Rituksimabi

Rituksimabi on kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine B-solujen CD20-antigeenille (rituximabi, MabThera). Rituximabia on käytetty vuodesta 1997 B-solujen ei-Hodgkinin lymfoomien hoitoon samoin kuin muille lymfoomille, jotka ovat resistenttejä standardihoitoon.

B-lymfosyyttien immuunijärjestelmän solut osallistuvat kehittämiseen ja ylläpitoon immuniteetin, ne on muodostettu hematopoieettisten esiastesolujen luuytimessä koko ihmisen elämää. B-lymfosyytit ekspressoivat kalvo reseptoreihin, mukaan lukien autoreaktiivisia, ja ovat mukana ylläpitoon immunologisen toleranssin oma-antigeeneille (autoantigeenejä). B-solujen sietokyvyn puutteet, jotka ilmenevät erityisesti autoreaktiivisten B-solujen ohjelmiston loukkaamisessa, johtavat autovasta-aineiden synteesiin. B-solujen merkitys autoimmuunisairauksien kehityksessä ei kuitenkaan rajoitu autovasta-aineiden synteesiin. Todettiin, että B-solut (ja T-solut), jotka ja immuunivasteen säätelyssä normaalisti, ja taustalla immuno prosessien, vuoksi, B-solut voivat olla lupaava terapeuttinen "targets" nivelreuman ja muiden autoimmuunisairauksien reumasairaudet .

CD20-molekyylin valinta monoklonaalisten vasta-aineiden kohteena on B-solujen erilaistumisen erityispiirteiden suhteen. Kantasolujen kypsymisen aikana plasmasoluihin B-lymfosyyttejä tehdään useita peräkkäisiä vaiheita. Jokaisen B-solujen erilaistumisen vaiheessa on ominaista tiettyjen membraanimolekyylien läsnäolo. CD20-ekspressiota havaittiin kalvolla "aikaisin" ja kypsien B-lymfosyyttien (mutta ei varsi), "varhainen" pre-B, dendriittisolut ja plasman soluja, joten niiden ehtyminen ei ole "peruuta" elvyttämiseen altaan B-lymfosyyttien ja ei vaikuta synteesi plasman vasta-aineiden Milken. Lisäksi, SB20 ei vapauttaa kalvosta B-lymfosyyttien ei ollut läsnä verenkierrossa (liukoinen) muodossa, joka voitaisiin mahdollisesti häiritä vuorovaikutusta anti-CD20-vasta-aineiden kyky B-soluja. Uskotaan, että kyky rituksimabin poistaa B-solut on toteutettu useita mekanismeja, mukaan lukien komplementin ja vasta-aineesta riippuvaisen sellulaarisen sytotoksisuuden ja apoptoosin induktio.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Käyttöaiheet ja annostus

• Riittämätön vaste TNF-a-inhibiittoreille.
• Intoleranssi TNF-a: n estäjiin.
• Epätäydellinen vastaus BPD: hen.

Annostus 2-infuusiota 1000 mg (1. Ja 15. Päivinä) soveltaminen valmisteen annoksella 500 mg on myös merkittävästi tehokkaampi kuin plasebolla resistenttejä tavanomaiselle DMARD hoito. Vähentämään vakavuutta infuusioreaktioista ennen rituksimabin antamista toteutetaan edullisesti esilääkitys (anto metyyliprednisoloni 100 mg i.v., ja antihistamiinit ja parasetamolia tarvittaessa). Vaikutuksen tehostamiseksi suositellaan samanaikaisesti metotreksaattia. Tarvittaessa hoidon toinen vaihe suoritetaan 24 viikon kuluttua.

Mukaan Edwards, jolla on laaja kokemus pitkäaikainen rituksimabin käytön, kun taas merkinnät uudelleen käyttöön lääkkeen ovat voimakas akuutin tai lisääntynyt CRP 50% lähtötasosta (RF ja IgM-tiitterit) plus lisääntyminen intensiteetti aamujäykkyys ja nivel-.

Käyttöaiheita rituksimabihoidon toistuvalle kurssille:

• jäännösaktiviteetti: DAS 28 on suurempi kuin 3,2;
• taudin uudelleenaktivointi alhaisella aktiivisuudella; Lisää DAS 28 - 3.2.

Rituximabin vaikutuksen mekanismi

Potilailla, joilla on nivelreuma annetaan rituksimabi johtaa lähes täydellinen (yli 97%) väheneminen poolin B-solujen (CD19) verenkierrossa useita päiviä. Tämä vaikutus säilyy valtaosassa potilaista vähintään kuuden kuukauden ajan. Yhdessä väheneminen synoviaalisolujen havaittu väheneminen T-solujen tunkeutuminen nivelkalvoon (SDZ) ja monosyyttien / fibroblasteissa (CD68: lle). Tässä tapauksessa selvä yhteys määrä B-solujen ja tehoa rituksimabin ei ole vahvistettu. 80% ovat resistenttejä toiminnan rituksimabin CD27-positiivisten solujen, joka on ominainen muisti-B-solujen. Palautuminen CD27 B-lymfosyytit on hidas, näiden solujen lukumäärä ei saavuta 50% lähtötasosta yli 2 vuosi infuusion jälkeen lääkkeen. Toistuvat rituksimabi johtavat asteittainen väheneminen B-solujen CD27. Pitoisuutena, "patogeenisten" aytoantitel (RF antigeenin syklinen tsitrullinovomu peptidi (anti-CCP) vähensi merkittävästi viittaavat siihen, että rituksimabi kuluttaa autorektivnye B-solujen mukana kehittämässä patologisen prosessin nivelreuma. Rituksimabi tehokkuus nivelreuman liittyy merkittävä muutos toiminto monosyytit / makrofagit :. Lasku TNF-alfan synteesin ja lisääntyminen IL-10: n tuotantoa, joka on anti-inflammatorista aktiivisuutta tehoa rituksimabia potilailla, joilla on nivelreuma e korreloi lasku konsentraatio biologisia merkkiaineita, jotka heijastavat vakavuutta autoimmuunireaktiot ja tulehdus (tiitterit RF ja anti-CCP: n, IL-6, CRP, seerumin amyloidi proteiini A, kalsiumia sitova proteiini S100 A8 / 9), ja kasvavien pitoisuuksien luun aineenvaihdunnan merkkiaineiden ( N-terminaalinen propeptidi prokollageenin tyypin 1 ja osteokalsiini).

SLE: n patogeneesissä autoimmuunivasteen vaimennuksen mekanismien häiriö on erityisen tärkeä. Rituximabihoidon taustalla arvioitiin CD4 / CD25-T-säätelevien solujen määrän ja niiden suppressorifunktion määrän muutos, joka kykenee suppressoimaan autoreaktiivisten lymfosyyttien proliferaatiota. CD4 / CD25-T-säätelysolujen määrä kasvoi merkittävästi ja niiden suppressoriaktiivisuus lisääntyi 30. Ja 90. Päivän kuluttua rituximabihoidon jälkeen. Tehottoman rituksimabihoidon aikana CD4 / CD25-T-säätelevien solujen määrä kasvoi merkityksettömästi ja niiden toiminta pysyi muuttumattomana. On havaittu BohRZ: n (T-regulatoristen solujen spesifistä merkkiaine) kohoamista potilailla, jotka ovat remisoituneissa rituximabihoidon jälkeen. Remission kehittämiseen liittyi T-helpersin ja ANF-tiitterien aktivaation väheneminen. Lupus-nefriitin osittaisen remission aikaansaaminen taustalla on CD4-T-lymfosyyttien, CD699: n ja HLA-DR: n ekspression CD40L: n solu-ilmentymisen vaimentamisen taustalla. Potilailla, joilla oli CNS-leesiot, korrelaatio osoitettiin rituximabin kliinisen vaikutuksen alkamisen ja CD40- ja CD80-ekspression tukahduttamisen välillä T-solujen stimulaatiossa. Rituksimabihoidon taustalla havaitaan vasta-aineiden vähenemistä (nukleosomeihin ja DNA: han), jotka osallistuvat SLE: n immunopatogeneesiin.

Farmakokinetiikkaa

Rituksimabi farmakokineettiset parametrit (Cmax, AUC, T1 / 2, T max, puhdistuma, jakautumistilavuus vakaassa tilassa) ei ole riippuvainen siitä, kuinka lääke annetaan yksinään tai yhdessä syklofosfamidin tai metotreksaatin kanssa.

Miehillä verrattuna naisiin jakautuminen on suurempi ja lääke erittyy nopeammin.

Rituximabin antamisen taustalla 1000 mg x 2 annoksella havaittiin nopeaa, lähes täydellistä B-solujen (CD191) katoamista. Useimmilla potilailla rituximabihoidon jälkeen B-solupopulaatio alkoi elpyä kuuden kuukauden jälkeen; perifeeristen B-solujen lukumäärän väheneminen otti pitkittyneen merkin vain pienellä potilaan osalla (kaksi vuotta yhden hoitotavan jälkeen B-solujen määrä pysyi alhaisena). Ei ole suoraa yhteyttä B-solu-altaan ehtymisen asteeseen ja taudin hoitoon tai pahenemiseen.

Nivelreuma ja rituksimabi

Rituximabin tehon ja turvallisuustutkimuksen tulokset perustivat lääkkeen rekisteröimistä nivelreuman hoitoon Yhdysvalloissa, Länsi-Euroopassa ja Venäjällä.

On todettu, että rituksimabi on tehokas vaikeassa nivelreumassa sekä monoterapiana että yhdessä metotreksaatin kanssa, joka on resistentti vakio-HDL: lle ja TNF-a: n estäjille. Monoterapian tehokkuus on jonkin verran pienempi kuin yhdistelmähoidon tehokkuus. Kun rituksimabi on nimetty, kliininen parannus on nopeasti erilainen (ensimmäisten kolmen viikon kuluessa hoidon kulusta), jolloin maksimi ja 16 viikkoa kestävät ja kestävät 6-12 kuukautta.

X-ray tietojen yhdistelmähoito rituksimabiesihoidon ja metotreksaatin estävät etenemisen nivelten tuhoutumista potilailla, joilla on riittämätön vaste DMARD ja standardi TNF-alfan estäjät (kriteerien mukaan American College of Rheumatology ja Euroopan liigan reumalääkkeet). Hidastuminen nivelten tuhoutumiseen ei riipu kliinisestä vaikutuksesta.

Rituximabin tehokkuuden ja seropositiivisuuden suhteen RF: n sekä anti-CCP: n väliset suhteet ovat ristiriitaisia. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että rituksimabin yhtä tehokkaita sekä seropositiivisia ja seronegatiivisia RF nivelreuman, kun taas toinen - vaikutus on todettu pääasiassa seropositiivisissa potilaissa. Kuitenkin seronegatiivisia RF ja / tai anti-CCP: potilailla, joita hoidettiin rituksimabilla, hoidon tehokkuutta (hyvä tai kohtalainen vaste Euroopan reumalääkkeet League kriteerit) oli suurempi kuin plaseboryhmässä.

Toistuvien rituksimabiryhmien tehokkuus potilailla, jotka "vastasivat" tai "eivät vastanneet" ensimmäiseen hoitovaiheeseen, samoin kuin lääkkeen vasteen "ennustajat" vaativat lisätutkimusta. Päättäessään toistuvista hoitokursseista (keskimäärin 6 kuukautta) on keskityttävä taudin kliinisten ja laboratoriotutkimusten dynamiikkaan. Rituximabin (yli 5 vuotta) pitkäaikaisen käytön tulokset osoittavat, että toistuvien kurssien (5 ja yli) tehokkuus on 80% potilaista

Potilaille, joilla on tehottomia TNF-estäjiä, rituksimabi todennäköisemmin vähentää nivelkuoren (DAS28: n vähenemistä) kuin yhden TNF-estäjän korvaaminen toisella (p = 0,01). Rituximabin teho nivelreumassa on korkeampi potilailla, joilla on riittämätön vaste yksittäiselle TNF-estäjälle kuin useat TNF-estäjät, joten aikaisempaa rituximabin antamista on suositeltavaa.

Tutkimukset, joissa tutkittiin, kuinka tehokas rituksimabin toistuva hoito potilaille, joilla ei ollut tai ei ollut riittävästi vaste ensimmäiselle hoitovaiheelle, ei toteutettu. TNF-a-inhibiittoreita ei suositella, jos rituksimabihoito on tehottomana, koska siihen liittyy suuri infektiokomplikaatioiden riski, varsinkin kun B-solujen taso perifeerisessä veressä vähenee.

Vasta

• Yliherkkyys lääkkeen tai hiiren proteiineille.
• Akuutit vakavat infektiot.
• Sydämen vajaatoiminta (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Sivuvaikutukset

Rituximabin hoito on hyvin siedetty ja harvoin johtaa sellaisten haittavaikutusten kehittymiseen, jotka edellyttävät hoidon lopettamista.

Yleinen haittavaikutus on infuusio-reaktiot (30-35% ensimmäisen infuusion jälkeen glukokortikosteroidien ollessa ennaltaerotus). Tämän komplikaation taajuus on merkittävästi pienempi infuusioon ja lääkkeen toistuvaan antamiseen. Infuusio-oireiden voimakkuus on kohtalainen, vain joskus tarvitaan lisää terapeuttisia toimenpiteitä (antihistamiinien, bronkodilaattoreiden, GK: n) määrääminen. Vaikeat reaktiot kehittyvät erittäin harvoin ja eivät yleensä edellytä hoidon keskeyttämistä. Koska rituksimabi on kimeerinen vasta-aine, sen infuusio johtaa anti-kimeeristen vasta-aineiden (noin 10%) synteesiin. Anti-kimeeristen vasta-aineiden tuotanto voi lisätä allergisten reaktioiden riskiä ja vähentää B-solu-altaan ehtymisen vaikutusta.

Rituximabia sairastavien potilaiden infektiokomplikaatioiden riski on hieman suurempi kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden riski. Lisääntynyt opportunististen infektioiden riski (mukaan lukien tuberkuloosi), virusinfektioiden uudelleenaktivointi ja syöpää ei havaittu.

Rituximabin pitkäaikaisen käytön tulosten analyysi (enintään 7 toistuvaa astetta) osoittaa hoidon tehokasta turvallisuutta tämän lääkkeen kanssa.

Haittavaikutusten ja infuusioreaktioiden yleinen esiintyvyys väheni. Vaikka tarttuvien komplikaatioiden esiintymistiheys kasvoi hieman (joka oli korreloinut tietyssä määrin IgG- ja IgM-immunoglobuliinien pitoisuuden vähenemisen kanssa), vakavien infektioiden esiintyvyys ei lisääntynyt.

Rituximabin turvallisuutta hepatiitti B- ja C-viruksiin liittyvien nivelreuma-kantajien potilailla ei tunneta. Rituximabia on käytetty menestyksekkäästi hepatiitti C -viruksen kantajissa - potilailla, joilla on lymfooma ilman antiviraalista profylaksiaa ja hepatiitti B lamivudiinia vastaan. Kuitenkin hepatiitti B: n kantajat, jotka saivat rituksimabia, kuvaivat fulminantin hepatiitin kehittymistä. Infektiokomplikaatioiden riski ei lisääntynyt HIV-infektoituneissa potilailla, joilla oli lymfoomia. Rituximabia saavilla potilailla rokotusvaikutus on pienempi, joten se on tehtävä ennen kuin rituksimabi annetaan.

Hoidon tehokkuuden arviointi

Hoidon tehokkuutta arvioidaan standardoiduilla kriteereillä (DAS-indeksi). Hoitoa pidetään tehokkaana, kun DAS 28: n lasku on yli 1,2 perustasosta ja saavuttaa DAS 28 alle 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Systeeminen lupus erythematosus

Tähän mennessä rituksimabin käytettiin yli 200 SLE-potilailla (sekä aikuisille että lapsille). Valtaosa potilaista oli vaikeita sairauden kulkua (puoli - proliferatiivinen lupusnefriittiin), tulenkestävä tavanomaisella hoidolla. Noin puoli potilaat saivat rituksimabia varten protokolla kehitetty lymfoomien (4 viikko infuusio ja 375 mg / m ² ), 30%: lla potilaista annetaan rituksimabia yhdessä syklofosfamidin kanssa. Havainnoinnin kesto vaihteli 3-46 (keskiarvo 12) kuukautta. Enemmän kuin 80%: lla potilaista rituksimabilla osoittivat merkittävää vähenemistä taudin aktiivisuutta. Mukaan toistuva koepaloja, vuoden kuluttua hoidon rituksimibom huomattava positiivinen dynamiikka morfologisia muutoksia munuaiskeräsillä. Yhdessä tukahduttaminen aktiivisuuden lupusnefriitin totesi positiivista dynamiikkaa Ekstrarenaalisen ilmentymiä SLE (iholeesioita ja keskushermostoon, niveltulehdus, trombosytopenia, anemia) Rituksimabi käytetään terveyssyistä potilailla, joilla on vakavia vaurioita on keskushermoston (tajunnan menetys, kouristukset, sekavuus, ataksia, sensorinen neuropatia) ja jossa tsitopenichesky kriisi (anemia, trombosytopenia, leukopenia). Kaikissa tapauksissa nimittäminen rituksimabin johti nopeaan paranemiseen, urheilu muutaman päivän kuluttua hoidon aloittamisesta. Kasvu on positiivista dynamiikkaa, kulkee tasaisesti parannusta havaittiin kuluessa 6-7 kuukautta.

Kaikki potilaat tämän ajanjakson aikana pystyivät merkittävästi vähentämään prednisoloniannosta. Rituksimabi on myös tehokas katastrofaalisessa APS: ssä.

Kaikki tämä osoittaa rituximabin mahdollisuuksia kehittää SLE: n kriittisiä tiloja, jotka uhkaavat potilaiden elämää.

Toistuvat rituximabihoidon kurssit ovat erittäin tehokkaita (7 potilasta - yhteensä 18 kurssia, keskimäärin 3 kurssia potilasta kohden) 6-12 kuukauden hoitoon.

Idiopaattiset tulehdukselliset myopatiat

Polymyosiitin ja dermatomyosiitin hoito on empiirisempää ja koostuu tavallisesti HA: n ja immunosuppressanttien yhdistelmästä. Monille potilaille tämä hoito ei ole riittävän tehokas, joten rituximabin käyttö IWM: ssä on epäilemättä mielenkiintoinen. Tutkimusta suoritettiin rituximabin teholla seitsemässä potilaalla, joilla oli dermatomyosiitti (kuusi heistä vastustivat lukuisia immunosuppressiivisia lääkkeitä). Potilaat saivat yhden infuusion rituximabia viikossa kuukaudessa ilman jatkokäsittelyä tämän lääkkeen kanssa. Havainto suoritettiin 1 vuoden ajan. Tuloksena kliininen ja laboratorioparannus havaittiin kaikissa potilailla. Suurin vaikutus saavutettiin 12 viikkoa ensimmäisen injektion jälkeen ja korreloi CD20 B-solujen vähenemisen kanssa. Myöhemmin neljä potilasta kehittivät taudin pahenemista (ennen 52 viikon havainnon päättymistä), mikä tapahtui samanaikaisesti CD20-B-solujen määrän kasvaessa veressä. Taudin tällaisten ilmentymien väheneminen ihottumana, hiustenlähtö, keuhkojen pakko-elämän kapasiteetin lisääntyminen havaittiin. Lääkkeen sietokyky oli hyvä. Muut tekijät käyttivät rituximabia (2 infuusiota 1000 mg kahdesti 14 päivän välein) kolmella potilailla, joilla oli tulenkestoinen dermatomyosiitti. Hoidon taustalla todettiin CK: n normalisointi (keskimäärin 4,6 kuukautta), lihasvoiman lisääntyminen; hoidon tuloksena oli mahdollista pienentää HA: n ja metotreksaatin annosta. Kliinisten tietojen mukaan rituximabia käytettiin onnistuneesti potilailla, joilla oli antisynteesi-oireyhtymä, ja interstitiaalinen keuhkofibroosi. Hoito rituksimabilla (375 mg / m ², neljä injektiota kuukaudessa) merkittävästi parantaa keuhkojen diffuusiokapasiteetti (sen jälkeen, kun 4 kuukausi hoidon), mikä vähentää annoksen glukokortikosteroideja.

Systeeminen vaskuliitti

Tällä teimme kolme pilot ennakoiva tutkimus (yhteensä 28 potilasta) ja neljä retrospektiivinen seurantaan (35 potilasta), teho rituksimabin systeemisen Vaskuliitti anti-neutrofiilien soluliman (ANCA). Rituximabin tehokkuus on korkea ja saavuttaa 90%. 83%: lla potilaista saavutettiin täydellinen remissio, joka säilyi hoidon puuttuessa tai ottaen huomioon glukokortikosteroidien pienet annokset. 14 potilaalla kehittyi rytmabian toistuva antaminen (9-21 kuukautta), mikä heikensi onnistuneesti. Rituximabihoitoa suoritettiin sekä sytotoksisen hoidon taustalla että monoterapiana (yhdessä pienien glukokortikosteroidien annosten kanssa). On syytä korostaa, että mahdollinen rajoitus rituksimabin monoterapiassa kehitys on täydellinen kliininen vaste 3 kuukauden kuluttua hoidon päättymisen jälkeen, mikä ei ole hyväksyttävää potilaille nopeasti etenemistä sisäelimen.

Sjogrenin oireyhtymä

Alustavat tulokset tutkimuksista, jotka koskevat käyttöä rituksimabin varhaisia merkkejä ensisijaisen Sjögrenin oireyhtymä ja Sjögrenin syndrooma, joka liittyy MALT (limakalvoon liittyvässä imukudoksessa) -limfomoy (yhteensä 37 potilasta), osoittavat suurta lääkeaineen tehoa vastaan systeemisiä oireita taudin. Myös kuivumisen oireita ja parantavan sylkirauhan toimintaa vähenivät merkittävästi. Näiden tietojen perusteella annettiin lauseke rituximabin nimeämisestä Sjogrenin oireyhtymässä. Näihin kuuluvat niveltulehdus, perifeerinen neuropatia, munuaiskerästulehdus, krioglobulinemicheskny vaskuliitti, skleriitti tulenkestävät, raskas sytopenia, B-solulymfoomat. On huomattava, että potilailla, joilla on Sjögrenin oireyhtymä infuusioreaktioiden (joka liittyy vasta-aineiden synteesin antihimernye) on suurempi kuin muiden sairauksien. In Sjögrenin syndrooma rituksimabi edullista ei määrittää erikseen ja yhdessä kortikosteroidien ja muiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden.

Siten rituksimabilla on tehokas ja suhteellisen turvallinen lääke nivelreuman ja muiden vakavien autoimmuunisairauksien reumasairaudet, sen on otettu kliiniseen käytäntöön voi todella pitää merkittävä saavutus Reumasairauksien alusta luvulle. Tällä hetkellä rituximabin sijainnin tutkiminen nivelreuman hoidossa on vasta alkamassa. Lähitulevaisuudessa on tarpeen optimoida hoitostrategia (määrittää pienin tehokas annos, optimaalinen aika toistuvasti tarvetta, mahdollisuus yhdistelmähoidossa muiden DMARDien ja biologiset aineet), määrittää "ennustavat" tehokkuuden ja kestävyys hoito (mukaan lukien sekundaaritehottomuutena), mahdollisuus käyttää rituksimabi varhaisessa nivelreumassa ja ensimmäisen biologisen valmisteen muodossa. Ei ole täydellistä vastausta kysymyksiin haittavaikutusten riski (infektiokomplikaatioita pahanlaatuisia, ym.) Vastaan pituus-negatiivinen ehtyminen altaan B-solujen, optimaalinen rokotusstrategiat turvallista käyttöä rituksimba yhdessä muiden biologisten tekijöiden, mahdollisuus käyttää rituksimabi naisilla raskauden aikana ja laktemia sekä myös potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia anamneesissa.