairastuvat 20-50-kertaisesti väestön keskiarvoon. Useiden tutkimusten mukaan identtisten kaksosten samankaltaisuusaste on noin 30%, kun taas veli-kaksoset ja muut sisarukset ovat alle 5%. Lisäksi osoitettiin, että samankaltaisten kaksosten samankaltaisuusaste voi olla suurempi, kun otetaan huomioon tapaukset, joissa magneettiresonanssiterapia (MRI) paljastaa aivojen oireettomia vaurioita. Näissä tutkimuksissa taudin kliiniset ominaisuudet tai vakavuus eivät riippuneet perheen luonteesta. Määrittämätöntä MS-tautiin liittyviä geenejä ei tunnisteta ja taudin lähetyksen tyyppi vastaa polygeenistä perinnöllisyyttä.

Genomin seulonta

Monimutkaisten tutkimusten, joilla suoritetaan koko geenin seulonta, suoritetaan monikeskustutkimuksia, joiden avulla voidaan tunnistaa MS-geenit. Näissä tutkimuksissa yli 90% ihmisen genomista on jo testattu, mutta taudin geneettisiä markkereita ei ole havaittu. Samalla se paljasti geneettinen HLA alueen lyhyen varren 6. Kromosomin (6r21), joka on sama kuin tiedot lisääntynyt alttius multippeliskleroosi yksilöillä, joilla on spesifiset alleelit HLA Vaikka Yhdysvaltojen ja Ison-Britannian tutkijat ovat osoittaneet, kohtalaisen voimakas yhteys HLA alue Kanadan tutkijat ole löytänyt tällaista yhteyttä, mutta kuten Suomen tutkijat ovat vahva yhteys geeni paikallistettu lyhyen varren kromosomin 5. On tunnettua, että jotkut HLA-alleelit liittyy suurempi riski multippeliskleroosi, erityisesti haplotyyppi HLA-DR2 (alatyyppi Drw15). Riskit multippeliskleroosin kehittymiselle valkoisissa eurooppalaisissa ja Pohjois-Amerikassa, jotka kuljettavat DR2-alleelia, on neljä kertaa suurempi kuin väestön keskiarvo. Kuitenkin, ennustearvo tämän ominaisuuden on rajoitettu, koska 30-50%: lla potilaista, joilla on multippeliskleroosi DR2-negatiivinen, ja toisaalta, DR2 havaitaan 20% yksilöiden väestössä.

Muut riskitekijät multippeliskleroosin kehittymiselle

Nuorten MS-tautia sairastavilla naisilla esiintyvä riski on 2 kertaa suurempi kuin miesten. Mutta 40 vuoden kuluttua sukuelämän suhde multippeliskleroosin potilailla tasoitetaan. Taudin kehittymisen suurimman riskin kausi laskee toisen vuosikymmenen elinaikaan, vaikka pikkulasten ja vanhusten MS-tauti on raportoitu. Useiden tutkimusten mukaan multippeliskleroosi lapsuudessa, joko kliinisesti tai opintojakson aikana, ei poikkea merkittävästi aikuisten astmatutkimuksesta. 60 vuoden kuluttua multippeliskleroosi kehittyy harvoin, ja joissakin kliinisissä sarjoissa näissä tapauksissa on alle 1% tapausten kokonaismäärästä.

Korkeampi sosioekonominen tila liittyy suurempaan taudin riskiin ja lähetetty virusinfektio liittyy taudin pahenemiseen. On ehdotettu, että fyysinen trauma voi olla multippeliskleroosin aiheuttaja, mutta tämä mielipide on kiistanalainen, koska tällaista yhteyttä ei ole vahvistettu vakuuttavasti joko takautuvilla tai tulevilla tutkimuksilla. Tutkimukset taudin kulusta raskauden aikana osoittavat, että tänä aikana taudin aktiivisuus vähenee, mutta kuuden ensimmäisen kuukauden kuluttua sairauden pahenemisriski kasvaa.

Myeliini-oligodendosyytti-kompleksi

Myeliini on monimutkainen, metaboliittisesti aktiivinen kerrostettu kuori, joka ympäröi suuren halkaisijan aksoneja Se muodostuu kaksirivinen kalvon ulokkeet oligodendrosyyttien (keskushermosto) ja Schwann solut ( ääreishermoston järjestelmä - PNS ). Kalvon sisäkerros täytetään vastaavien myeliiniä muodostavien solujen sytoplasmalla. Vaikka myeliininen vaippa on herkkä suorille vaurioille, se voi myös kärsiä soluista, jotka muodostavat sen. Keskushermoston ja PNS: n myeliini- vaippa on erilainen herkkyys tulehdusvaurioille. Tässä tapauksessa myeliini PNS on vähemmän todennäköisesti vahingoittunut keskushermoston demyelinaation aikana ja päinvastoin. Myeliinin CNS: n ja PNS: n erot erotetaan rakenteellisten proteiinien rakenteesta, antigeenisestä rakenteesta, toiminnallisista suhteista vastaavien solujen kanssa. Myeliinin CNS: ssä tärkein rakenneproteiini on protelipidiproteiini (50%), joka koskettaa solunulkoiseen tilaan. Seuraava eniten vallitseva proteiini on myeliinin emäksinen proteiini (30%), joka on lokalisoitu kaksikerroksisen kalvon sisäpinnalle. Muut proteiinit, vaikka niitä esiintyy pieninä määrinä, voivat myös olla antigeenin rooli multippeliskleroosin immunopatogeneesissä. Näihin kuuluvat myeliiniin liittyvä glykoproteiini (1%) ja myeliini-oligodendrocyte glykoproteiini (alle 1%).

Koska keskushermoston myeliini-oligogendrosyyttikompleksi kattaa enemmän aksoneja kuin PNS-myeliini-lemosyytti-kompleksi, se on herkempi vaurioille. Siten keskushermostojärjestelmässä yksi oligodendrosyytti voidaan myeloida 35 aksoniin, kun taas PNS: ssä tarvitaan yksi Schwann-solu aksonille.

Myeliinin - aine, jolla on suuri kestävyys ja alhainen johtavuus, joka yhdessä epätasainen jakautuminen natriumkanavien tarjoaa sukupolven aktiopotentiaalin tietyillä erikoisaloilla Axon - solmut Ranvier. Nämä sekvensoinnit muodostuvat kahden myeliinin peittämän alueen rajalla. Depolarisaatiosuhde Axon kalvoja esiintyy vain solmu Ranvier, seurauksena hermoimpulssin kulkee pitkin hermo kuidun hyppäyksit- - sieppaamaan kuuntelun - tämä nopea ja energiatehokas tapa suorittaa kutsutaan saltatory.

Koska myeliinin-oligodendrotsitarny kompleksi on herkkä erilaisia haitallisia tekijöitä - metabolisen, tarttuva, iskeeminen hypoksian, tulehduksellinen - myeliinikato on mahdollista erilaisia sairauksia. Demielinoivien sairauksien yhteinen piirre on myeliinisen vaipan tuhoutuminen ja aksonien ja muiden tukielementtien suhteellinen säilyminen. Useita muita vaikutuksia, kuten hiilimonoksidia myrkytys tai muita myrkyllisiä aineita, maksan toimintahäiriö, B12-vitamiinin puutos, virusinfektio tai postvirusnye reaktio, on jätettävä prosessissa diagnoosi multippeliskleroosi. Ensisijainen tulehduksellinen demyelinaatiomekanismissa multippeliskleroosi tai tukkumarkkinoilla on tunnusomaista perivaskulaarinen tulehdussolujen infiltraatiota ja multifokaalinen jakelu vaurioista toistuvia valkean aineen leesiot, ja se voi olla symmetrinen tai sulautuvat.

Multippeliskleroosin patomorfologia

Tärkeää tietoa multippeliskleroosin saatiin vertailevassa histologinen tutkimus pesäkkeitä demyelinaatiomekanismissa (plakkien) erilaisten rajoitusten samalla potilaalla, ja myös verrattaessa potilaita, joilla kliinisiä piirteitä ja epätasainen virtaus. Osa potilaista kuoli seurauksena salamavirtojen viime aikoina noussut esiin multippeliskleroosi, muut - mistä muita sairauksia tai komplikaatioita myöhäisessä vaiheessa tauti.

Aivojen ja selkäytimen makroskooppisia muutoksia multippeliskleroosilla ei tavallisesti ole voimakasta. Huomautetaan vain aivokuoren lievää atrofiaa, jossa on kammioiden laajeneminen, sekä rungon ja selkäytimen surkastuminen. Vatsanpuoleiseen pintaan silta, ydin, aivokurkiaisen, näköhermoissa ja selkäytimen voidaan havaita tiheä punertava-harmaa uria, mikä osoitti plakkien alla. Plaketteja löytyy valkoisesta aineesta, joskus aivojen harmaasta aineesta. Plakit ovat useimmiten paikoillaan tietyillä valkoisen aineen alueilla - esimerkiksi lähellä pieniä laskimoita tai jälkikapillaarisia venulajeja. Usein ne havaitaan lähellä sivukammioihin - aloilla, joilla suoneen subependymaalisen seuraa sisäseinää pitkin sekä aivorungon ja selkäytimen - jossa pial laskimoon vieressä valkean aineen. Yksittäiset plakit periventrikulaarisessa vyöhykkeessä pyrkivät sulautumaan, kun ne kasvavat, varsinkin lateraalisten kammioiden takana olevien sarvien alueella. Diskreetti plakkien munan muodon valkeassa aineessa aivopuoliskot, suunnattu kohtisuoraan kammiot kutsutaan sormet Davson. Histologisesti, ne rajoittuvat myeliinikato tulehduksellisiin tai ilman ympäröivän parenkymaaliset suonet ja vastaavat heidän radial aikana syvä valkean aineen.

Kliiniset ja patomorfologiset tiedot osoittavat usein vaurioita optisten hermojen demyelinaatiotaudissa ja kohdunkaulan selkäydinnesteessä. Uskotaan, että näiden rakenteiden plakkien usein muodostuminen selitetään mekaanisella venytyksellä, jota he kokevat silmänliikkeen tai kaulan taivutuksen yhteydessä, mutta tämän hypoteesin pätevyyttä ei ole osoitettu. Usein mukana ja eräät muut aivojen alueet - neljännen kammion pohja, periakveduktalnaya-alue, corpus callosum, aivokasva, pikkuaivot. Myös aivojen pallonpuoliskon harmaiden ja valkoisten aineiden yhteyksien (kortikemiallinen siirtymäalue) voi olla mukana, mutta subkorttinen U-muotoinen on yleensä ehjä.

Multifokaalinen demyelinaatio multippeliskleroosilla on sääntö. Ruumiinavauksessa sarjassa 70 potilasta, joilla on multippeliskleroosi vain 7%: lla potilaista aivovaurio (lukuun ottamatta näköhermon sairaus) ei liittynyt osallistuminen selkäytimen, ja vain 13%: lla potilaista oli selkäydinvamma ilman aivojen osallistumista.

Histologiset muutokset multippeliskleroosissa

Kysymys aikaisimmista demyelinaatiota edistävistä muutoksista on edelleen kiistanalaista. Aivoissa potilailla, joilla on multippeliskleroosi demyelinoituneissa, ja yleensä myelinoituja valkean aineen paljasti perivaskulaarinen infiltraatio koostuu lymfosyyttien, plasmasolujen ja makrofageissa. Nämä solut voivat kerääntyä verisuonien ja aivojen parenchyma-solujen väliseen virtsaputki-Robin-tilaan, jotka ovat yhteydessä aivo-selkäydinnesteen verenkiertoon. Näitä tietoja voidaan pitää todisteina immuunijärjestelmän ratkaisevasta patogeenisestä roolista MS-taudissa. Epäsuorien oireiden mukaan tulehdusreaktio esiintyy paitsi myeliinin muutosten seurauksena. Tämä käy ilmi läsnäolosta potilailla, joilla on multippeliskleroosi samankaltaisia perivaskulaarisia lymfosyyttikokoonpanoja verkkokalvossa, jossa ei ole myelinisoituneita kuituja. Multippeliskleroosista infiltraatiot ympäröivät aluksia ja havaitaan hematoretinaalisen esteen fokusoivat häiriöt.

Ehdotetaan erilaisia tulkintoja myeliinin hajoamisen mekanismista multippeliskleroosin kohdalla. Jotkut uskovat, että monosyytit absorboivat vain myeliinisen vaipan palaset, jotka tuhoutuvat jo muilla tekijöillä. Toiset uskovat, että monosyytit ovat suoraan mukana myeliinin tuhoamisessa. Makrofagikalvot sisältävät clathriinilla päällystettyjä onteloita, jotka ovat myeliinisen vaipan vieressä. Oletetaan, että tällä alueella on Fc-riippuva vuorovaikutus vasta-aineen ja reseptorin välillä, mikä johtaa myeliinin opsonisaatioon monosyyteillä. On myös osoitettu, että makrofagit tunkeutuvat suoraan myeliini- vaippaan aiheuttaen rakkuloiden muodostumista myeliinin sisällä.

Myelin hajoamistuotteet makrofagien sytoplasmassa ovat akuutin demyelinaation merkkiaineita. Näiden makrofage-sijoitettujen fragmenttien koostumus ja ultrastruktuuri vastaavat normaalia myeliiniä. Kun hajoaminen hajoaa, ultrastruktuuri tuhoutuu, neutraalit rasvapisarat muodostavat ja makrofagit saavat vaahtoavan ulkonäön. Tällaiset makrofagit häviävät fokaaleista paljon hitaammin ja ne havaitaan siellä 6-12 kuukautta akuutin demyelinaation jälkeen.

"Tuore" demielinizschatsii leesioita ominaista suuri määrä soluja, edullisesti B-solujen, plasma-solut, CD4 ⁺ ja CD8 ⁺ T-lymfosyytit ja makrofagit varhaisen suihkun, joita saattaa löytyä plakkien ja sen reunat. Morfologisesti voidaan havaita akuutteja aksonaalisia muutoksia pallojen muodossa. Täydellinen tai epäonnistunut remyelinaatio havaitaan usein focien ympärillä. Joskus näillä tai vierekkäisillä alueilla on merkkejä toistuvasta demyelinaatiosta. Joskus koko plakki on remyelinoitu. Tällaisia plaketteja kutsutaan "varjostetuksi", koska molemmat makroskooppisella tutkimuksella ja hermojakoon liittyvällä tavalla yhdistyvät ympäröivän normaalin valkoisen aineen kanssa.

Remyelinaatiota tuottavien solupopulaatioiden alkuperä on edelleen tuntematon. Remyelinate lähde oligodendrosyyttien voivat olla kypsien solujen karannut tuhoa vaurion, solut siirtynyt ympäröivän alueen, tai nuorten oligodendrosyyttejä syntyvät esiasteen soluista. On ehdotettu, että kypsän oligodendrosyytin tuhoutumisaste määrittää potilaan remyelinaation tietyllä taudinpurkauksella, joka on hyvin vaihteleva. Raportoitiin Schwann-solujen kyvystä siirtyä selkäydinvoimaan ja saada aikaan aksonien remyelinaatio.

Normaaleihin aksoneihin verrattuna remyelinoiduilla aksoneilla on ohuempi myeliininen vaippa, jossa on lyhennetyt myeliiniosat ja parannetut Ranvier-leikkaukset. Kokeelliset tiedot osoittavat, että demyelinisoituneet aksonit voivat palauttaa elektrofysiologiset funktiot, mutta se johtuu oireiden regressiosta multippeliskleroosissa. Jälkeen remyelinaatioon kokeellisesti demyelinisoituneiden aksonien välityksellä oksastettu gliasolut havaittiin lähes täydellinen normalisointi johtuminen, mikä osoittaa, että MS voi olla tehokas solujen siirtoa.

Vanhat soinnut, joilla ei ole aktiivisia keskusvyöhykkeitä, sisältävät tavallisesti pienen määrän makrofageja ja muita tulehdussoluja, vaikka reaktoreissa voi esiintyä aktiivista demyelinaatiota ja inflammatorista infiltraatiota. Kronisesti demyelinoidut aksonit on rakennettu fibroosi astrogeenisten prosessien matriisiin - siis termi "skleroosi". Verisuonten seinämät voidaan sakeuttaa hyalinisaatiolla. Remyelinaation potentiaali näyttää olevan pienempi vanhoissa fociissa kuin tuoreissa fociissa, koska ne sisältävät vähemmän säilyneitä oligodendroyyttien elinvoimaa.

Magneettiresonanssikuvaus (MRI) on erittäin herkkä menetelmä, jonka avulla voit saada kuvan plakista. Vaikka tavalliset MP signaali voidaan luotettavasti erottaa turvotuksia Demyelinaatioon glioosiin ja aksonien menetyksenä Nämä vauriot ovat usein kutsutaan pesäkkeitä demyelinaatiomekanismissa. Aivojen ja selkäytimen sääriluiden, sepelvaltimoiden ja aksiaalisten MRI-kuvien ansiosta voimme tutkia potilaan kärsivien alueiden topografiaa. Aivojen sagittaaleista kuvista nähdään parhaiten korpus callosumin soihdut ja niiden leviäminen ylöspäin aivokuoren visuaalisen säteilyn kautta. Koronnolliset kuvat antavat mahdollisuuden tutkia suonen sijainnin suhteessa kammioiden seinämiin. Aksiaaliset kuvat sopivat parhaiten paikkojen sijainnin ja kvantifioinnin määrittämiseen. Tautitapauksia multippeliskleroosi T2-painotettu kuvia visualisoida hyperintensiivistä (valkoinen) alue, hyvä kontrasti on tumma tausta normaalin valkean aineen, mutta huonosti erottaa kanssa aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ventricles. Protonitiheyksissä kuvatissa kupeissa on suurempi intensiteetti kuin CSF ja ulkoisesti ehjä valkoinen aine, jossa on tummempi väri. Kuvien FLAIR-tilassa (f1uid-heikennetty inversion recovery) kontrasti tarkennuksen ja ympäröivän valkoisen aineen välillä paranee.

MPT: tä, MPC: tä ja patologisten muutosten kehittymistä multippeliskleroosissa

Toteuttaminen magneettikuvaus dynamiikka voi antaa tietoa kehittämisestä patologisia muutoksia aivoissa ajan. Eheyden veri-aivoesteen voidaan arvioida käyttämällä varjoaineen - dietientriaminpenta gadoliniumia-asetaatti (Gd-DPTA) - paramagneettisia parantaa relaksaatioaika T1 veden protonien solua ympäröivän, jolloin pesäkkeitä T1-painotetun kuvat näyttävät enemmän elinvoimainen. Läpäisevyyttä veri-aivoesteen, koska läsnä vesikkelien endoteelisoluissa, jotka sisältävät Gd. Tutkimuksissa laboratorioeläimillä ja ihmisillä ovat osoittaneet, että aste kontrastin Gd-DPTA vakavuuden mukaan perivaskulaaristen tulehduksen. Sarjassa MRI esittelemällä Gd-DPTA esitetty ristiriitaisia alkuvaiheessa kehittämisen painopiste, jota pidetään yllä 2 viikosta 3 kuukauteen. Niinkuin taskut eivät enää vastakkain, ne katoavat kokonaan tai havaitaan alueeksi hyperintensiivistä T2-painotetuissa kuvissa.

Fokien lokalisointi MRI: ssä ei useinkaan vastaa kliinisiä oireita, vaikka foka-aktiivi- suudessa on jonkin verran yhteyttä multippeliskleroosin kulkuun. Esimerkiksi uudet fokit tuottavat usein signaalivahvistusta toissijaisella etenemisellä kuin ensisijaisesti progressiivisella multippeliskleroosilla. Nämä muutokset näkyvät sekä T2-painotetuissa kuvissa että T1-painotetuilla kuvilla, joilla on kontrasti, ja osoittavat vasogeenisen turvotuksen esiintymisen ja solunulkoisen veden sisällön lisääntymisen. Aktiivisten kalojen havaitsemista voidaan parantaa antamalla suurempaa Gd-DPTA-annosta.

Resonanssispektroskopia (MRS) kvantitoitiin aivojen aineenvaihduntaa in vivo, eheyden määrittämiseksi aksonien protoni resonanssi N-asetyyliaspartaatiksi (NAA), jotka sisältyvät neuronit. Suurempien suonien (tavanomaisen MRI: n mukaan) ja vakavamman sairauden vuoksi NAA: n määrä fokaaleissa on pienempi.

Multippeliskleroosin immunopatogeneesi

Asiantuntijoiden mukaan mielestäni multippeliskleroosin perusta on solu-immuunivaste, joka kohdistuu yhteen tai useampaan CNS-myeliiniantigeeneihin. Histopato- logiset muutokset demyelinisoinnin varhaisessa vaiheessa osoittavat vakuuttavasti T-lymfosyyttien keskeisen roolin. T-apuaineita (CD4-lymfosyyttejä) havaitaan taudinpurkauksessa varhaisessa vaiheessa ja niiden uskotaan alkavan inflammatorisen kaskadin. Suppressori / sytotoksiset T-solut (CD8 lymfosyytit) löytyy kehä tulisija ja perivaskulaarisiin tiloja ja voi vaikuttaa kontrregulyatorny proinflammatorisia prosesseihin. Lisäksi se havaitaan paikallinen parantamiseksi immuunireaktion molekyylien ekspression kanssa major histocompatibility complex (MHC) I ja II luokan immuuni ja ei-immuuni soluissa, mukaan lukien astrosyytit ja endoteelisolujen verisuonten. Siten nämä solut voivat mahdollisesti osallistua immuunivasteeseen esittämällä myeliinin autoantigeenejä CD8- ja CD4-soluille. On tärkeää huomata, että oligodendrogliasoluja ilmeisesti eivät ilmennä molekyylejä luokan I tai II MHC, mikä osoittaa, että he eivät pelaa merkittävä rooli immunopatogeneesissä. Taudinpurkauksessa sijaitsevat makrofagit rekrytoidaan keskushermostoon kehältä ja / tai muodostuvat paikallisista mikrogliinisoluista.

Vaikka erityisiä autoantigeeni multippeliskleroosi ei ole tunnistettu, kun tarjonta voi ottaa hypoteesi, että tauti on perustuu T-solujen proliferatiivista vastetta yhteen tai useampaan myeliiniantigeeneja. Spesifisyyden T-solureseptoreihin antigeenien myeliinin varhaisessa vaiheessa ei välttämättä vastaa ohjelmistoon T-solujen reseptorien käyttöön sairauden vaiheesta, ehkä johtuen ilmiö "epitooppisen laajentaminen", jossa T in situ soluissa hankkia affiniteetti laajemman autoantigeeneillä. Perifeeriset T-solut potilailla, joilla on multippeliskleroosi, joka kykenee reagoimaan useiden antigeenien myeliinikato, kuten myeliinin emäksisen proteiinin (MBP), proteoliiidnym proteiini (PLB), myeliinin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myeliinin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Kuitenkin T-solut, jotka kykenevät reagoimaan OBM: n ja PLL: n kanssa, löytyvät myös terveiltä yksilöiltä.

Jos multippeliskleroosi aiheutuu aktivoituneesta T-soluherkistetystä myeliinistä, tämä viittaa immuunitoleranssin mekanismien rikkomiseen. Keski immuunitoleranssia on muodostettu kateenkorvassa varhaisessa kehitysvaiheessa ja liittyy sekä positiivisia että negatiivisia valinta T-solujen, jotka tunnistavat antigeenejä GTG, minkä seurauksena poistaa ne, jotka on affiniteettia autoantigeeneille. Perifeeristä immuunitoleranssia tukee potentiaalisesti autoreaktiivisten solujen aktiivinen suppressio. Se on edelleen tuntematon, kuten kehittää toleranssin CNS-antigeenejä, koska viimeksi mainittu on yleensä "etuoikeutettu alue" suhteessa immuunijärjestelmää. Tiedot, että T-solut saatetaan kosketukseen MHC ulkopuolella CNS, saadaan ansiosta aukon Golly-MBP-geenin (ilmaistuna oligodendrotsitarnyh riviä). Tämä geeni ilmentyy sikiön kateenkorvassa, ja perna, leukosyytit voivat osallistua mekanismeja positiivinen tai negatiivinen valinta MBP-reaktiivisten T-solujen kateenkorvassa.

Erityisiä tutkimuksia on tehty sen määrittämiseksi, onko T-solujen patogeenisten kloonien määrä rajoitettu potilailla, joilla on multippeliskleroosi. Useimmissa näissä tutkimuksissa tutkittiin T-solureseptoreiden a-beeta-ketjun spesifisyyttä geenin uudelleenjärjestelyn ja antigeenin aiheuttaman proliferaation perusteella. Näissä tutkimuksissa T-solujen lähde oli aivokudos, aivo-selkäydinneste ja perifeerinen veri. Joissakin tapauksissa, multippeliskleroosi ja EAE jyrsijöillä on paljastunut rajoitetun valikoiman vaihtelevan alueen ketjun alfa-beeta-reseptoreihin aktivoitujen T-soluja, jotka voivat heijastaa spesifinen reaktiivisuus kohti tiettyjä fragmentteja MBP. MBM-reaktiivisten T-solujen vertailu useissa potilailla ja laboratoriotyyppien laboratoriotyypeillä paljastaa laajan vaihtelun reseptorigeenien ekspressiota ja MBM: n spesifisyyttä. Se, että HLA DR2 +: lla on suurempi riski sairastua multippeliskleroosiin, osoittaa vuorovaikutuksen merkityksen erityisten T-solureseptorien kanssa. Steinman et a1. (1995) osoittivat, että katuja HLA DR2 + B-solujen ja T-soluvasteiden kohdistetaan pääasiassa tiettyjen fragmenttien MBP-peptidin ketju (84-103 aminohappoa).

Samanlaisilla teoksilla on käytännön sovellus, ne mahdollistavat sellaisten peptidien kehittämisen, jotka voivat estää tai stimuloida suojaavia reaktioita vaikuttaen patologisen prosessin laukaisevan T-solureseptori-antigeenin MHC: n vuorovaikutukseen. Tämä lähestymistapa, jossa käytetään useita erilaisia peptidejä, on testattu EAE: ssä ja kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on multippeliskleroosi. Muut T-solujen alatyypit voivat myös olla patogeeninen rooli PC: ssä. Niinpä MS-keskusten keskuksissa on havaittu T-soluja, joissa on gamma-delta-ketjun reseptoreja (CD4- ja CD8-soluille tyypillisiä alfa-beetasiketjuja).

Voidaan olettaa, että autoimmuunivastetta multippeliskleroosissa sisältävät erilaisia patofysiologisia mekanismeja, mukaan lukien sitoutuminen virus- tai bakteeri-antigeenit T-solureseptoreihin, jotka mahdollisesti kykenevät toimimaan vuorovaikutuksessa auto-antigeenien myeliinin (molekyyli- jäljittelyyn) tai polyklonaalista T-solujen aktivaation, aiheuttama sitoutuminen mikrobitoksiinien (superantigeenien) yhteisiä beeta-reseptorin ketjuja.

Varhaisessa kehitysvaiheessa demyelinaation voidaan aktivoida lymfosyyttien diapedeesi kautta tiiviiden liitosten endoteelisolujen aivopenetraatiota perivaskulaarisiin tiloissa. Kuten jo mainittiin, endoteelisolujen voi olla rooli immuunivasteessa esittämällä antigeenin kompleksin MHC-I-reseptorien ja luokan II T-soluille. Endotealialnye luuytimen solut voivat helpottaa tunkeutumista T-solujen kautta veri-aivoesteen, ilmentämään lisääntyneitä määriä adheesiomolekyylien, muunnellut mukaan lukien ICAM-1 (solunsisäinen adheesiomolekyyli - solunsisäisen adheesiomolekyylin) ja VCAM (verisuonten soluadheesiomolekyylit - verisuonten adheesiomolekyyli), joka on kiinnitetty vastaavien ligandien, toisin sanoen LFA-1 (lymfosyyttien toimintaan antigeeni - lymfosyytti toiminnallinen antigeeni) ja VLA-4 (hyvin myöhään aktivaatioantigeenin - erittäin myöhään aktivaatioantigeenin). Aktivoitujen lymfosyyttien myös ilmaista tietyn luokan entsyymejä tunnetaan matriksin metalloproteinaasien, jotka katalysoivat hajoamista tyypin IV kollageenin soluväliaineen ja helpottaa siirtymistä.

Useat koeseptorit ja sytokiinit osallistuvat paikallisen immuunivasteen aloittamiseen, ylläpitoon ja säätelyyn. T-solureseptorin, antigeenin ja MHC: n kolmimolekyylikompleksi tuo spesifisyyttä immuunivasteeseen. Kuitenkin muita reseptorivälitteisiä signaaleja tarvitaan aktivoimaan T-soluja. Yksi tällainen signaali johtuu yhteisreagenssin B7.1 vuorovaikutuksesta antigeeniä esittelevissä soluissa vastaavan ligandin (CTIA-4) kanssa lymfosyytteihin. Koska tämä reseptorireseptori-vuorovaikutus puuttuu, T-solu ei reagoi sille esitettyyn antigeeniin. Tämän vuorovaikutuksen estäminen CTIA-4Ig: n kanssa on mahdollista estää EAE: n kehittyminen ja siirteen hyljintä. Näin ollen tämä voi olla yksi mahdollisista lähestymistavoista PC-hoitoon.

Muut signaalit välittävät sytokiinien paikallisen mikroympäristön CNS voi määrittää osallistumista tiettyjen alatyyppien efektorisolujen reaktiossa ja niiden välinen vuorovaikutus. Koska auttaja-T-solujen (CD4 ⁺ -soluja) erilaistuvat Th1-fenotyyppiä, kun läsnä on gamma-interferoni (Infu) ja interleukiini 12 (IL-12) ja, puolestaan, voi tuottaa IL-2 ja gamma-interferoni. Th1-solujen tärkein tehtävä on viivästyneen tyyppisen yliherkkyyden toteaminen, joka johtaa makrofagien aktivointiin. Uskotaan, että Thl-soluilla on avainrooli patologisessa prosessissa multippeliskleroosissa. T-auttajien (CD4 ⁺ -soluja), jolla on Th2 osallistuvat vasta-aineiden muodostuminen B-solujen ja alatyypin T-solut tuottavat IL-4, -5, ja -6 - 10. Tunnistettu THz fenotyyppi, joka tuottaa transformoimalla kasvutekijä beeta (transformatiivinen kasvutekijä - TGFP).

Tiedetään, että INFO stimuloi makrofageja vapauttamaan tuumorinekroositekijä-TNFP: n tai lymfotoksiinin, joka aiheuttaa apoptoosia oligodendrosyyttien viljelmässä. Lisäksi, interferoni-gamma aktivoi ja parantaa mikrobisidinen toiminta makrofagien ja indusoi luokan II MHC-molekyylien eri solujen keskushermostovaikutuksia, kuten endoteelisolut, astrosyytit, microglia. Lisäksi aktivoidut makrofagit ekspressoivat MHC-luokan II molekyylejä ja Fc-reseptoreita ja tuottavat IL-l: n ja TNFa: n, jotka voivat myös osallistua multippeliskleroosin patogeneesiin.

Gamma-interferoni (tyypin II interferoni) multippeliskleroosiin

INF: n immunostimulatorista vaikutusta pidetään keskeisenä multippeliskleroosin patogeneesissä. MS-taudin pahenemisen myötä INFO-erittävien solujen aktiivisuuden lisääntyminen ilmenee sekä ääreisimpien mononukleaaristen solujen stimuloimattomassa että MBM-stimuloidussa viljelmässä. On raportoitu INF: n ilmentymisen lisääntymistä, joka edeltää pahenemisen oireiden ilmaantumista, sekä lisääntynyt INF-taso multippeliskleroosin aktiivisessa fokaalissa. Lisäksi INFO edistää liimamolekyylien ekspressiota endoteelisoluilla ja lisää CD4 + -solujen proliferatiivista vastausta mitogeeniseen stimulaatioon transmembraani-ionikanavan kautta. Tällä ilmiöllä voi olla jonkin verran vastaavuutta taudin kulkuun, jota arvioidaan oireiden dynamiikan ja MRI-tietojen perusteella.

Kokeelliset tiedot osoittavat, että krooninen progressiivinen skleroosi etenee IL-12: n tuotannossa, mikä vuorostaan voi parantaa INFO: n tuottamista stimuloiduilla CD4 ⁺ -soluilla. Kliinisessä tutkimuksessa MS-tautia sairastavilla potilailla INFO: n antaminen ensimmäisen kuukauden aikana aiheutti pahentumista, mikä pakotti lopettamaan lisätutkimuksen. Potilailla oli INF-riippuvainen lisääntynyt aktivoitujen monosyyttien määrä (HLA-DR2 +) ääreisveressä.

Immunokorjaus multippeliskleroosilla

Eräs menetelmä multippeliskleroosin immunokorjauksen menetelmille voi olla T-suppressoreiden (CD8 ⁺ -solut) käyttö. Lisäksi on osoitettu, että monet sytokiinit voivat vähentää tulehduksellista demyelinaatiota. Tärkeimpiä näistä ovat INFR ja INF (tyypin I interferonit). Aktiivisen demyelinaation pesäkkeitä käyttämällä erityisiä värjäystä ja INFA infra havaita makrofageissa, lymfosyytit, astrosyytit, endoteelisolujen, ja on dominoiva sytokiini infra endoteelisoluissa vaikuta valkoisen aineen. Infra estää joitakin proinflammatorisia vaikutuksia, Old, mukaan lukien ekspressio luokan II MHC-antigeenien viljellyissä ihmisen astrosyytit kuten muissa kokeellisissa malleissa indusoida HLA-DR-ekspression soluihin. Lisäksi, jäljempänä estää EAE: n kehittymistä koe-eläinten systeemisen tai intratekaalisen annon asianmukaiset antigeenit ja lisää vaimennin solujen toimintaa in vitro.

Demyelinaation elektrofysiologia multippeliskleroosissa

Useat patofysiologiset muutokset vaikeuttavat potentiaalisten toimintapotentiaalien suorittamista demyelinisoituneilla mutta rakenteellisesti koskemattomilla aksoneilla. Hiiltynyt myeliininen suojavaipasta, jolla on suuri resistanssi ja pieni johtavuus, aksoni ei pysty kuljettamaan riittävää sähkövarausta kalvon depolarisaation aikaansaamiseksi Ranvier-leikkausalueella. Nopean saladatorisen johtumisen rikkominen yhdestä solmusta toiseen johtaa nopeuden ja johtokyvyn pienenemiseen. Kliinisesti tämä näkyy parhaiten optisten hermojen ja chiasma-tutkimuksessa. Tutkimus herätepotentiaaleihin (VEP) käsittää mittausvälineet takaraivon signaali (P100) kautta pinnallinen EEG-elektrodit vasteena muutoksen visuaalinen stimulaatio. P100-viiveen lisääntyminen johtuu akuutin optisen neuriitin visualisien reittien demyelinaatiosta ja tulehduksesta. Latentia P100 pysyy usein patologisesti pitkänomaisena myös visioinnin normalisoinnin jälkeen. Se voi olla pitkänomainen ja ilman näköhäiriöitä anamneesissa, mikä heijastaa näköhermon subkliinistä demielinaatiota. Muut evokoituneet potentiaalit arvioivat samalla myös kuulo- ja somatosensoristen myelinisoitujen afferenttien suorien suorituskykyä. Demyelinaatio aiheuttaa myös muita kliinisesti merkittäviä neurofysiologisia muutoksia. Aktiivisten potentiaalien ajallinen hajoaminen erilaisten demyelinaatioasteiden seurauksena aiheuttaa eroja käytävän nopeudessa vierekkäisten aksonien välillä. Tästä syystä ehdotetaan, että perifeeristen ja keskushermonialisten vaurioiden vuoksi tärinän herkkyys menetetään aikaisemmin kuin muut modalit.

Demyelinoituneen aksonikalvon destabilointi voi aiheuttaa autonomisen paikallisen aktiopotentiaalin generoinnin ja mahdollisesti patologisen efaptisen lähetyksen aksonista toiseen. Tämä ilmiö voi perustua "positiivisten" oireiden kehittymiseen, mukaan lukien parestesia, kipu ja paroksismaattiset dyskinesiat. Nämä muutokset reagoivat usein hyvin natriumkanavan salpaajien, kuten karbamatsepiinin tai fenytoiinin, kanssa. Demielinisoituneiden aksonien toimintaan liittyvät muutettavissa olevat lämpötila-riippuvaiset muutokset voivat selittää multippeliskleroosin oireiden pahenemisen ruumiinlämmön lisääntymisellä.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Myelinisoitujen aksonien molekyyliorganisaatio

Sekoitusalueessa oleva aksonikalvo on hyvin sovitettu tuottamaan toimintapotentiaalit, kun taas leikkausten välinen kalvo on suhteellisen refrakteroiva depolarisaatiolle. Keskeytysalueella olevan kalvon pääasiallinen piirre on, että natriumkanavien tiheys on 100 kertaa suurempi kuin aksonin muissa osissa. Keskeytysalueella on myös hidas kaliumkanavia, jotka moduloivat pitkän tauon depolarisaatiota, joka esiintyy suurtaajuisen purkauksen aikana. Ja aksonien kalvo alueen vieressä kuuntelun, tunnettu siitä, että suhteellisen suuri tiheys nopeasti kaliumkanavien, joiden aktivointi johtaa nopeaan hyperpolarisaation kalvon Axon. Tämä mekanismi estää sieppausalueen epäsäännöllisen herätteen. Alhaisen tiheyden natrium- kanavien Axon aloilla myeliinin demyelinaatio johtaa siihen, että tässä vaiheessa vauhti on menetetty aiheuttamatta depolarisaation pulssien aksonien, demyelinaatio äskettäin altistuneet.

Kronisesti demyelinoiduissa aksoneissa havaitut muutokset voivat osaltaan johtaa johtavan lääkkeen osittaiseen palautumiseen, mikä johtaa oireiden vähenemiseen pahenemisen jälkeen. Jatkuva (mutta ei saladatorinen) johtaminen voidaan palauttaa lisäämällä natriumkanavien tiheyttä akselin demyelatoiduilla alueilla. Vaikka näiden ylimääräisten kanavien lähde ei ole tiedossa, niitä voidaan tuottaa neuronin tai astrosyyttien rungossa, jotka ovat vierekkäin cemialisoidun segmentin kanssa.

Osoitettiin, että 4-aminopyridiini (4-AP) , joka estää nopeat kaliumkanavat, kykenee parantamaan demyelinoitujen kuitujen johtokykyä. Samanaikaisesti 4-AP: lla on vähäinen vaikutus ehjiin aksoneihin, koska myeliini, joka peittää nopeat kaliumkanavat, tekee niistä huomionsa mahdottomaksi. 4-AP: n kliininen vaikutus vahvistettiin tutkimuksissa potilailla, joilla oli multippeliskleroosi ja myasteeninen oireyhtymä Lambert-Eaton. Multippeliskleroosipotilailla lääke paransi visuaalisen toiminnan objektiivisia indikaattoreita, mukaan lukien VLD: n piilevä aika, kontrastiherkkyys sekä muut neurologiset toiminnot. Lääkkeelle suotuisa reaktio havaittiin useammin potilailla, joilla oli termo-riippuvaisia oireita, joilla taudin kesto oli pitempi ja vaikeampi neurologinen vika. Kyky 4-AP alentaa kynnystä ilmenee esiintymisen tiettyjä sivuvaikutuksia, mukaan lukien tuntoharhat, huimaus, ahdistusta ja hämmennystä, ja suurina pitoisuuksina seerumissa - yleistyneiden toonis-kloonisia kohtauksia. Tällä hetkellä tämän lääkkeen kliiniset tutkimukset, joilla on multippeliskleroosi, jatkuvat.