Syklofosfamidi

Syklofosfamidi imeytyy hyvin maha-suolikanavaan, sillä sen proteiinin sitomiskyky on vähäinen. Syklofosfamidin aktiiviset ja inaktiiviset metaboliitit eliminoituvat munuaisissa. Lääkkeen puoliintumisaika on noin 7 tuntia, huippupitoisuus veriseerumissa tapahtuu 1 tunti annon jälkeen.

Munuaisten toiminta voi heikentää lääkeaineen immunosuppressiivista ja toksista vaikutusta.

Syklofosfamidin aktinimetaboliitit vaikuttavat kaikkiin nopeasti kasvaviin soluihin, erityisesti solusyklin S-vaiheeseen. Yksi syklofosfamidin tärkeistä aineenvaihduntatuotteista on akroleiini, jonka muodostuminen aiheuttaa myrkkyvaurioita virtsarakkoon.

[1], [2], [3], [4], [5]

Hoito syklofosfamidin kanssa

On olemassa kaksi käsitettä syklofosfamidi hoito: suun kautta annoksena 1-2 mg / kg päivää kohti ja ajoittainen laskimonsisäisenä bolusinjektiona ja suurina annoksina (pulssi terapia) valmisteen annos 500-1000 mg / m ² ensimmäisen 3-6 kuukautta kuukausittain, ja sitten kerran kolmessa kuukaudessa vähintään 2 vuotta. Kummassakin hoito-ohjelmat välttämätöntä säilyttää taso leukosyyttien potilaista 4000 mm ³. Yleensä hoito syklofosfamidilla (poikkeuksena nivelreuma) ja nimettävät kohtalainen tai suuri kortikosteroidiannoksista lukien pulssi terapia.

Molemmilla annoksilla noin yhtä tehokas, mutta vastaan ajoittainen suonensisäinen myrkyllisyys taajuus pienempi kuin vakio suun kautta, mutta jälkimmäinen seikka on osoittautunut vain lupus nefriitti. Samanaikaisesti on näyttöä, että potilailla, joilla on Wegenerin granulomatoosi FLEG hoidon ja syklofosfamidi syönti ovat yhtä tehokkaita vain välittömiä tuloksia, mutta kestäviä remissio onnistu saavuttamaan ainoastaan pitkän aikavälin suun kautta päivittäinen saanti lääkkeen. Siksi pulssihoito eroaa pitkäaikaisesta syklofosfamidin pienestä annoksesta terapeuttiseen profiiliin. Joissakin tapauksissa syklofosfamidin pienillä annoksilla suun kautta annettavilla annoksilla on etuja suurten annosten jaksoittaisessa antamisessa. Esimerkiksi, induktiovaiheessa on riski luuytimen suppressio oli suurempi potilailla, käsiteltiin käyttäen FLEG hoito, verrattuna potilaisiin, jotka saivat matalan annoksen syklofosfamidia. Kuin todellinen muutos, leukosyyttien lukumäärä ääreisverenkierrossa jälkeen pulssin hoito on ilmeistä 10-20 päivää, annoksen syklofosfamidia voidaan muuttaa vain kuukauden kuluttua, kun taas päivittäinen annos syklofosfamidia vastaanotto lääkkeen voidaan valita sen perusteella, jatkuvan seurannan tason ääreisverivalkosolut ja muutos munuaisten toimintaan. Vaara toksisten reaktioiden alkuvaiheessa hoito suurilla syklofosfamidiannos on erityisen korkea potilailla, joilla on monielinhäiriö, nopea eteneminen munuaisten vajaatoiminta, iskeemiset suolistosairaudet, sekä potilailla, jotka saavat suuria annoksia kortikosteroideja.

Syklofosfamidihoidon aikana on äärimmäisen tärkeää valvoa tarkkaan laboratorioparametreja. Hoidon alussa on tehtävä yleinen verikoke, verihiutaleiden ja virtsan sedimenttien määritys 7-14 päivän välein ja lääkkeen prosessin ja annoksen vakauttaminen - joka toinen kuukausi.

Miten syklofosfamidi toimii?

Syklofosfamidi kykenee vaikuttamaan solu- ja humoraalisen immuunivasteen eri vaiheisiin. Se aiheuttaa:

• absoluuttinen T- ja B-lymfopenia, joilla B-lymfosyyttien pääasiallinen poistaminen;
• Lymfosyyttien räjähdyksen transformoinnin estäminen vastauksena antigeenisiin mutta ei mitogeenisiin ärsykkeisiin;
• vasta-aineen synteesin ja ihon yliherkkyyden estäminen;
• immunoglobuliinien määrän väheneminen, hypogammaglobulinemian kehitys;
• B-lymfosyyttien funktionaalisen aktiivisuuden tukahduttaminen in vitro.

Kuitenkin, sekä immunosuppressio kuvattu immunostimulatorinen vaikutus syklofosfamidin liittyy uskotaan, vaihtelevalla herkkyys T- ja B-lymfosyyttien altistetaan lääkkeen. Syklofosfamidin vaikutukset immuniteettijärjestelmään ja tietyssä määrin riippuvat hoidon ominaisuuksista. Esimerkiksi, on olemassa todisteita siitä, että pitkittynyt seisoo vastaanottamiseksi pienellä annoksella syklofosfamidia suuremmassa määrin aiheuttaa masennusta soluimmuniteetin, ajoittainen anto suurina annoksina liittyy ensisijaisesti tukahduttaminen humoraalisen immuniteetin. Viime kokeellisissa tutkimuksissa spontaanisti kehittää autoimmuunisairaus valmistettu siirtogeenisissä hiirissä, on osoitettu, että syklofosfamidi vaikuttaa eriasteisesti eri alapopulaatiot T-lymfosyyttien, jotka ohjaavat vasta-aineiden synteesin ja autovasta-aineiden. On havaittu, että syklofosfamidi pitkälti estää Th1-riippuvainen kuin Th2-riippuvainen, immuunireaktion, joka selittää syyn voimakkaampia tukahduttaminen autovasta-aineiden synteesi vastaan hoidon syklofosfamidilla autoimmuunisairauksissa.

Kliininen käyttö

Syklofosfamidia käytetään laajalti erilaisten reumaattisten sairauksien hoidossa:

• Systeeminen lupus erythematosus. Glomerulonefriitti, trombosytopenia, pneumoniitti, aivoverisuonisairaus, myosiitti.
• Sistmnye vaskuliitti: Wegenerin granulomatoosin kyhmytulehdus Takayasu tauti, Chardzhev-Straussin oireyhtymä, olennaista sekoitettu kriolobulinemiya, Behcetin tauti, aivoverenvuotoon vaskuliitti, nivelreuma vaskudit.
• Nivelreuma.
• Idiopaattiset tulehdukselliset myopatiat.
• Systemaarinen skleroderma.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Sivuvaikutukset

Mahdollisesti palautuva:

• Luuytimen hematopoieesin suppressio (leukopenia, trombosytopenia, pancytopenia).
• Virtsarakon vammoja (verenvuotohäiriö).
• Ruoansulatuskanavan sairaus (pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu).
• Väliaikaiset infektiot.
• Hiustenlähtö.

Mahdollisesti peruuttamaton:

• Syövän synty.
• Hedelmättömyyttä.
• Vaikeat infektiokomplikaatiot.
• Kardiotoksiset vaikutukset.
• keuhkofibroosia,.
• Maksan nekroosi.

Yleisin syklofosfamidin hoidosta johtuva komplikaatio on verenvuotoinen kystiitti, jonka kehitystä on kuvattu lähes 30 prosentilla potilaista. Hemorgaalisen kystiitin esiintymistiheys on jonkin verran pienempi kuin syklofosfamidin parenteraalisen tai oraalisen annon taustalla. Vaikka verenvuodon kystiittiä kutsutaan palautuviksi komplikaatioiksi, joissakin tapauksissa se edeltää fibroosin ja jopa virtsarakon syövän kehittymistä. Hemorgaattisen kystiitin ehkäisemiseksi suositellaan käytettäväksi mesna, detoksifikaattoria, joka vähentää syklofosfamidin aiheuttaman verenvuotosytytyksen riskiä.

Mesnan aktiivinen komponentti on synteettinen sulfhydryyli-aine 2-merkaptoetaanisulfonaatti. Lisätään steriili liuos, joka sisältää 100 mg / ml mesnaa ja 0,025 mg / ml edetaattia (pH 6,6 - 8,5). Laskimonsisäisen injektoinnin jälkeen mesna nopeasti hapettaa sen päämetaboliitti mesna-disulfidiin (dimesna), joka eliminoituu munuaisissa. Munuaisessa, mesnaa disulfidi pelkistetään vapaiden tioliryhmien (mesna), jotka kykenevät kemiallisesti reagoimaan syklofosfamidin metaboliitit urotoksicheskimi - akroleiinia ja 4-hydroksisyklofosfamidiksi.

Mesnaa annetaan suonensisäisesti määränä, joka vastaa 20% syklofosfamidin annosta (tilavuus / tilavuus) ennen ja jälkeen 4 ja 8 tunnin kuluttua syklofosfamidin ottamisesta. Mesnan kokonaisannos on 60% syklofosfamidin annoksesta.