Metotreksaatti: ohjeet ja käyttö

Metotreksaatti, antimetaboliitti, ja saapuvan ryhmä, jonka rakenne muistuttaa foolihapon (pteroilglyutaminovuyu) happo, joka koostuu pteridiini ryhmiä para-aminobentsoehappo, on yhdistetty lepää glutamiinihappo.

Metotreksaatti eroaa foolihappoa korvaamalla aminoryhmä karboksyyli neljännessä asennossa pteridiini molekyyli ja lisäksi metyyliryhmän asemissa 10 4-aminobentsoehappoa.

[1], [2], [3], [4]

Milloin metotreksaattia esitetään?

Valvottavien kokeiden ja niiden meta-analyysin tulosten sekä pitkä, avoimen, kontrolloidun tutkimuksen aineiston perusteella tehtiin seuraavat päätelmät.

1. Metotreksaatti on valittu lääke ("kulta-standardi") seropositiiviselle aktiiviselle nivelreumalle.
2. Verrattuna muihin, BPRI on paras tehokkuus / toksisuus suhde.
3. Hoidon keskeytyminen liittyy useimmiten lääkkeen myrkyllisyyteen eikä sen vaikutuksen puutteeseen.
4. Alkuvaiheessa (alle 3 vuotta) vaikean nivelreuman monoterapia ei ole huonompi kuin TNF-a-inhibiittoreiden monoterapian tehokkuus.
5. Metotreksaatti on tärkein lääke yhdessä BPVP-yhdistelmähoidon kanssa.
6. Metotreksaatti verrattuna muihin tavanomaisiin lähestymistapoihin liittyy potilaiden kuolleisuuden riskin pienenemiseen.

On myös tietoja, jotka vahvistavat metotreksaatin tehokkuutta muissa tulehduksellisissa reumatologisissa sairauksissa.

Yleiset ominaisuudet

Suun kautta otettuna metotreksaatti imeytyy ruoansulatuskanavaan aktiivisen kuljetuksen johdosta, minkä jälkeen se pääsee maksan kautta portaalin laskimoon. Lääke annoksella 10 - 25 mg absorboidaan 25-100%, keskimäärin - 60-70% ja sen biologinen hyötyosuus vaihtelee 28 - 94%. Tällaiset muutokset metotreksaatin biologisessa hyötyosuuteen oraaliseen antamiseen eri potilailla ovat yksi syy, joka rajoittaa lääkkeen käyttöä.

Lääkkeen maksimipitoisuus veressä havaitaan 2-4 tunnin kuluttua. Jos metotreksaatin otetaan ruokailun, se hidastaa saavuttaa huippunsa pitoisuudet noin 30 minuuttia, mutta taso oton ja eivät muutu, joten potilaat voivat saada metotreksaatin aterian yhteydessä. Lääke sitoutuu albumiiniin (50%) ja kilpailee muiden lääkkeiden kanssa sitoutumiskohdista tämän molekyylin kanssa.

Metotreksaatti erittyy elimistöstä pääasiassa munuaisissa (80%) glomerulusuodatuksella ja tubulaarisella erittimellä ja vähäisemmässä määrin sappihäiriöjärjestelmässä (10-30%). T1 / 2 veren plasman lääkkeestä on 2-6 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen johtaa lääkkeen erittymisen hidastumiseen ja lisää sen myrkyllisyyttä; kun kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml / min, metotreksaatin annosta tulee pienentää vähintään 50%.

Vaikka veren melko nopea eliminaatio on poistettu, metotreksaattimetaboliitit havaitaan solunsisäisesti 7 tai useamman päivän ajan lääkkeen yhden annoksen jälkeen. Reumatoidisen niveltulehduksen potilailla metotreksaatti kertyy voimakkaasti nivelten synoviakudokseen. Tässä tapauksessa metotreksaatilla ei ole merkittäviä toksisia vaikutuksia kondrosyytteihin in vitro ja in vivo.

Miten metotreksaatti toimii?

Terapeuttinen teho ja myrkylliset reaktiot, joita esiintyy hoidon aikana, johtuvat suurelta osin lääkkeen antifolaattiominaisuuksista. Ihmisillä, foolihappo pilkotaan entsyymillä dihydrofolaattireduktaasi muodostamiseksi metabolisesti aktiivisen tuotteen dihydrofoolihapon ja tetrahydrofoolihapon mukana homokysteiinin metioniiniksi, puriinien ja tymidylaatin muodostumiseen tarvitaan DNA-synteesiin. Yksi metotreksaatin pääasiallisista farmakologisista vaikutuksista on dihydrofoli-reduktaasin inaktivointi. Lisäksi solussa metotreksaatti läpikäy polyglutamylaatiota metaboliittien muodostumisen kanssa. Vaikuttavat voimakkaasti lääkkeen biologiseen aktiivisuuteen. Nämä metaboliitit, toisin kuin natiivi metotreksaatti, ja inhiboiva toiminta ei ainoastaan dihydrofolaattireduktaasi, mutta myös muita folatzavisimye entsyymejä, mukaan lukien tymidylaattisyntaasin, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et ai.

Uskotaan, että täydellisen inhibition digidrofodatreduktazy, mikä johtaa laskuun DNA-synteesin, tapahtuu pääasiassa nimitys ultrahigh metotreksaatti annoksilla (100-1000 mg / m2) ja on perusta toiminnan antiproliferatiivinen lääkeaine, joka on erittäin tärkeää, että syöpäpotilaiden hoidossa. Kun metotreksaattia käytetään pieninä annoksina, farmakologisia vaikutuksia lääkkeen liittyy toimintaa hänen glyutaminirovannyh metaboliitteja, jotka inhiboivat 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidoribonukleotida, joka johtaa liialliseen kertymiseen adenosiini. Puriininukleosidia adenosiini syntyy jälkeen solunsisäisen pilkkomisen adenosiinitrifosfaatin, on kyky estää verihiutaleiden aggregaatiota ja moduloivat immuunivastetta ja inflammatorisia vasteita.

Jotkut metotreksaatin farmakologiset vaikutukset voivat liittyä sen vaikutukseen polyamiinien synteesiin, joita vaaditaan pitkäaikaiselle soluproliferaatiolle ja proteiinisynteesille ja jotka osallistuvat soluvälitteisiin immuunivasteisiin.

Metotreksaatilla on anti-inflammatorinen ja immunomodulatorinen vaikutus, nämä vaikutukset perustuvat seuraaviin mekanismeihin:

• nopeasti lisääntyvän solun apoptoosin indusointi ja erityisesti aktivoidut T-lymfosyytit, fibroblastit ja synovioyytit;
• proinflammatoristen sytokiinien IL-l: n ja TNF-a: n synteesin inhibitio:
• lisääntynyt anti-inflammatoristen sytokiinien IL-4 ja IL-10 synteesi;
• matriisimetalloproteinaasiaktiivisuuden estäminen.

Metotreksaatti: Mitä potilas tarvitsee tietää?

• vakuuttaa heidät välttämään alkoholin juomista (voimakkaat juomat, viini ja olut): maksavaurion riski kasvaa; kofeiinin liiallinen saanti: hoidon tehokkuus, tulehduskipulääkkeiden hallitsematon saanti vähenee;
• tiedottaa lisääntymisterveyshäiriöistä miehistä ja naisista ehkäisymenetelmän tarpeesta;
• keskustelemaan potentiaalisista lääkeaineiden vuorovaikutuksista, erityisesti salisylaattien ja ei-reseptilääkkeiden NSAID-lääkkeiden käytön kanssa.
• suostuttava välittömästi lopettamaan metotreksaatin käyttö, jos on olemassa infektiota, yskää, hengenahdistusta, verenvuotoa;
• kiinnitettävä erityistä huomiota siihen, että metotreksaatti otetaan kerran viikossa, ja lääkkeen päivittäinen saanti voi johtaa kuolemaan johtaneisiin komplikaatioihin;
• kiinnitettävä huomiota tarpeelliseen dynaamiseen havainnointiin;
• kerrotaan hoidon yleisimmistä sivuvaikutuksista ja annetaan suosituksia riskin ja vakavuuden vähentämiseksi.

Annostelu-

Metotreksaattia annetaan kerran viikossa (suun kautta tai parenteraalisesti), useammin lääkkeen saanti liittyy akuuttien ja kroonisten toksisten reaktioiden kehittymiseen.

Lääke otetaan fraktioiduksi, 12 tunnin välein, aamu- ja iltatunteina. Alkuannos on 7,5 mg / vrk ja iäkkäillä ja munuaisten vajaatoiminnalla 5 mg / viikko. Tehokkuutta ja toksisuutta arvioidaan noin neljän viikon kuluttua; normaalilla siedettävyydellä metotreksaatin annosta suurennetaan 2,5-5 mg viikossa.

Metotreksaatin kliininen teho riippuu annoksesta, joka on välillä 7,5 - 25 mg / viikko. Lääkkeen ottaminen yli 25-30 mg / vrk annoksella ei ole tarkoituksenmukainen (vaikutuksen lisääntymistä ei ole osoitettu).

Jos oraaliseen antamiseen tai myrkyllisten reaktioiden kehittymiseen ei ole vaikutusta ruoansulatuskanavasta, vaihda parenteraaliseen antoon (intramuskulaarisesti tai ihonalaisesti). Suun kautta otettavan metotreksaatin vaikutuksen puuttuminen voi liittyä vähäiseen imeytymiseen ruoansulatuskanavassa.

Nykyisten standardien mukaan, metotreksaatti nivelreumassa on välttämättä yhdistää foolihapon (5-10 mg / viikko, kun metotreksaatti.) Vähentää sivuvaikutuksia ruokatorvi, maha-suolikanavan, ja maksa; sytopenia ja homokysteiinipitoisuudet.

Jos metotreksaatin yliannostus tai akuuttien hematologisten haittavaikutusten kehitys on suositeltavaa, kahdesta kahdeksaan kahdeksan annosta foolihappoa (15 mg 6 tunnin välein) suositellaan metotreksaatin annosta riippuen.

[5], [6], [7], [8],

Milloin metotreksaatti on vasta-aiheinen?

Absoluuttiset vasta-aiheet:

• maksasairaus;
• vakavat infektiot;
• raskaus;
• vakavia keuhkovaurioita;
• vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <50 ml / min);
• pansytopenia;
• pahanlaatuiset kasvaimet;
• liiallinen alkoholinkäyttö;
• Röntgenhoito.

Suhteelliset vasta-aiheet:

• lihavuus;
• diabetes mellitus;
• kohtalainen munuaisten vajaatoiminta;
• sytopenia;
• pahanlaatuiset kasvaimet;
• mahahaava ja pohjukaissuolihaava;
• antikoagulanttihoito;
• infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV);
• kohtalainen alkoholinkäyttö;
• muiden maksatoksisten lääkkeiden käyttö.

Ennen kuin metotreksaattia on määrätty ja hoidon aikana potilaan säännöllinen kliininen tutkimus on tarpeen hänen tilansa seurantaa varten.

Metotreksaattia saaneiden potilaiden postoperatiivisten komplikaatioiden riski on ristiriitainen. Joillekin metotreksaatille ei lisätä riskiä kehittää varhaisia postoperatiivisia infektioita tai muita komplikaatioita havaintovuoden aikana. Metotreksaattia saaneilla potilailla havaitaan nivelreuman pahenemisen yleisyys postoperatiivisessa vaiheessa.

Merkintöjen peruuttaminen metotreksaatin ennen leikkausta: korkea ikä, munuaisten vajaatoiminta, hoitamaton diabetes, raskas maksassa ja keuhkoissa, vastaanotto glukokortikosteroidien> 10 mg / vrk.

Sivuvaikutukset

Metotreksaatti voi aiheuttaa erilaisia haittavaikutuksia. Ne on perinteisesti jaettu kolmeen pääluokkaan:

1. Folaattipuutosta (stomatiitti, hematopoieettinen vajaatoiminta) liittyvät vaikutukset, joita voidaan verrata foolihapon tai foolihapon nimeämiseen.
2. "Idiosynkraattiset" tai allergiset reaktiot (pneumoniitti), joskus telakoituna hoidon keskeyttämisen jälkeen.
3. Reaktiot, jotka liittyvät polyglutaminaattimetaboliittien kertymiseen (maksavauriot).

On syytä korostaa, että monet sivuvaikutukset voivat johtua huumeiden vääränlaisesta saannista potilaiden, proviisorien tai lääkärien virheiden vuoksi.

Haittavaikutusten kehittymisen riskitekijät ovat:

• gipyerglikyemiyu;
• kehon massaindeksin kasvu;
• foolihapon puuttuminen hoidossa (johtaa maksan transaminaasiarvojen nousuun);
• albumiinipitoisuuden lasku (johtaa trombosytopeniaan);
• alkoholin kulutus;
• korkea kumulatiivinen annos ja metotreksaatin pitkäaikainen käyttö (johtaa maksavaurioon);
• munuaisten vajaatoiminta;
• ylimääräisten oireiden esiintyminen (hematologiset häiriöt).

Metotreksaatin sivuvaikutusten vakavuuden vähentämiseksi suositellaan:

• käytettävä yhdistelmähoitoa, lyhytkestoisia tulehduskipulääkkeitä;
• välttää asetyylisalisyylihapon (ja mahdollisuuksien mukaan diklofenaakin) nimeämisen;
• metotreksaatin oton päivänä korvaavat tulehduskipulääkkeet glukokortikosteroideilla pieninä annoksina;
• ottaa metotreksaattia illalla;
• vähentää tulehduskipulääkkeiden annosta ennen metotreksaattia ja / tai sen jälkeen;
• vaihtaa toiseen tulehduskipulääkkeeseen;
• vaihtaa metotreksaatin parenteraaliseen antamiseen;
• määrätä antiemeettiset lääkkeet;
• Sulje pois alkoholin käyttö (lisää metotreksaatin myrkyllisyyttä) ja kofeiinia sisältäviä aineita tai elintarvikkeita (vähentää metotreksaatin tehoa).

Metotreksaattia ei saa antaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, samoin kuin potilaille, joilla on vakavia keuhkovaurioita.

Suositukset lääkäreille potilaille, jotka käyttävät metotreksaattia.