Yleistyneen lipodystrofian syyt ja patogeneesi

Yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän syytä ei tiedetä. Taudin kehittymisen voivat laukaista useat epäsuotuisat tekijät (infektio, aivovamma, leikkaus, raskaus ja synnytys, erilaiset stressaavat tilanteet). Joissakin tapauksissa taudin syytä ei voida määrittää. Tunnetaan sekä synnynnäisiä että hankittuja yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän tapauksia. Tautia esiintyy pääasiassa naisilla ja useimmissa tapauksissa ennen 40 vuoden ikää.

Useimmat tutkijat pitävät kiinni yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän alkuperän "keskeisestä" teoriasta. Tätä teoriaa tukevat vakuuttavasti LH Louisin ym. vuosina 1963–1972 suorittamien tieteellisten tutkimusten tulokset. Nämä kirjoittajat eristivät yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän potilaiden virtsasta proteiiniainetta, joka systemaattisesti koe-eläimille annettuna aiheutti kliinisen kuvan taudista, ja ihmisille kerta-annoksena annettuna se aiheutti hypertriglyseridemiaa, hyperglykemiaa ja hyperinsulinemiaa. Kirjoittajien mukaan tällä aineella on voimakas rasvaa mobilisoiva vaikutus ja se on peräisin aivolisäkkeestä. Eristettyä ja puhdistettua ainetta tutkittiin isoelektrisellä fokusoinnilla. Todettiin, että se ei ole identtinen minkään tunnetun aivolisäkehormonin kanssa, vaikka sillä on fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia, jotka ovat samanlaisia kuin tällä proteiinihormoniryhmällä. Seuraavina vuosina näissä tutkimuksissa löydettiin samaa ainetta joidenkin diabetes mellitusta sairastavien potilaiden virtsasta, koirien ja lampaiden aivolisäkkeestä ja lopulta terveiden ihmisten adenohypofyysistä. Valitettavasti kuvatun peptidin kvantitatiivista määritystä terveillä ihmisillä, diabeetikoilla ja yleistynyttä lipodystrofiaoireyhtymää sairastavilla potilailla ei ole tehty, joten tällä hetkellä ei voida todeta, että sen liiallinen pitoisuus elimistössä johtaisi yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän kehittymiseen. Tämän peptidin aminohapposekvenssiä ei myöskään ole tutkittu. Laitoksessamme yhdessä Yu. M. Kedan kanssa tehdyt tutkimukset osoittivat, että yleistynyttä lipodystrofiaoireyhtymää sairastavien potilaiden plasmassa on todellakin lisääntynyt lipolyyttinen aktiivisuus, mikä puhuu rasvaa mobilisoivan tekijän esiintymisen puolesta näiden potilaiden veressä.

Yleistyneen lipodystrofian oireyhtymässä oletetaan kasvuhormonin erityksen lisääntymistä. Useimmat tutkijat ovat kuitenkin havainneet normaalin STH-pitoisuuden potilaiden plasmassa. Kokeellisen endokrinologian instituutissa tehdyssä aivolisäkkeen kasvuhormonivarastojen tutkimuksessa yleistyneen lipodystrofian oireyhtymää sairastavilla potilailla ei havaittu poikkeamia normista kenelläkään tutkituista naisista. Siksi uskomme, että STH:n erityksen kvantitatiivinen häiriintyminen ei osallistu yleistyneen lipodystrofian oireyhtymän patogeneesiin. Samaan aikaan kysymys muuttuneiden biologisten ominaisuuksien omaavan kasvuhormonin erityksestä sekä kysymys STH-aineenvaihdunnan häiriintymisestä ovat edelleen avoimia. Tiedetään ihmisen kasvuhormonimolekyylin fragmentin olemassaolosta, jolla on voimakas rasvaa mobilisoiva vaikutus, mutta jolla ei ole lainkaan kasvua stimuloivaa vaikutusta.

Huomionarvoista on äskettäin saatu tieto siitä, että yleistyneen lipodystrofian pääoireet voivat johtua α-proteaasin estäjien käytöstä kliinisessä hoidossa. Sugg A. ym. osoittivat siis, että näitä lääkkeitä käytettäessä AIDS-potilailla kehittyy lipodystrofiaa, hyperinsulinismia ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöitä eli tyypillinen kliininen kuva yleistyneestä lipodystrofiasta. Näiden oireiden kehittymismekanismeja ei ole vielä selvitetty.

Useat tutkijat suosivat yleistyneen lipodystrofian synnyn "perifeeristä" teoriaa. Ihonalaisen rasvan kertymisen puuttuminen voi heidän mielestään liittyä entsymaattiseen vikaan - synnynnäiseen triglyseridireseptorien puuttumiseen adiposyyteissä - ja mahdollisesti muihin syihin. Näyttää siltä, että nämä kaksi teoriaa eivät ole toisensa poissulkevia. Todennäköisesti yleistyneen lipodystrofian oireyhtymä on heterogeeninen, koska mikä tahansa syy, joka aiheuttaa adiposyyttien kyvyttömyyden kerrostaa neutraaleja rasvoja, johtaa automaattisesti lipoatrofian, hyperlipidemian ja kompensatorisen kroonisen endogeenisen hyperinsulinemian kehittymiseen, minkä jälkeen kehittyy hormonaalisten ja metabolisten reaktioiden kaskadi, joka muodostaa taudin kliinisen kuvan.

Yleistyneen lipodystrofian patogeneesi

Yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän patogeneesistä tiedetään tällä hetkellä vain vähän. Tuntemattomista syistä elimistö menettää kyvyn kerätä neutraaleja rasvoja rasvavarastoihin, mikä johtaa yleistyneen lipoatrofian ja merkittävän hyperlipidemian kehittymiseen. Tässä tapauksessa lipidit ilmeisesti lakkaavat olemasta energian substraatti, niiden käyttö hidastuu merkittävästi, ja maksa ja ruoansulatuskanava tulevat ainoaksi eliminaatiotieksi. Rasvamaksadystrofian kehittymisen edellytykset ilmenevät. Hyperinsulinemia esiintyy toissijaisesti neutraalin rasvan kertymisprosessien palauttamiseksi adiposyytteihin. Tämä reaktio ei kuitenkaan kompensoivana reaktiona pysty normalisoimaan rasvakudoksen toiminnallista aktiivisuutta. Tämän seurauksena yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän kardinaalioireet - lipodystrofia ja hyperlipidemia - säilyvät, ja siihen liittyvä hyperinsulinemia muuttuu kompensoivasta mekanismista vastakohdaksi, mikä edistää lipidien synteesin kiihtymistä ja lisääntymistä maksassa. Tilaa pahentaa insuliiniresistenssin lisääntyminen, ja sitä seuraava insuliiniresistentin hyperglykemian kehittyminen.

Kroonisella endogeenisellä hyperinsulinemialla yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä näyttää olevan monimutkainen alkuperä. Kuten kohtalaista hiilihydraatti-intoleranssia sairastavilla henkilöillä tehdyt tutkimukset osoittavat, hyperinsulinemia kehittyy paitsi haiman beetasolujen liiallisen insuliinituotannon seurauksena, myös tämän hormonin aineenvaihdunnan heikentymisen seurauksena. Normaalisti 50–70 % insuliinista tuhoutuu maksassa. Maksakudoksen toiminnallisen aktiivisuuden heikkeneminen yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä sen rasvaisen rappeutumisen vuoksi johtaa maksasolujen insuliinin erityksen vähenemiseen ja insuliinipitoisuuden lisääntymiseen ääreisveressä. Kuten tiedetään, osa insuliinin hajoamisesta on reseptorivälitteistä, ja insuliinireseptorit voivat ilmeisesti olla plasmassa olevan hormonin säiliö. Siksi insuliinireseptorien määrän tai niiden insuliiniaffiniteetin väheneminen, jota esiintyy yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä, voi myös osaltaan lisätä hormonin pitoisuutta veressä.

Havaintomme ovat mahdollistaneet useiden kliinisten oireiden kehittymisen osittaisen selittämisen yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä. Siten tälle sairaudelle ominainen luustolihasten hypertrofia, kohtalainen prognatismi, viskeromegalia, kasvun uudelleenkasvu joillakin potilailla aikuisuudessa sekä ihonalaisen rasvan liiallinen kertyminen paikkoihin, joissa sitä voi vielä kerrostua (kasvojen ja kaulan alueelle noin puolella potilaistamme), voidaan selittää, kuten edellä todettiin, kroonisella endogeenisellä hyperinsulinemialla. Insuliinilla on voimakas anabolinen ja jonkin verran kasvuaktiivisuutta. Lisäksi on oletettu, että veressä kiertävä liiallinen insuliini voi vaikuttaa insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden spesifisiin kudosreseptoreihin, joiden kemiallinen rakenne on samanlainen kuin insuliinilla. Kokeellista tietoa on saatu insuliinin ja insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden ristivuorovaikutuksesta toistensa spesifisten reseptorien kanssa.

Tässä suhteessa havaintomme hyperinsulinemian ja munasarjojen toiminnallisen tilan sekä hyperinsulinemian ja prolaktiinin erityksen välisestä suhteesta ovat kiinnostavia. Ulkomailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu suora yhteys testosteronitason ja insuliinipitoisuuden välillä munasarjojen monirakkulatautia sairastavien naisten veressä. Samalla on kokeellisia tietoja, jotka osoittavat insuliinin kyvyn stimuloida androgeenien eritystä munasarjojen stroomassa ja teekakudoksessa ihmisillä.

E. I. Adashin ja hänen kanssakirjoittajiensa työt osoittivat insuliinin mallintavan roolin suhteessa aivolisäkkeen etulohkon herkkyyteen gonadotropiinia vapauttavalle hormonille. Samat kirjoittajat osoittivat insuliinin suoran stimuloivan vaikutuksen adenohypofyysin laktotrofeihin ja gonadotrofeihin. On myös kliinistä tietoa prolaktiinin liikatuotannon ja insuliinin välisestä suhteesta. Niinpä naisilla, joilla on kohtalainen hyperprolaktinemia, havaittiin luotettava immunoreaktiivisen insuliinin tason nousu aterioiden jälkeen. Esitetyt tiedot osoittavat hypotalamus-aivolisäke-munasarjahäiriöiden monimutkaisen synnyn yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä.

VG Baranov ym. pitävät yleistynyttä lipodystrofiaoireyhtymää eräänlaisena munasarjojen monirakkulaoireyhtymänä. Ottaen huomioon yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän ja munasarjojen toiminnallisen tilan välisen läheisen yhteyden, emme voi yhtyä tähän näkökulmaan. Yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymässä monirakkulaoireyhtymä on toissijainen ja sen ilmeisesti aiheuttaa hyperinsulinemia. Kirjallisuudessa kuvataan useita vaikean insuliiniresistenssin oireyhtymiä (joihin kuuluu yleistynyt lipodystrofiaoireyhtymä), joihin usein liittyy munasarjojen monirakkulatauti. Se, että hyperandrogeeninen munasarjojen toimintahäiriö kehittyy vain joillakin yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymää sairastavilla potilailla, osoittaa yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymän itsenäisyyden nosologisena kokonaisuutena. M. E. Bronsteinin suorittama yleistyneen lipodystrofiaoireyhtymää sairastavien potilaiden munasarjojen morfologinen tutkimus, jossa leikattiin munasarjojen hyperandrogenismia, paljasti näillä potilailla voimakkaan strooman teekooman, jolla oli tyypillisiä morfologisia piirteitä, joita esiintyy vain yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä. Siksi mielestämme olisi oikein olla pitämättä yleistynyttä lipodystrofiaoireyhtymää Stein-Leventhalin oireyhtymän varianttina, vaan päinvastoin pitää yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä havaittua hyperandrogeenista munasarjojen toimintahäiriötä munasarjojen monirakkulasairauden spesifisenä muotona.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Yleistyneen lipodystrofian patologinen anatomia

Yleistynyttä lipodystrofiaoireyhtymää sairastavien potilaiden rasvasolujen morfologisessa tutkimuksessa havaittiin epäkypsiä rasvasoluja lipoatrofia-alueilta. Kun nämä solut siirrettiin terveille ihmisille, siirretyt rasvasolut kypsyivät ja alkoivat toimia normaalisti muodostaen rasvakudosta. Yleistyneessä lipodystrofiaoireyhtymässä havaitaan umpieritysrauhasten ja sisäelinten hypertrofiaa ja hyperplasiaa, luustolihasten todellista hypertrofiaa sekä nivelruston, kapseleiden ja nivelsiteiden paksuuntumista.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]