Infliksimabi

Infliksimabi on biologinen lääke, joka koostuu yhdestä kolmasosasta TNF-α:ta (A2) neutraloivien hiiren monoklonaalisten vasta-aineiden variaabelialueesta (Fv) ja kahdesta kolmasosasta ihmisen IgG1-molekyylin fragmentista.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Yleiset ominaisuudet

Infliksimabilla on korkea affiniteetti trimeeriseen TNF-a:han (Kd - 100 pM) ja se estää tehokkaasti sen erittyviä ja kalvoon sitoutuneita muotoja in vitro. Farmakokineettisten tutkimusten mukaan nivelreumapotilailla lääkkeen maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) ja käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ovat verrannollisia annettuun annokseen. Jakautumistilavuus vastaa intravaskulaarista ja puoliintumisaika on 8-12 päivää. Lääkkeen toistuvalla annosta ei havaita kertymisvaikutusta, ja sen pitoisuus verenkierrossa vastaa annettua annosta.

Rykmenttirakenne ei salli infliksimabin metaboloitumista maksassa sytokromi P-450:n kautta. Siksi sytokromi-isoentsyymien geneettinen polymorfismi, joka usein aiheuttaa erilaisia toksisten reaktioiden esiintymistiheyksiä lääkkeiden käytön taustalla, ei ole merkittävässä merkityksessä tämän lääkkeen hoidossa.

Miten infliksimabi toimii?

Infliksimabin tärkein vaikutusmekanismi nivelreumassa on "proinflammatoristen" välittäjäaineiden synteesin esto. Infliksimabihoitoon liittyy IL-6:n ja IL-1:n seerumipitoisuuksien sekä jälkimmäisen ilmentymisen väheneminen kudoksissa. Nämä parametrit korreloivat akuutin proteiinien ja välittäjäaineiden (IL-8, pIL-1, pCD14, monosyyttien kemotraktanttiproteiini-1, typpioksidi, kollageeni, stromelysiini) pitoisuuden laskun kanssa, joilla on merkittävä rooli tulehduksen ja kudosvaurion kehittymisessä nivelreumassa. Tässä sairaudessa havaitaan myös IL-1:n synteesin heikkenemistä nivelkalvokudoksen makrofagien toimesta.

Toinen tärkeä infliksimabin vaikutusmekanismi on verisuonten endoteelin "deaktivointi", mikä johtaa leukosyyttien ja nivelkalvokudoksen kertymisen vähenemiseen. Tämä ilmenee liukoisten adheesiomolekyylien (ICAM-1 ja E-selektiini) tason laskuna, mikä korreloi hoidon kliinisen tehon kanssa.

Synoviaalibiopsioiden immunomorfologisten tutkimusten mukaan hoidon aikana havaitaan seuraavaa:

• E-selektiinin ja verisuonten adheesiomolekyyli-1:n (VCAM-1) vähentynyt ilmentyminen tulehdusinfiltraattisoluissa;
• CD3-T-lymfosyyttien määrän väheneminen;
• neutrofiilien virtauksen väheneminen nivelonteloihin.

Lisäksi infliksimabia määrättäessä havaitaan uusien verisuonten muodostumisen vähenemistä nivelkalvossa, mikä osoittaa lääkkeen "antiangiogeenisen" aktiivisuuden. Tämä vaikutus liittyy todennäköisesti verisuonten endoteelikasvutekijän synteesin estämiseen, koska jälkimmäisen seerumipitoisuuden lasku havaittiin hoidon aikana.

On myös havaittu, että TNF:n ja TNF-β:n vuorovaikutus säätelee solujen apoptoosia. Siksi on mahdollista, että TNF-α:n synteesin esto voi moduloida nivelkalvosolujen ohjelmoitua kuolemaa ja siten estää nivelkalvon hyperplasian kehittymistä.

Yksi infliksimabin tärkeimmistä vaikutusmekanismeista nivelreumassa pidetään CD4- ja CD25-T-säätelysolujen määrän ja toiminnallisen aktiivisuuden normalisointina. Hoidon aikana potilaat kokevat näiden immuunijärjestelmän elementtien tason palautumisen. Tämä korreloi solujen suppressoriaktiivisuuden lisääntymisen kanssa sytokiinien synteesin ja T-solujen spontaanin apoptoosin suhteen.

Infliksimabin vaikutusmekanismia spondyloartropatioissa ja kihtiartriitissa ei täysin ymmärretä. Hoidon aikana on tietoa interferoni-y:n lisääntymisestä ja IL-10:n vähenemisestä. Tämä heijastaa infliksimabin kykyä palauttaa Thl-tyypin immuunivaste vähentämällä interferoni-y:n ja TNF-a:n synteesiä T-lymfosyyteissä.

Sarjatutkimukset morfologisista tutkimuksista ovat osoittaneet, että Bechterewin tautia sairastavilla potilailla hoidon aikana esiintyy seuraavaa:

• nivelkalvon paksuuden väheneminen;
• CD55*-synoviosyyttien, neutrofiilien sekä CD68- ja CD163-makrofagien määrän väheneminen;
• verisuonten solujen adheesiomolekyyli 1:n (VCAM 1) ilmentymisen väheneminen endoteelisoluissa.

Lymfosyyttien (CD20) ja plasmasolujen määrä ei muuttunut hoidon aikana.

Kihtiartriittipotilailla infliksimabin antamisen jälkeen havaittiin makrofagien, CD31-solujen ja verisuonten määrän vähenemistä. Jälkimmäinen johtuu verisuonten endoteelikasvutekijän ja muiden angiogeneesiä stimuloivien aineiden ilmentymisen vähenemisestä.

Suositukset infliksimabin käytöstä nivelreumassa

Indikaatiot

• Lopullinen nivelreuman diagnoosi American College of Rheumatology -kriteerien mukaisesti.
• Korkea nivelreuma-aktiivisuus (DAS-indeksi > 5,1) (vaatii kaksoisvahvistuksen kuukauden sisällä).
• Metotreksaatin ja vähintään yhden muun tavanomaisen DMARD-lääkkeen riittämätön vaste tai huono sietokyky.
• DMARD-hoidon riittävyys määritetään ottamalla huomioon vähintään 6 kuukauden hoidon kesto, ja vähintään kahden näistä ajan lääkettä määrätään vakioterapeuttisella annoksella (ilman sivuvaikutuksia). Jälkimmäisessä tapauksessa ja DMARD-hoidon lopettamisen tarpeen sattuessa kesto on yleensä vähintään 2 kuukautta.

Vasta-aiheet

• Raskaus ja imetys.
• Vaikeat infektiot (sepsis, paiseet, tuberkuloosi ja muut opportunistiset infektiot, proteettisten nivelten septinen niveltulehdus edeltävien 12 kuukauden aikana).
• Sydämen vajaatoiminta III-IV toiminnallinen luokka (NYHA).
• Hermoston demyelinaatiosairauksien historia.
• Yliherkkyysreaktiot infliksimabille, muille hiiren proteiineille tai lääkkeen apuaineille.
• Alle 18-vuotiaat (infliksimabia voidaan kuitenkin käyttää lapsilla ja nuorilla, jos se on aiheellista).

[ 6 ], [ 7 ]

Varoitukset

Infliksimabihoito tulee suorittaa erityistä varovaisuutta noudattaen ja tarkassa valvonnassa, jos potilaalla on:

• alttius tartuntatauteihin (säärten haavaumat, jatkuva tai toistuva keuhkoputkien ja keuhkojen infektio, virtsarakon katetrointi jne.);
• keuhkofibroosi.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hoidon lopettamisen indikaatiot

• Myrkyllisten reaktioiden kehittyminen.
• Vaikutuksen puute DAS 28 -indeksin laskuna >1,2 tai DAS 28 -indeksin laskuna <3,2 kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Jos hoidosta kuitenkin ilmenee muita suotuisia vaikutuksia (esimerkiksi kortikosteroidien annoksen pienentämisen mahdollisuus jne.), sitä voidaan jatkaa vielä kolmella kuukaudella. Jos DAS28-indeksin dynamiikka ei ole asianmukaista, hoidon jatkamista ei suositella kuuden kuukauden kuluessa.
• Vaikea samanaikainen infektio (lääkkeen väliaikainen lopettaminen on tarpeen).
• Raskaus (lääkkeen väliaikainen lopettaminen on tarpeen).

Hoidon tehokkuuden ennustaminen

Hoidon tehoa voidaan lisätä lisäämällä lääkeannosta tai lyhentämällä infuusioiden välisiä välejä, mikä jossain määrin korreloi infliksimabin pitoisuuden kanssa systeemisessä verenkierrossa. Tämä strategia on erityisen tärkeä potilaille, joilla on aluksi korkeat kroonisen munuaisten vajaatoiminnan (CRF) arvot. Jälkimmäinen todennäköisesti heijastaa lisääntynyttä TNF-α:n synteesiä, jota infliksimabi estää. Havaittiin, että CRF:n laskutaipumuksen puuttuminen kahden viikon kuluttua lääkeinfuusiosta korreloi myöhemmän riittämättömän kliinisen hoitovasteen kanssa 12 viikon kuluttua. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että infliksimabihoidon teho riippuu suoraan TNF-α:n biologisen aktiivisuuden tasosta. Alustavat tiedot osoittavat, että hoitotulos on merkittävästi parempi nivelreumapotilailla, joilla on TNF-α308 G/G -genotyyppi kuin A/A- ja A/G-genotyypeillä. Lisäksi hoidon teho oli alhaisempi ja verensiirron jälkeisten sivuvaikutusten esiintyvyys oli suurempi AKJI-tiitterien kasvaessa potilailla.

Suositukset infliksimabin käyttöön ja tehon arviointiin selkärankareumassa

Indikaatiot

• New Yorkin kriteerien mukainen varma AS-diagnoosi.
• Taudin aktiivisuus:
  • kesto yli 4 viikkoa;
  • BASDAI >4;
  • reumatologin päätös infliksimabin määräämisen tarpeesta.
• Hoidon epäonnistuminen:
  • vähintään kaksi tulehduskipulääkettä yli 3 kuukauden ajan enimmäisannoksina ilman vasta-aiheita (hoidon aikaisempi lopettaminen on mahdollista, jos lääkkeet ovat siedämättömiä tai myrkyllisiä);
  • Tulehduskipulääkkeet (NSAID) riittävinä annoksina potilaille, joilla on perifeerinen niveltulehdus (glukokortikoidien intraartikulaarinen anto ei sovellu) tai sulfasalatsiini (4 kuukauden ajan annoksella 3 g/vrk tai enemmän; jos hoito ei ole siedetty, se voidaan lopettaa aiemmin);
• vähintään kaksi glukokortikoidi-injektiota enteriittipotilaille, ellei vasta-aiheita ole.

Hoidon tehokkuuden arviointi

ASAS-kriteerien mukaan:

• fyysisten toimintojen indeksi (BASPI) tai Dougadosin toiminnallinen indeksi;
• kipu, joka arvioitiin visuaalisella analogia-asteikolla (VAS), erityisesti viimeisen viikon aikana ja yöllä, AS:n aiheuttama;
• selän liikkuvuus;
• potilaan terveydentilan yleinen arviointi (käyttäen VAS:ia ja viime viikon aikana);
• aamujäykkyys (kestää viimeisen viikon);
• ääreisnivelten kunto ja zytesiitin esiintyminen (turvonneiden nivelten lukumäärä);
• akuutin vaiheen indikaattorit (ESR, CRP);
• yleinen huonovointisuus (arvioitu VAS-asteikolla).

BASDAI-kriteerien mukaan ja viime viikolla (VAS-arvioinnin kera):

• yleinen huonovointisuus/väsymys;
• kipuaste selässä, alaselässä, lonkissa;
• yleinen epämukavuus painettaessa mitä tahansa aluetta: aamujäykkyyden taso ja kesto.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Hoitovasteen arviointi

Kriteerinä pidetään BASDAI-kriteeriä: 50 % vertaileva tai absoluuttinen, 2 pisteellä (10 pisteen asteikolla). Arviointijakso on 6–12 viikkoa.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Ennusteiden suorituskyvyn

Infliksimabihoidon teho on suurempi potilailla:

• nuori ikä, jolla on lisääntynyt ESR ja CRP;
• lyhyt taudin kesto;
• alhaisemmilla BASFI-indeksiarvoilla;
• MRI-tietojen mukaan merkkejä sakroiliakaalinivelten tulehduksesta.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Infliksimabin antamisen ominaisuudet eri tilanteissa

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kirurginen hoito

Suunnitellut toimenpiteet

• Leikkaukset "steriilissä ympäristössä" (esimerkiksi kaihileikkauksessa).
• Leikkaus suoritetaan aikaisintaan kuukauden kuluttua infliksimabin viimeisestä infuusiosta.
• Hoidon jatkaminen on aiheellista heti paranemisen jälkeen, jos infektion merkkejä ei ole.
• Leikkaukset "septisessä ympäristössä" (esimerkiksi sigmoidiitissa) tai infektiokomplikaatioiden suuressa riskissä (esimerkiksi lonkan tekonivelleikkauksessa).
• Leikkaus suoritetaan aikaisintaan 2 kuukautta infliksimabin viimeisen infuusion jälkeen.
• Hoitoa jatketaan 4 viikkoa leikkauksen jälkeen (edellyttäen, että leikkaushaava on parantunut eikä infektion merkkejä ole).

Hätätilanteissa kirurgisia toimenpiteitä suoritettaessa on osoitettu seuraavaa:

• Infliksimabihoidon lopettaminen:
• perioperatiivisen antibioottiprofylaksin määrääminen, jos mahdollista, jos on olemassa tartuntatautien (esimerkiksi peritoniitti) kehittymisen riski;
• potilaan huolellinen seuranta leikkauksen jälkeisenä aikana;
• Infliksimabihoidon jatkaminen kirurgisen haavan paranemisen jälkeen, mahdollisen antibioottihoidon päättymisen ja infektio-oireiden puuttuessa.

Rokotus

Elävien rokotteiden (BCG; tuhkarokko, vihurirokko, sikotauti; vesirokko; keltakuumerokotteet; suun kautta otettavat poliorokotteet sekä epidemian aikana annettavat rokotteet) käyttö on vasta-aiheista. Inaktivoituja rokotteita (influenssa; hepatiitti A ja B; kurkkumätä, jäykkäkouristus, hinkuyskä ja Haemophilus influenzae tyyppi b:n aiheuttamien sairauksien ehkäisyyn; meningokokki-infektio; pneumokokki; lavantauti; injektoitava poliorokotteet) voidaan antaa infliksimabihoidon aikana.

On suositeltavaa ottaa kaikki tarvittavat rokotukset (erityisesti tuhkarokkoa, vihurirokkoa ja sikotautia vastaan lapsilla) ennen infliksimabin määräämistä. Jos Mantoux-koe on negatiivinen, BCG-rokotusta ei kuitenkaan määrätä ennen hoidon aloittamista. Pneumokokkirokote on aiheellista riskiryhmissä (diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, pernan poiston jälkeen, hoitokodeissa jne.).

Infliksimabihoidon aikana voidaan antaa vuosittainen influenssarokote.

Pahanlaatuiset kasvaimet

Infliksimabihoidon roolia pahanlaatuisten kasvainten kehittymisessä ei tiedetä.

• Ennen hoidon määräämistä on tarpeen tehdä perusteellinen potilastutkimus pahanlaatuisten kasvainten poissulkemiseksi. Potilailla, joilla on ollut kasvaimia tai syöpää edeltäviä sairauksia, hoito tulee suorittaa erityisen varoen pakollisen hyöty-riskisuhteen arvioinnin sekä onkologin kuulemisen jälkeen. Se on tarkoitettu potilaille, joilla on:
  • rasitettu sukuhistoria;
  • anamnestiset merkinnät pahanlaatuisten kasvainten esiintymisestä;
  • suuri syöpäriski (runsas tupakointi jne.);
  • äskettäin tunnistetut kasvaimet.
• Infliksimabihoidon aikana ei ole tietoa pahanlaatuisten kasvainten riskin lisääntymisestä.

Lupus-tyyppinen oireyhtymä

Infliksimabihoidon taustalla on kuvattu lupus-tyyppisen oireyhtymän kehittymistä ja DNA:han, kardiolipiiniin, kohdistuvien autovasta-aineiden titterin nousua. Sen ilmenemismuodot loppuvat itsenäisesti 1–14 kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta eivätkä johda vakaviin komplikaatioihin.

Suositeltu:

• lopeta infliksimabin käyttö;
• määrätä tarvittaessa asianmukaista hoitoa.

Sydämen vajaatoiminta

Kompensoitua sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka I ja II) sairastaville potilaille on tehtävä sydämen kaikukuvaus (EchoCG). Jos ejektiofraktio on normaali (> 50 %), infliksimabihoitoa voidaan antaa kliinisten oireiden huolellisella seurannalla.

Suositeltu:

• Lopeta hoito potilailla, joilla on kehittynyt sydämen vajaatoiminta; älä määrätä suuria infliksimabin annoksia, jos potilaalla on tämä patologia.

Demyelinisoivat sairaudet ja neurologiset komplikaatiot

Infliksimabin käyttöön on harvinaisissa tapauksissa liittynyt:

• näköhermon tulehduksen kehittyminen:
• epileptisten kohtausten esiintyminen;
• demyelinisoivien sairauksien (mukaan lukien multippeliskleroosi) kliinisten ja radiologisten oireiden ilmeneminen tai paheneminen.

Infliksimabihoidon hyödyt ja riskit on punnittava huolellisesti, kun sitä annetaan potilaille, joilla on ennestään tai äskettäin alkanut keskushermoston myelinaatiosairaus.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematologiset komplikaatiot

Jos ilmenee vakavia hematologisia häiriöitä, infliksimabihoito on lopetettava.

Raskaus ja imetys

Infliksimabin käyttöä raskauden aikana ei suositella, koska se voi vaikuttaa sikiön immuunijärjestelmän kehitykseen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä luotettavaa ehkäisyä vähintään 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Infliksimabin erittymisestä imetyksen aikana ei ole tietoa, joten imetys tulee lopettaa lääkettä määrättäessä. Hoidon jatkaminen on mahdollista aikaisintaan 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

Huumeiden käytön ominaisuudet

• Infliksimabia annetaan tiputuksena laskimoon annoksella 3–10 mg/kg. Infuusion kesto on 2 tuntia. Lääkkeen lisäannokset määrätään 2 ja 6 viikon kuluttua ensimmäisestä annosta, minkä jälkeen ne toistetaan 8 viikon välein.
• Potilaita on seurattava kahden tunnin ajan infliksimabin annon jälkeen verensiirron jälkeisten haittavaikutusten varalta. Infuusioreaktiot luokitellaan kahteen tyyppiin:
  • akuutti (kutina, nokkosihottuma, Quincken turvotus, hypotensio, brady- tai takykardia, anafylaktinen sokki, kuume), joka kehittyy toimenpiteen aikana tai 2 tuntia sen päättymisen jälkeen;
  • hidas systeeminen (nivelkipu, niveljäykkyys).

Tässä suhteessa kyky käyttää elvytyslaitteita oikea-aikaisesti on erittäin tärkeää.

Infliksimabin uudelleenanto 2–4 vuotta aiemman hoidon jälkeen on yhdistetty viivästyneisiin yliherkkyysreaktioihin merkittävällä osalla potilaista. Näiden komplikaatioiden riskiä toistuvilla infuusioilla ja 16 viikon – 2 vuoden välein ei tiedetä, joten lääkkeen antoa yli 16 viikon tauon jälkeen ei suositella.

Jos teho ei ole riittämätön, infliksimabin annosta voidaan suurentaa tai infuusioiden välistä aikaa lyhentää. Jos hoitoon ei saada vastetta, on suositeltavaa käyttää toista TNF-α:n estäjää (adalimumabia) tai määrätä rituksimabia.

Infliksimabihoitoa annetaan reumatologin valvonnassa, jolla on kokemusta nivelreuman diagnosoinnista ja hoidosta sekä biologisten aineiden käytöstä.

Infliksimabin sivuvaikutukset

Infliksimabihoito on suhteellisen turvallista ja potilaiden sietämää hyvin. Yleisimmät sivuvaikutukset kohdistuvat hengityselimiin, ihoon ja sen apuelimiin. Hengenahdistus, urtikaria, päänsärky ja samanaikaiset infektiot mainitaan hoidon lopettamisen syinä.

Infliksimabihoitoon ei liity munuais-, keuhko- tai maksavaurioita eikä pahanlaatuisten kasvainten lisääntynyttä esiintyvyyttä, mutta harvinaisia vakavia opportunistisia infektioita, keskushermostovaurioita ja autoimmuunioireyhtymiä on raportoitu. Siksi lääkkeenantoa varten potilaiden huolellinen valinta ja seuranta hoidon aikana ovat välttämättömiä.

Sivuvaikutusten ehkäisy

Infektioiden ehkäisy.

• Infliksimabi on vasta-aiheinen potilailla, joilla on samanaikaisia vakavia infektiosairauksia.
• Hoito on lopetettava, jos ilmenee vakava infektio, ja jatkettava sitten kurssia täydellisen toipumisen jälkeen.
• Infliksimabia ei suositella käytettäväksi HIV-tartunnan saaneille potilaille, koska sen käytön vaikutuksia ei tunneta.
• Lääkehoitoa ei suositella potilaille, joilla on aktiivinen ja krooninen hepatiitti, koska tässä tapauksessa tiedot sen käytöstä ovat ristiriitaisia.
• Kroonisia hepatiitti B -viruksen kantajia on tutkittava huolellisesti ennen infliksimabin käyttöä ja heitä on seurattava tarkasti hoidon aikana taudin mahdollisen pahenemisen vuoksi.

Tuberkuloosi-infektion ehkäisy on erityisen tärkeää, koska sen leviämistä pidetään infliksimabihoidon vakavimpana komplikaationa.

• Kaikille potilaille on tehtävä tuberkuliinin ihokoe (Mantoux-koe) ja rintakehän röntgenkuvaus ennen infliksimabihoitoa tai sen aikana.
• Infliksimabihoitoa saavilla potilailla voi esiintyä väärä negatiivinen ihotestitulos immuunisuppression vuoksi. Siksi heitä on seurattava huolellisesti kliinisesti keuhkojen röntgenkuvauksella ja dynamiikan tutkimuksella.
• Jos Mantoux-reaktio on negatiivinen, testi on toistettava viikon kuluttua (10–15 %:lla potilaista voi olla positiivinen tulos). Jos testi toistetaan negatiiviseksi, voidaan määrätä infliksimabia.
• Jos ihotesti on positiivinen (>0,5 cm), on aiheellista tehdä keuhkojen röntgentutkimus. Jos röntgenkuvissa ei ole muutoksia, suositellaan isoniatsidihoitoa 300 mg:n annoksella ja B6-vitamiinia 9 kuukauden ajan. Infliksimabia voidaan määrätä kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.
• Jos ihotesti on positiivinen ja havaitaan tyypillisiä tuberkuloosin tai kalkkeutuneiden välikarsinan imusolmukkeiden (Ghonin kompleksi) oireita, isoniatsidi- ja B0-vitamiinihoitoa tulee antaa vähintään 3 kuukautta ennen infliksimabin määräämistä. Tässä tapauksessa yli 50-vuotiaille potilaille suositellaan maksaentsyymien dynaamista tutkimusta.

Yliannostus

Infliksimabin kerta-annostelussa jopa 20 mg/kg:n annoksella ei ilmennyt toksisia vaikutuksia. Yliannostuksesta ei ole kliinistä tietoa.

Infliksimabin teho erilaisissa sairauksissa

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Nivelreuma

Nivelreumassa infliksimabia määrätään potilaille, jos metotreksaattihoito ei ole riittävän tehokas taudin "varhaisessa!" ja "myöhäisessä" muodossa. Lääkkeen etuina tavanomaisiin reumalääkkeisiin verrattuna pidetään vaikutuksen nopeaa saavuttamista ja suhteellisen harvinaista haittavaikutusten kehittymistä, jotka vaativat hoidon keskeyttämistä. Useimmilla nivelreumapotilailla infliksimabihoidon aikana nivelvaurion eteneminen hidastuu tai pysähtyy kliinisten indikaattoreiden dynamiikasta riippumatta.

On näyttöä lääkkeen tehokkuudesta potilailla, jotka ovat "resistenttejä" muille DMARD-lääkkeille (leflunomidi, siklosporiini) sekä yhdistelmähoidolle metotreksaatin ja siklosporiinin kanssa.

BeST-tutkimus (Behandel STrategienn) on erityisen tärkeä tieteellisesti perusteltujen lähestymistapojen kehittämiselle varhaisvaiheen nivelreuman hoitoon. Alle kaksi vuotta sairauden kestäneet potilaat jaettiin neljään ryhmään:

• Ryhmä 1 (peräkkäinen monoterapia): metotreksaattimonoterapia, jos vaikutusta ei ollut, se korvattiin sulfasalatsiinilla tai leflunomidilla tai lisättiin infliksimabi;
• Ryhmä 2 (”tehostettu” yhdistelmähoito): metotreksaatti (jos vaikutusta ei havaittu yhdessä sulfasalatsiinin, hydroksiklorokiinin ja GC:n kanssa), myöhemmin korvattu metotreksaatin ja infliksimabin yhdistelmällä;
• Ryhmä 3 (”tehostettu” kolmoisyhdistelmähoito): metotreksaatti yhdessä sulfasalatsiinin ja GC:n kanssa suurina annoksina (tarvittaessa siklosporiinia määrättiin sulfasalatsiinin sijaan), myöhemmin korvattu metotreksaatin ja infliksimabin yhdistelmällä:
• Ryhmä 4: yhdistelmähoito metotreksaatilla ja infliksimabilla (leflunomidia, sulfasalatsiinia, siklosporiinia ja prednisolonia lisättiin tarvittaessa).

Tämän tutkimuksen ominaisuudet:

• alhaisen tautiaktiivisuuden saavuttaminen (DAS < 2,4);
• hoidon tehokkuuden intensiivinen seuranta: jos vaikutusta ei ole (DAS-arvon lasku <2,4), protokollaa muutetaan;
• siirtyminen DMARD-monoterapiaan, kun vaikutus oli saavutettu (DAS < 2,4) (glukokortikoidit ja infliksimabi lopetettiin ensin);
• hoito-ohjelman jatkaminen taudin pahenemisen yhteydessä (glukokortikoideja määrättiin kuitenkin enintään kerran);
• Potilaan seurannan kesto on vähintään 5 vuotta.

Tutkimusvuoden loppuun mennessä kaikilla potilailla havaittiin kliinistä paranemista. Kolmannessa ja erityisesti neljännessä ryhmässä havaittiin kuitenkin nopeampi positiivinen oireiden dynamiikka, nivelten toiminnan paraneminen ja niiden eroosion hidastuminen. Pitkäaikaistulosten analyysi osoitti, että alkuperäisen hoidon tehottomuus havaittiin harvemmin potilailla, jotka aloittivat infliksimabihoidon. Kolmen vuoden seurannan jälkeen lääke lopetettiin 53 %:lla potilaista, vaikka taudin aktiivisuus pysyi alhaisena metotreksaattimonoterapian taustalla, ja lähes kolmanneksessa tapauksista kehittyi pysyvä remissio. Infliksimabin antaminen nivelreuman alussa estää tehokkaasti nivelten tuhoisien prosessien etenemistä potilailla, joilla on epäsuotuisan ennusteen merkkejä, kuten:

• HLA-DR4:n kantajuus ("jaettu" epitooppi);
• lisääntyneet reumatekijän pitoisuudet ja syklisen sitrullinoidun peptidin vasta-aineet.

Muissa tutkimuksissa on osoitettu, että metotreksaattimonoterapiaa saavilla potilailla niveltuhojen eteneminen liittyi merkittävästi CRP-pitoisuuden (yli 30 mg/l) ja ESR:n (yli 52 mm/h) perustason nousuun sekä suureen nivelten määrään. Infliksimabin ja metotreksaatin yhdistelmähoito kuitenkin esti tehokkaasti niveltuhojen etenemistä tässä potilasryhmässä.

Siten infliksimabin ja metotreksaatin yhdistelmähoito varhaisvaiheen nivelreumassa on erittäin tehokasta ja mahdollistaa remission saavuttamisen kolmasosalla potilaista. Se on ensisijainen menetelmä potilaille, joilla on vaikea, nopeasti etenevä nivelreuma, jolle on ominaista nopea sairaalahoito ja yleisesti ottaen epäsuotuisa ennuste.

Selkärankareuma

Infliksimabin tehokkuus Bechterewin taudissa on osoitettu useissa tutkimuksissa. Alustavat tulokset osoittavat lääkkeen käytön tarkoituksenmukaisuuden erilaistumattomassa spondyloartriitissa ja tautiin liittyvässä spondyloartriitissa.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Psoriaasiartriitti

Infliksimabi on osoittautunut erittäin lupaavaksi lääkkeeksi psoriaasin ja psoriaattisen niveltulehduksen hoidossa.

Stillin tauti aikuisilla

Infliksimabin teho tässä sairaudessa on osoitettu sarjassa kliinisiä havaintoja potilailla, jotka eivät ole reagoineet standardihoitoon (tulehduskipulääkkeet, suuret glukokortikoidiannokset, metotreksaatti). Lääkkeen antamisen jälkeen useilla potilailla havaittiin merkittävää parannusta kliinisessä kuvassa (nivelkivun väheneminen, niveltulehduksen oireiden katoaminen, kuume, ihottuma, hepatosplenomegalia ja lymfadenopatia) ja laboratorioarvoissa (ESR:n ja CRV:n normalisoituminen).

Juveniili idiopaattinen niveltulehdus

Tutkimusten alustavat tulokset viittaavat infliksimabin käyttömahdollisuuksiin juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen hoidossa potilailla, jotka eivät ole reagoineet standardihoitoon (mukaan lukien glukokortikoidit, metotreksaatti, siklosporiini, syklofosfamidi). Lääkettä käytettiin kaikkiin taudin alatyyppeihin. Potilaiden ikä vaihteli 5–21-vuotiaista ylöspäin. Infliksimabin annos vaihteli 3–20 mg/kg (ultra korkea) ja hoidon kesto vaihteli useista kuukausista vuoteen. Vaikka joillakin potilailla hoito lopetettiin sivuvaikutusten tai tehottomuuden vuoksi, useimmilla potilailla havaittiin luotettavaa positiivista kliinisten ja laboratorioparametrien dynamiikkaa.

Behçetin tauti

Infliksimabin tehoa ja turvallisuutta Behçetin taudissa ei ole vielä arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Toissijainen amyloidoosi

Proteinurian väheneminen infliksimabin antamisen jälkeen osoittaa sen positiivisen vaikutuksen sekundaarisen amyloidoosin kulkuun nivelreuma- ja selkäydinskleroosipotilailla. Lääkkeen käytön perustana tässä patologiassa on tieto, että TNF-a indusoi seerumin amyloidoosiproteiini A:n (SAA) muodostumista maksasoluissa akuutin vaiheen vasteen aikana yhdessä IL-1:n ja IL-6:n synteesin lisääntymisen kanssa. Lisäksi havaittiin, että rekombinantti-TNF-a:n antaminen lisää amyloidifibrillien kertymistä laboratorioeläinten kudoksiin ja indusoi myös proteiiniglykaation lopputuotteiden reseptorien ilmentymistä. Jälkimmäisten vuorovaikutus amyloidifibrillien kanssa lisää niiden sytotoksista aktiivisuutta ja kykyä aiheuttaa kudosvaurioita.